回顾文章|开放获取
Mohammad javad Tavassolifar, Mohammad Vodjgani, Zahra Salehi, Maryam Izad, "活性氧在免疫系统中的影响及多发性硬化症的发病机制",自身免疫性疾病, 卷。2020, 文章的ID5793817, 14 页面, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/5793817
活性氧在免疫系统中的影响及多发性硬化症的发病机制
摘要
近年来,活性氧(ROS)在免疫系统中发挥着多种作用。ROS因其破坏DNA和其他亚细胞结构的能力而被广泛研究。值得注意的是,它们已被确定为t细胞受体信号转导和t细胞激活的关键第二信使,并参与抗原交叉呈递和趋化性。作为一种对细胞有直接毒性作用的药物,ROS导致自身免疫反应的启动。此外,ROS水平受抗氧化系统的调节,其中包括酶抗氧化剂和非酶抗氧化剂。酶促抗氧化剂包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶。非酶抗氧化剂含有维生素C、A、E、谷胱甘肽和硫氧还蛋白。特别是细胞抗氧化系统在维持氧化还原系统稳态方面具有重要作用。本文将讨论正常情况下ROS生成和抗氧化系统在免疫系统中的重要作用,以及多发性硬化症的发病机制。
1.简介
氧化反应是电子从一种物质(反应物)传递到另一种物质的反应。该反应产生ROS [1].芬顿在1894年首次解释了活性氧(ROS),也被称为自由基[2].生命系统中产生的最重要的一种自由基是ROS [3.].超氧阴离子( ),过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(OH−)是三种主要的活性氧[1].ROS作为第二信使的生理浓度是维持细胞状态所必需的,包括细胞信号、分化、增殖和生长、凋亡和细胞骨架调节。免疫细胞产生局部高浓度的活性氧以杀死病原体[4],而高浓度的ROS则会破坏蛋白质、脂质和核酸等细胞成分[5].在这篇综述中,我们将讨论ROS和抗氧化剂是如何在哺乳动物细胞中产生的,以及ROS对免疫细胞功能和多发性硬化症发病机制的影响。
2.活性氧生成
活性氧(ROS)由多种细胞外和细胞内因子产生[6].紫外线辐射、空气污染、吸烟和环境化学物质等外源性刺激可引起ROS的产生[7].线粒体呼吸链的电子泄漏和NADPH氧化酶是细胞内ROS的两个主要来源。
2.1.线粒体中超氧化物和过氧化氢的产生
当电子逃离线粒体中的电子转移链(ETC)时,就会产生ROS [8].电子通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)转移到复合体I,然后通过二氢黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)转移到复合体II,两者都位于线粒体膜内。随后,电子通过泛醌和细胞色素C分别转移到复合物III和复合物IV。最后,H2O是由电子转移到O生成的2.虽然这个反应是高度保守的,但有时电子可以通过参与电子传递链的配合物泄漏来部分还原O2,产生超氧自由基[9,10].因此,线粒体内通过电子传递链产生的第一个自由基是超氧阴离子( )[11].超氧阴离子是另外两种ROS的前体,H2O2噢,−.当加入一个电子和两个质子时,超氧阴离子自发地转化为过氧化氢 .超氧化物歧化酶能将超氧化物转化为H2O2[12].然后,H2O2分解成羟基自由基(OH)和氢氧根离子。羟自由基也可由两者之间的相互作用产生Haber-Weiss反应中的自由基和过氧化氢[1,13].羟基自由基是ROS中最强大和最有害的自由基,它能与所有生物大分子,如脂质、蛋白质、核酸和碳水化合物相互作用[14].
2.2.NADPH氧化酶产生ROS
除线粒体外,细胞内ROS还由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)蛋白家族产生。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶是一种最初在吞噬细胞中发现的黄细胞色素。它通过在吞噬室释放超氧化物或过氧化氢来破坏病原体[15].
NOX家族由7个成员(NOX1-5和DUOX1-2)组成,根据gp91phox (NADPH氧化酶-2 (NOX2))结构域之外的结构域的存在将其分为三组[16].第一组包括NOX1、NOX3和NOX4,在大小和结构上与gp91phox [17].NOX5,作为第二组,具有氨基端类钙调素结构域,包含四个钙结合位点。NOX5在钙离子载体离子霉素激活时表达。第三组含有Duox1和Duox2,它们具有过氧化物酶同源结构域,利用催化核心产生的ROS产生更强的氧化物质,从而导致细胞外细胞的氧化[18].
NADPH氧化酶由四个胞质亚基p47phox, p40phox, p67phox和一个小的g蛋白Rac (p21 Rac),以及gp91phox和p22phox组成,它们都被称为功能性跨膜异二聚体。NADPH氧化酶由这些调节亚基与gp91phox组装而激活[18,19].
在静息细胞中,Rac2通过与RhoGDI的相互作用保持在二磷酸鸟苷(GDP)结合状态不活跃,而gp91phox和p22phox位于胞内囊泡中。吞噬开始后,GTP-Rac2通过Rac鸟嘌呤核苷酸交换因子的活性转化为GTP-Rac2。然后,Rac2被转移到血浆或吞噬体膜。此外,gp91phox和p22phox从囊泡转移到膜[20.,21].与此同时,p47phox被磷酸化并发生构象变化,目前在p22phox中有两个SRC同源3区域与富含脯氨酸的基元结合[19].此外,通过Phox同源结构域,p47phox与磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)和PIP2结合[3.,4稳定细胞色素b558中p47phox的位置。当p47phox、p67phox和p40phox在细胞质中三聚时,其他两个调节亚基与p47phox结合[22].
NADPH氧化酶在组装和激活后,通过将NADPH转化为NADP产生超氧化物+,导致释放两个电子和一个氢+;然后细胞色素b558将两个电子转移到吞噬体的腔内,吞噬体又与两个氧分子反应形成两个超氧离子[19].NOX的异构体存在于质膜、细胞核、线粒体和内质网的胞内膜中。根据它的位置,可释放到细胞内或细胞外空间[15].
3.对抗活性氧的防御机制
所有细胞都有一种内在的机制,可以中和过量的ROS,并将其造成的不良影响降至最低,即所谓的抗氧化系统[23].抗氧化剂分为小分子抗氧化剂和酶抗氧化剂。小分子抗氧化剂也被称为维生素C, A和E,尿酸,抗氧化矿物质(铜,铁蛋白,锌,锰和硒),L-γ-谷氨酰- l-半胱氨酸甘氨酸(GSH),碧萝芷,硫氧还蛋白,防止细胞损伤[24].酶抗氧化剂包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽还原酶(GR)和硫氧还蛋白还原酶[25].抗氧化酶的表达受转录因子核因子e2相关因子(Nrf2)的控制[26].
3.1.超氧化物歧化酶(sod),过氧化氢酶和过氧还蛋白
对抗ROS的氧化应激防御系统的第一道防线是超氧化物歧化酶(SODs)和过氧化氢酶。超氧化物歧化酶有Mn-SOD、Cu、Zn-SOD、Ni-SOD和细胞外SOD四种亚型。这些酶将超氧自由基转化为氧和过氧化氢[27].过氧化氢酶可以转化H2O2形成水和氧分子。过氧化氢酶在细胞质或线粒体中的过度表达已被证明可以保护细胞免受氧化损伤[28].另一个小时2O2清道夫是过氧氧还蛋白(PRX)(已知PRX的六种亚型)。PRX通过其自身半胱氨酸残基的氧化,导致H2O2到H2O被灭活了。因此,当失活的PRX被重新激活时,硫氧还蛋白(TRX)的半胱氨酸残基被氧化[29)(图1).
3.2.谷胱甘肽
细胞中最重要的抗氧化系统之一是谷胱甘肽系统。谷胱甘肽系统包括谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、谷胱甘肽还原酶(GR)和谷胱甘肽。谷胱甘肽由L-组成γ-谷氨酰- l-半胱氨酸-y- l-甘氨酸(g-Glu-Cys-Gly),具有半胱氨酸残基的非蛋白巯基[30.].谷胱甘肽以两种形式存在,包括还原形式(GSH)和氧化形式(称为谷胱甘肽二硫化物(GSSG)) [31].
事实上,谷胱甘肽充当电子供体,导致细胞质蛋白质半胱氨酸内形成的任何二硫键的减少[31].因此,GSH可以防止氧化物质与细胞成分,特别是核酸和蛋白质之间的相互作用。此外,谷胱甘肽作为谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和谷胱甘肽还原酶(GR)的共底物导致过氧化物的减少。到目前为止,已经在细胞质、线粒体、内质网、过氧化物酶体和细胞外空间中发现了8种GPXs的异构体[32,33].与PRX和TRX类似,GPX通过谷胱甘肽的氧化诱导过氧化氢转化为两分子水。然后,谷胱甘肽还原酶(GR)利用NADPH将氧化谷胱甘肽(GSSG)转化为谷胱甘肽,这一过程导致细胞中谷胱甘肽库的再生[33)(图1).
3.3.Nrf2-Keap1-ARE通路
抗氧化系统在mRNA表达和蛋白质酶活性水平上受到调控;前者受Keap1-Nrf2-ARE调控[34],从而维持细胞内的氧化还原平衡。Nrf2-Keap1- cul3三聚体复合物分为三个主要的细胞成分:Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1),它是一种已知的Nrf2抑制剂(INrf2),核因子红系2相关因子2 (Nrf2),抗氧化反应元件(ARE),它是一种常见的基因启动子元件。在稳态条件下,Keap1作为一种抑制剂,在细胞质中与Nrf2相互作用,阻止Nrf2转位到细胞核。随后,Nrf2- keap1与E3泛素连接酶Cullin 3 (Cul3)结合导致Nrf2泛素化,最终被26S蛋白酶体降解[35,36].当细胞发生氧化应激时,ROS可以通过半胱氨酸残基(Cys273、Cys288和Cys151)的氧化和激酶的激活,如蛋白激酶C (PKC)、MAPK、磷脂酰苷3激酶(PI3Ks)和蛋白激酶样内质网激酶(PERK),诱导Nrf2和Keap1的分解,导致Nrf2磷酸化[34].随后,Nrf2被稳定并转移到细胞核,在那里它与小Maf蛋白(Maf- f, Maf- g和Maf- k)二聚。然后异二聚体与ARE相互作用,导致抗氧化反应基因的激活[37].据报道,Nrf2有近200个诱导基因参与解毒和抗氧化防御,包括SODs、谷胱甘肽合成酶(GSS)、GR、GPXs、硫氧还蛋白(TRX)、硫氧还蛋白还原酶(TRR)、过氧还蛋白(PRX)和过氧化氢酶[38].
氧化剂和抗氧化剂之间的平衡紊乱被称为“氧化应激”(OS),它会导致氧化还原信号受损和分子损伤[39].
4.活性氧在免疫系统中的作用
到目前为止,这些报告显示氧化还原状态在免疫和t细胞功能中具有重要作用。t细胞受体(TCR)与APC的接合导致细胞内ROS的产生。有两个变量决定ROS对适应性免疫反应的影响,即淋巴细胞亚群和细胞内或细胞外ROS [19,40].此外,ROS水平影响适应性免疫反应,如免疫系统中ROS水平的最小增加可提高正常免疫功能,而高水平的ROS则通过Nrf2的损失导致促炎细胞因子水平的升高[41].中等水平的ROS可作为免疫中的生化介质,参与多种细胞功能,主要是细菌防御、细胞增殖、聚集、趋化、Ag处理和信号通路[42].
4.1.杀菌剂的活动
吞噬细胞中最早和最强大的防御微生物入侵机制之一是nox衍生的超氧化物,在微生物摄入吞噬体后,NADPH氧化酶被激活[43].超氧阴离子等产品如H2O2HOCl可以通过破坏微生物呼吸链中的铁硫中心来杀死微生物。此外,通过蛋白质水解消化微生物,间接杀死微生物。的确,导致吞噬体膜去极化和H的补偿流入+和K+进入吞噬溶酶体,通过提高离子强度从阴离子蛋白聚糖基质中去除蛋白酶[44,45].
4.2.活性氧对抗原交叉呈递的影响
抗原交叉呈递,一个可以将细胞外抗原与MHCI分子呈递给CD8的过程+T细胞,导致CD8的启动+t细胞反应[46].当外源抗原通过吞噬作用被吸收并部分降解时,它们可以被输出到细胞质中,在细胞质中被蛋白酶体降解,然后转移到内质网负载在MHCI分子上[19,47].研究表明,ROS在免疫系统中的作用之一是通过影响吞噬体pH值来调节抗原交叉呈递[48].在直流吞噬体中产生ROS不仅通过消耗质子(H+),也可以通过酶的核苷酸结合亚基内的两个半胱氨酸残基的氧化导致v - atp酶失活。因此,Ag受到保护,免受内体降解,并被运送到细胞质[49].研究表明,从慢性肉芽肿性疾病(CGD)患者中分离出的dc或用NOX2抑制剂治疗的dc表现出抗原交叉呈递受损[50].
4.3.趋化性
趋化性是细胞根据趋化梯度进行迁移的生物学过程,趋化梯度可以调节中性粒细胞、单核细胞和效应T细胞等白细胞的迁移,并调节炎症反应。一些研究表明ROS在调节白细胞向损伤或感染部位趋化方面发挥重要作用[51].研究表明,从CGD患者中分离出的中性粒细胞或用NOX2 NADPH氧化酶抑制剂、二苯二碘氯化铵(DPI)或siRNA处理的中性粒细胞可以使gp91phox或p22phox沉默,从而导致由于抑制ROS产生而导致的错误迁移[52].当疱疹病毒进入介质(HVEM)与肿瘤坏死因子(TNF)家族的已知成员LIGHT相互作用时,它通过增加ROS的产生,导致巨噬细胞和中性粒细胞浸润增加,以及趋化因子受体如CCR1和CCR2的表达增加[19].此外,巨噬细胞的迁移过程受nox2依赖性ROS的调控[53].例如,在血管紧张素ii诱导的高血压模型中,通过抑制Nox2活性减少巨噬细胞向血管的浸润,而缺乏Nox2氧化酶活性减少巨噬细胞向动脉粥样硬化病变的浸润[54].
4.4.免疫调节
除了抗菌活性外,ROS还通过增加生物结构和促炎细胞因子与炎症疾病的进展相关;然而,最近的观察表明ROS可以作为免疫系统中的调节剂[19].Treg功能与ROS水平密切相关。ROS水平分为轻度高可耐受水平和不可耐受高范围,后者引起组织损伤和炎症反应。然而,在可容忍的水平,活性氧可以作为一种抗炎剂在免疫系统。Efimova等人的研究表明,功能低下的treg与较低水平的ROS相关[55].同样,Kim等人证明了Treg功能因ROS水平升高而升高。超氧自由基可以作为IDO的辅助因子。因此,IDO的酶活性随着ROS水平的增加而升高[56].
4.5.ROS作为第二信使在细胞信号传导中的作用
细胞内ROS又称第二信使,参与细胞分化、组织再生、预防衰老等功能[57].决定氧化还原系统是作为氧化还原信号还是氧化应激的两个因素是ROS的类型及其局部浓度。研究表明,超氧化物积累对氧化还原信号的影响低于氧化应激[58].一个重要的特征使H2O2其作为细胞内信号分子的作用在于其通过细胞膜快速扩散的潜力[59].因此,H2O2信号转导是通过选择性地氧化蛋白质中的半胱氨酸残基发生的。H2O2也与生成H2O2.例如,当H2O2是由质膜中的NADPH氧化酶产生的,它针对质膜蛋白[60].ROS不仅可以通过氧化半胱氨酸残基调控信号转导,还可以通过Ca的调节作用调控信号转导2 +信号。ROS也能释放Ca2 +通过激活三磷酸肌醇(IP3)受体和氧化ryanodine受体,提高细胞内Ca的浓度2 +在免疫细胞中,并调节分化、增殖和激活[19].H2O2可通过氧化将半胱氨酸残基转化为半胱氨酸亚磺酸(Cys-SOH),从而形成二硫键,从而改变蛋白质功能。而H2O2将氧化硫酸阴离子转化为亚砜(SO2H)或磺酸(SO3.H)物种,该物种导致永久性蛋白质损伤[58].
T细胞的激活依赖于三种信号:通过TCR-MHC复合物识别抗原;第一个信号,共刺激分子的相互作用;第二信号,ROS和促炎细胞因子;有效激活T细胞所需的第三个信号[61].TCR的刺激产生两种氧化剂,它们倾向于通过不同的途径调节信号转导。例如,过氧化氢通过ERK激活调节增殖信号,而通过诱导FasL表达增强成熟T细胞的死亡前信号[62].因此,ROS被称为第二信使,通过氧化钙钾通道、整合素、CD2、TCR/CD3复合物和ZAP70来增强TCR信号。此外,ROS引起ERK和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成员的激活[48].
4.5.1.MAPK / ERK通路
MAPK/ERK通路,被称为Ras-Raf-MEK-ERK通路,是生物信号从细胞膜转导到细胞核所必需的[63].MAPK/ERK通路被几种细胞外信号激活,如生长因子、细胞因子和t细胞受体抗原[64].配体结合到细胞表面受体诱导小GTPase Ras的激活,随后通过磷酸化活化MAP激酶Raf [65].随后,Raf的激活导致MAP激酶激酶MEK1/MEK2的激活,然后MAP激酶ERK1和ERK2被MEK1/MEK2磷酸化并激活。最后,ERK1/2在细胞质底物如RSK的磷酸化中发挥作用[65,66].ERK1/2可转移至细胞核并激活Elk-1等转录因子[8].ERK1/2磷酸化在T细胞中受两条信号通路调控[67].第一种信号通路通过经典MAPK通路中的磷酸化介导MAPKKK、MAPKK和MAPK。ERK1/2磷酸酶如He-PTP可在其他通路信号通路中调控MAPK通路。ROS对ASK-1等胞内激酶的氧化修饰导致MAPK信号级联的激活[68,69].增加上游信号通路(例如MEK1/2激活)2O2导致ERK1/2和MEK1/2磷酸化水平增强,进而导致Lck从56 kDa转移到60 kDa。其中一种负调控的TCR信号酶是蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases, PTPs),其活性位点有半胱氨酸残留,对氧化敏感。H2O2作为ptp的一般抑制剂,将Cys残基活性位点转化为亚磺酸(Cys- soh)。因此,H2O2通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性来激活磷酸化级联,从而激活下游信号,如MAPK [67,70,71].
MAPK的重要信号通路之一是c-Jun n端激酶(JNKs),也称为应激激活蛋白激酶(SAPKs),通过炎症细胞因子和氧化应激激活[72].jnk参与了一些细胞过程,包括细胞分化和细胞凋亡途径[73].与ERK通路一样,JNK信号通路包括MAPKKK(包含MEKK1, MEKK2, MEKK3和MEKK4, MLK和ASK1)和MAPKK由MKK4, MKK3, MKK6和MKK7组成。活化的MAPKKK和MAPKK磷酸化JNK的关键苏氨酸和酪氨酸残基,导致JNK转移到细胞核中,能够激活c-Jun、ATF和Elk1等转录因子[74,75].生理条件下,硫氧还蛋白(Trx)是一种抗氧化蛋白,与ASK1结合,引起ASK1激酶活性的抑制;然而,氧化应激通过改变Trx的构象导致ASK1与Trx分离;ASK1可以寡聚化和自磷酸化[64,76].谷胱甘肽s -转移酶pi (GSTp)是谷胱甘肽s -转移酶家族的一员,作为亲电代谢物的解毒作用,可通过与JNK相互作用抑制JNK信号通路,但ROS通过将JNK与谷胱甘肽s -转移酶pi (GSTp)分离诱导JNK激活[77)(图2(一个)).
(一)
(b)
4.5.2.NF -κB通路
NF -κB蛋白是参与炎症和免疫的重要转录因子,受ROS调控[78].I的Tyr42或其他酪氨酸残基的磷酸化κBα通过H2O2导致I的退化κBα最终激活NF-κB途径[79].研究表明,抗氧化蛋白如TRX1的过表达会导致NF-的减少κ通过抑制I激活BκB降解[78].MEKK1也被称为IKK上游的激酶和氧化还原敏感激酶,可以通过ROS被C1238的谷胱甘肽化抑制[80].H2O2可以传递NF-κB通过NF- p65亚基的丝氨酸磷酸化进入细胞核κB. NF-κb -诱导激酶(NIK),也被称为NF-中的上游激酶κB途径通过ROS增加磷酸化而被激活[81)(图2 (b)).
4.5.3.磷脂酶C -γ1和钙
通过产生第二信使如甘油二酰基和肌醇1,4,5-三磷酸,磷脂酶C-γ1 (PLC -γ1)诱导蛋白激酶C (PKC)活化,增加细胞内钙水平,进而调节细胞增殖和分化。PLC-酪氨酸磷酸化γ1由酪氨酸激酶如Src家族激酶激活PLC-γ1.ROS可激活Src家族酪氨酸激酶,使PLC-磷酸化γ1和PLC-γ2.参与信号事件的PI3-K /Akt受H2O2,激活PLC-γ1 (82,83].
RyR、IP3R、SERCA、PMCA和NCX等钙通道参与了许多信号通路的调节。RyR/IP3R通过氧化还原修饰Cys残基的翻译后修饰在通道门控和组装中发挥重要作用[84].因此,ROS通过硫醇氧化RyR/IP3R增强通道活性。ROS通过氧化SERCA泵的Cys残基来抑制SERCA活性,从而减少Ca2 +从细胞质流入内质网[85].
4.6.ROS信号与免疫系统的关系
当原始T细胞与其同源抗原结合时,TCR是交联的,引起各种信号级联和转录因子的激活,诱导T细胞在感染反应中快速增殖。MAPK家族是适用于这一过程的一类重要信号蛋白。已知MAPK通路在TCR与抗原结合后早期被触发,从而导致几种诱导t细胞生长和存活的基本细胞转录因子的激活[86].一些研究已经表明,活化T细胞中的ROS信号通路可能是MAPK通路调控的一种机制[87].线粒体ROS (MtROS)在促炎信号通路上的功能触发细胞因子的产生。引起细胞因子产生的主要途径是MAPK通路ERK1/2、JNK1/2、p38和NF-通路κB激活[88].MtROS还可以以不依赖炎症体的方式诱导促炎细胞因子的产生,可能是通过灭活MAPK磷酸酶来实现的,MAPK磷酸酶对促炎细胞因子基因的转录有不利的调控[89].由于ros介导的激酶氧化还原状态的修饰,MtROS有助于T细胞中NF-AT和IL-2的产生,从而调节NF-AT和IL-2通路以促进刺激后的增殖[90].炎症信号转导导致ROS生成的增加将介导NF-的典型激活κB及下游炎性基因诱导、炎性小体激活、细胞因子分泌[91].nox -2诱导的ROS增强干扰素- (IFN-)γ通过增加JNK和NF-的速率来合成κB磷酸化,STAT-1和T-bet转录因子,以及IL-2, IL-4, TNF-α, GM-CSF细胞因子分泌。此外,nox -2衍生的ROS降低STAT3磷酸化和IL-10, TGF-β,以及IL-17的产生[92,93].
4.7.ROS对t细胞分化的影响
许多研究者发现ROS是一种能够通过调控gata结合蛋白3、转录信号换能器和激活因子以及T-box转录因子来调节各种t细胞亚群分化的因子[86].有证据表明转录因子STAT1, STAT4和T-bet的表达和细胞因子IL-2, IL-4, IFN-的产生γ, TNF-α,在缺乏nox的动物的T细胞中减少。此外,STAT3的磷酸化和IL-10、TGF-的产生β, IL-17在p47phox缺陷T细胞中表达增加[94].在nox缺乏小鼠中,T细胞显示IL-4减少,IL-17产生增加,显示Th17表型[92].此外,在IEX-1基因缺陷的小鼠模型中,以及使用n -乙酰半胱氨酸和米托醌等线粒体ROS抑制剂治疗的小鼠模型中,向Th17表型的分化减少[95,96].通过利用抗氧化剂抑制ROS源导致IFN-增加γ促进th1介导的免疫反应。因此,增加ROS水平以促进T细胞中IL-4和IL-2的产生导致T细胞向Th2表型分化[86,97].一些研究已经提到Nrf2在T细胞的激活和分化中的重要作用。研究结果表明,在Nrf2激活剂处理的T细胞中,CD25和CD69等激活标志物的表达水平降低,IL-2的产生也降低[98].Keap1缺陷的小鼠模型显示Nrf2的全身激活,与Nrf2激活剂处理的细胞类似,显示IFN-的降低γ增加IL-4、IL-5和IL-13的产生。它们还可以防止T-bet与DNA的结合,同时增强GATA-3与DNA的结合能力。因此,这些研究揭示了Nrf2可以抑制炎症Th细胞亚群的分化[99,One hundred.].
4.8.ROS和t细胞死亡
在免疫应答的终末期,活化淋巴细胞的消除发生在细胞因子或活化诱导细胞死亡(AICD)中。然而,一小部分扩增的T细胞保留下来,在再次遇到相同抗原时提供免疫保护[101].后一种机制是维持T细胞稳态所必需的,主要由死亡受体Fas (CD95)调控[102].静息T细胞表达低水平CD95;活化的T细胞通过诱导NF- at或NF-提高CD95 L水平κB (103].内源性超氧化物,可通过激活NF-诱导CD95 L在T细胞中的表达κB,导致AICD [104].在T细胞中,未培养细胞的存活主要依赖于Bcl-2的高表达,而在抗原特异性T细胞中,Bcl-2的量在免疫应答时显著降低[89].因此,Bcl-2的表达通过ROS下调,从而引起内在凋亡[105].ROS清道夫如GSH可减少ROS诱导的幼稚T细胞和记忆T细胞凋亡[106].一些研究也显示了细胞凋亡进程与细胞内谷胱甘肽消耗之间的关联[92,106].
4.9.线粒体超极化和T细胞
线粒体代谢活动在调节T细胞的激活、增殖和程序性死亡中起着至关重要的作用[107].产生活性氧中间体(ROI)和ATP合成,由线粒体跨膜电位严格控制(ΔΨm),诱导t细胞激活和死亡途径选择[108].t细胞线粒体超极化(MHP)与细胞ROS水平升高相关[109].通过TCR/CD28共刺激激活t细胞导致MHP,这与f0f1 -ATP酶的暂时抑制、ROI生成增加、ATP消耗和坏死敏感性相关。因此,ΔΨm升高似乎是t细胞命运的一个关键检查点[110].研究表明,在H中,MHP的产生是磷脂酰丝氨酸(PS)外化、caspases激活和ΔΨm破坏之前的早期事件2O2[29和fas诱导Jurkat人白血病T细胞和正常人外周血淋巴细胞(PBLs)凋亡[111].H2O2通过增强ΔΨm和ROI的产生导致健康受试者PBLs凋亡的诱导,这需要线粒体转化为ROI。例如,OH通过Fenton反应[112].此外,升高的基线ΔΨm和ROI水平可能在改变狼疮T细胞的激活和自发死亡中起主要作用[110].此外,CD4+带有MHP的T细胞分泌更高水平的IFN-γ,提示MHP在CD4中起重要作用+t细胞分化为TH1谱系3 [113].
5.ROS在MS发病机制中的作用
除生理状况外,ROS水平还可影响适应性免疫系统,并在自身免疫性疾病的发展和进展中发挥危险因素的作用[23].此外,抗氧化系统,主要是谷胱甘肽,在慢性退行性疾病,特别是炎症性免疫介导的疾病中受损[31].因此,通过产生新的自身抗原,氧化应激导致自身免疫反应[1].越来越多的证据表明,ROS在多发性硬化症(MS)等神经炎症性疾病中,通过压倒抗氧化能力导致细胞损伤[114].
多发性硬化症是一种中枢神经系统(CNS)的自身免疫性疾病,以脱髓鞘和轴突损伤为特征。一些研究表明,MS的发病年龄在20至40岁之间,但一些报告显示,MS可能发生在幼儿和老年人中。多发性硬化症的病因尚未明确阐明。它被描述为一种多因素疾病。一些报告揭示了遗传和环境因素以及炎症和氧化应激是MS发病机制的关键因素[115,116].MS形成的初始事件包括自反应性CD4+T细胞识别外周抗原提呈细胞呈递的髓鞘样肽,随后通过血脑屏障浸润到中枢神经系统,然后被各自的抗原在中枢神经系统中重新激活,导致脑和脊髓中的髓鞘丢失。大量研究表明,神经炎症和氧化应激同时参与MS的发病机制。值得注意的是,氧化应激在MS的发生和发展中起着关键作用[90,117].
在MS患者中,作为中枢神经系统和外周界面的内皮细胞受到ROS的调节。高ROS水平可引起脑内皮损伤和血脑屏障(BBB)功能障碍。ros介导的血脑屏障通透性增加,随后是白细胞浸润和单核细胞跨内皮迁移到中枢神经系统。ROS通过改变连接蛋白的磷酸化状态和细胞骨架重排,以及诱导occludin和ZO1的表达来实现这一事件[23,118,119].类似于NF-κB, ROS在血脑屏障内皮细胞(BBB-ECs)中诱导多种基因的表达,如TNF-a、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、细胞内粘附分子(ICAM-1)、血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)、血小板内皮细胞粘附分子-1 (PECAM-1)等细胞粘附分子(CAMs) [116,120].同时,氧化还原反应通过激活基质金属蛋白酶调节t细胞进入中枢神经系统。通过迁移的炎症细胞产生大量ROS诱导T淋巴细胞和单核细胞来源的巨噬细胞,从而诱导神经炎症、髓鞘吞噬、少突胶质细胞丢失、神经元和轴突损伤以及MS的疾病进展[121,122].此外,小胶质细胞也被称为中枢神经系统的常驻巨噬细胞,可以通过产生大量的超氧化物、羟基自由基、过氧化氢和一氧化氮来参与髓鞘降解。NADPH氧化酶通过产生过氧化氢改变小胶质细胞的形态和增殖,对调节小胶质细胞多种促炎功能的表达也至关重要。因此,这些事件触发了神经病理学的发展[25,122,123].此外,全基因组微阵列分析显示,Nox2的p22亚基在小胶质细胞和星形胶质细胞中上调[123].少突胶质细胞是一种产生髓鞘的胶质细胞,由于抗氧化酶和自由基清除剂水平较低,而多不饱和脂肪酸和铁含量较高,因此容易受到氧化应激的影响。细胞氧化还原也可通过H抑制人原代少突胶质细胞髓鞘基因的表达2O2[124,125].
中枢神经系统耗氧量高,多不饱和脂肪酸(PUFAs)比例高,特别容易受到氧化损伤。髓鞘含有30%的蛋白质和70%的脂质,它们容易受到自由基的脂质过氧化(LPO),从而产生丙二醛(MDA)、丙烯醛4-羟基-2-壬烯醛(HNE)和4-羟基-2-己烯醛(4-HHE) [126,127].
6.抗氧化系统和多发性硬化
内源性抗氧化酶系统可能是调控MS发病机制的因素之一。一些报道强调了抗氧化酶,如SOD1和SOD2,以及过氧化氢酶在脱髓鞘活跃的MS病变中的表达增加;因此,炎性MS病变中抗氧化酶表达的增加与神经炎症有关[117,128].大脑炎症和细胞死亡可能受到Nrf2的调控。因此,激活Nrf2通路通过调节某些酶的水平,在ROS解毒以及发生MS中具有明显的作用[23,129].与正常小鼠相比,nrf2缺陷小鼠的大脑炎症反应和小胶质细胞激活增加。此外,在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE), MS动物模型中,Nrf2缺陷小鼠的病理严重程度已被证明有所增加[130,131].在动物模型中,用萝卜硫素、tBHQ和nrf2诱导剂治疗可减少神经退行性变;因此,激活Nrf2通路在MS发病机制中的影响包括:(1)通过激活Nrf2减少白细胞粘附,防止白细胞浸润到中枢神经系统;(2)通过Nrf2激活降低小胶质细胞的激活,并通过增加抗氧化酶水平限制髓鞘吞噬和分解;(3)通过诱导抗氧化酶清除ROS,进而减少血脑屏障完整性的丧失,抑制神经元和少突胶质细胞的氧化损伤;(4)通过恢复氧化还原平衡激活Nrf2诱导少突胶质细胞分化,从而减少脱髓鞘和轴突损伤[114,132,133].
SOD作为氧化应激生理反应的一部分,在MS发病机制中保护神经元免受ROS的侵害中起着关键作用。在脱髓鞘活跃的MS病变中检测到泡沫型巨噬细胞和星形胶质细胞中SOD1基因和蛋白表达增加,活性星形胶质细胞中SOD2蛋白表达增加。SOD活性在RRMS中也高于对照组[128,134,135].过氧化氢酶主要所在的过氧化物酶体功能受损,通过降低过氧化氢酶基因表达和活性,增加了EAE大鼠模型临床症状的严重程度。此外,通过病毒载体上调过氧化氢酶表达可减轻EAE大鼠的临床症状。据报道,与对照组相比,MS患者过氧化氢酶的mRNA表达和活性也有所增加[114,136].
谷胱甘肽过氧化物酶已被证实在神经炎症如ms中具有保护作用。用谷胱甘肽过氧化物治疗EAE可恢复血脑屏障的完整性[137].此外,低浓度的谷胱甘肽是MS进展过程中氧化应激的重要指标[138].据报道,谷胱甘肽过氧化物酶是抗氧化细胞防御系统的重要组成部分,在MS患者血清中活性增加,谷胱甘肽还原酶活性也在MS患者中增加。此外,谷胱甘肽和α-生育酚在脱髓鞘斑块中的浓度降低[116,138].有证据表明,胶质细胞在谷胱甘肽水平中起着关键作用。星形胶质细胞中谷胱甘肽系统的参与导致抗氧化防御能力减弱和随后的神经元损伤[138,139].此外,抗氧化防御的失败是由于谷胱甘肽合成的遗传缺陷。据报道,CD4组SOD和GPx活性降低+多发性硬化患者的T细胞。此外,在Nrf2缺乏的患者中,向Th1的分化和向视神经的浸润增加[140- - - - - -142].
富马酸二甲酯(DMF)最近被批准作为RRMS的药物,具有抗炎和神经保护作用。DMF及其主要代谢物富马酸单甲基酯(MMF)不仅可以通过阻止幼稚CD4 T细胞分化为效应体Th1细胞,还可以通过抑制细胞浸润到中枢神经系统,从而激活参与细胞对氧化应激反应的Nrf2-ARE途径来改善患者的预后[143- - - - - -145].
7.结论
NADPH氧化酶和线粒体内的电子传递链有助于氧化物种的产生。与之前的研究结果相反,研究人员现在发现,一些免疫系统过程,如增殖、分化、细胞内信号、化学吸引和抗原交叉呈递,都是由适量的ROS调节的。虽然高水平的ROS会损害免疫系统,但细胞抗氧化系统在调节细胞内ROS水平方面发挥着重要作用。抗氧化系统酶的表达通过Nrf2-Keap1-Cul3三聚体复合物调控,调节哺乳动物细胞中的ROS水平。有报道显示,ROS可能参与了自身免疫性疾病如MS的发生和发展(图3.).
利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突。
参考文献
- G. Di Dalmazi, J. Hirshberg, D. Lyle, J. B. Freij和P. Caturegli,“器官特异性自身免疫中的活性氧物种”,自身免疫了,第7卷,no。1, 2016年第11页。视图:出版商的网站|谷歌学者
- H. J. H.芬顿,“lxxiii -酒石酸在铁存在下的氧化”化学学会会刊,第65卷,第899-910页,1894。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. Phaniendra, D. B. Jestadi和L. Periyasamy,“自由基:性质、来源、目标和它们在各种疾病中的意义”印度临床生物化学杂志,第30卷,no。1,页11 - 26,2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
- T. L. Leto和M. Geiszt,“Nox家族NADPH氧化酶在宿主防御中的作用”,抗氧化剂和氧化还原信号,第8卷,no。9-10,页1549-1561,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. A. Alfadda和R. M. salam,“活性氧在健康和疾病中的作用”生物医学与生物技术杂志, vol. 2012, p. 14, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- l·a·塞纳和n·s·钱德尔,《线粒体活性氧的生理作用》分子细胞,第48卷,no。2, pp. 158-167, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- L. A. Pham-Huy, H. He和C. Pham-Huy,“自由基,疾病和健康中的抗氧化剂”,国际生物医学科学杂志,第4卷,no。2,页89-96,2008。视图:谷歌学者
- m·p·墨菲,《线粒体如何产生活性氧》生物化学杂志,第417卷,no。1, pp. 1 - 13, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- m.d. Brand,“线粒体生成超氧化物和过氧化氢作为线粒体氧化还原信号的来源,”自由基生物学与医学“,《中国科学》,2016年第100卷,页14-31。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. N. Murphy, G. Fiskum和M. F. Beal,“神经退行性变中的线粒体:细胞生死中的生物能量功能”,脑血流与代谢杂志,第19卷,no。3,页231-245,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. J. Glassman,“白癜风,活性氧和t细胞”临床科学,第120卷,no。3,页99-120,2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
- E. Panieri和M. M. Santoro,“ROS稳态和代谢:癌细胞中的危险连接”,细胞死亡疾病,第7卷,no。6, p. e2253, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
- F.科林,“活性氧物种反应性和参与神经退行性疾病的化学基础”,国际分子科学杂志,第20卷,no。10,第2407页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学者
- H. Ahsan, A. Ali和R. Ali,“氧自由基和系统自身免疫”临床与实验免疫学“,,第131卷,no。3, pp. 398-404, 2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 贝达德和k - h。Krause,“ros生成NADPH氧化酶的NOX家族:生理学和病理生理学,”生理上的评论,第87卷,no。1, pp. 245-313, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- W. M. Nauseef,“吞噬细胞NADPH氧化酶的组装”组织化学与细胞生物学“,,第122卷,no。4, pp. 277-291, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- D. I. Brown和K. K. Griendling,“信号转导中的氮氧化物蛋白”自由基生物学与医学“,,第47卷,no。9, pp. 1239-1253, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- j·d·朗贝斯,《氮氧化物酶和活性氧生物学》《自然评论》免疫学,第4卷,no。3,页181-189,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- G. Y. Lam, J. Huang和J. H. Brumell,“NOX2 NADPH氧化酶衍生的ROS在免疫中的许多作用”,免疫病理学研讨会,第32卷,no。4,页415 - 430,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
- G. M. Bokoch和B. A. Diebold,“Rac GTPase调节NADPH氧化酶的当前分子模型”,血,第100卷,no。8,页2692-2695,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
- P. L. Hordijk,《NADPH氧化酶的调控》循环研究,第98卷,no。4, pp. 453-462, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
- G. Karimi, C. Houée Levin, M. C. Dagher, L. Baciou和T. Bizouarn,“吞噬细胞NADPH氧化酶的组装:一致的结合过程?”生物化学与生物物理学报(BBA)-一般学科,卷1840,no。11, pp. 3277-3283, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
- K. Ohl, K. Tenbrock和M. Kipp,“多发性硬化症中的氧化应激:中枢和外周作用模式”,实验神经学, vol. 277, pp. 58-67, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
- E. B. Kurutas,“抗氧化剂在细胞抗氧化/亚硝化应激反应中的重要性:当前状态”营养学杂志,第15卷,no。1,第71页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol, M. T. Cronin, M. Mazur和J. Telser,“正常生理功能和人类疾病中的自由基和抗氧化剂”国际生物化学与细胞生物学杂志,第39卷,no。1,页44-84,2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
- T. W. Kensler, N. Wakabayashi和S. Biswal,“通过Keap1-Nrf2-ARE途径对环境压力的细胞生存反应”药理学与毒理学年度评论,第47卷,no。1, pp. 89-116, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- Y. Wang, R. Branicky, A. Noë和S. Hekimi,“超氧化物歧化酶:控制ROS损伤和调节ROS信号的双重作用”,细胞生物学杂志,第217卷,no。6,页1915-1928,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
- B. J. Day,“过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的模拟物”生化药理学,第77卷,no。3, pp. 285-296, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. G. Rhee, H. a . Woo, I. S. Kil和S. H. Bae,“过氧化物还蛋白的功能是过氧化物酶和局部过氧化物的调节器和传感器。”生物化学杂志,第287卷,no。7, pp. 4403-4410, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. J. Bennett和H. R. Griffiths,“氧化应激对t细胞功能的调节”,在关节炎和关节疾病研究, M. J.阿尔卡拉兹,O.瓜利略,O. Sánchez-Pernaute,主编。,第33-48页,施普林格,纽约,纽约,美国,2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- C. Perricone, C. De Carolis和R. Perricone,“谷胱甘肽:自身免疫的关键因素”自身免疫的评论,第8卷,no。8, pp. 697-701, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Jana和K. Pahan,“细胞因子介导的髓鞘基因表达抑制的氧化还原调节,在人原发性少突胶质细胞中,”自由基生物学与医学“,,第39卷,no。6, pp. 823-831, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
- R. Brigelius-Flohé和M. Maiorino,“谷胱甘肽过氧化物酶”,生物化学与生物物理学报(BBA)-一般学科一八三〇卷,没有。5, pp. 3289-3303, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- K. C. Kim, K. a . Kang, R. Zhang等,“通过激活Erk和PI3K/Akt上调nrf2介导的血红素加氧酶-1的表达,一种叶绿素丹宁化合物eckol,”国际生物化学与细胞生物学杂志,第42卷,no。2,页297 - 305,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
- E. Kansanen, S. M. Kuosmanen, H. Leinonen, a.l。Levonen,“Keap1-Nrf2通路:癌症中激活和失调的机制”生物氧化还原,第1卷,no。1, pp. 45-49, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- K. Taguchi和M. Yamamoto,“癌症中的KEAP1-NRF2系统”,肿瘤学前沿《中国科学》,2017年第7卷,第85页。视图:出版商的网站|谷歌学者
- Li W., S. Yu, T. Liu等,“小Maf蛋白的异源二聚化通过掩盖NESzip基序增强Nrf2的核保留”生物化学与生物物理学报-分子细胞研究,卷1783,no。10, pp. 1847-1856, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
- C. Tonelli, I. I. C. Chio和D. A. Tuveson,“Nrf2的转录调节”,抗氧化剂和氧化还原信号,第29卷,no。17,页1727-1745,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. Mateen, S. Moin, A. Q. Khan, A. Zafar和N. Fatima,“类风湿关节炎中活性氧的形成和氧化应激增加,”《公共科学图书馆•综合》,第11卷,no。4、文章ID e0152925, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
- D. Mougiakakos, C. C. Johansson和R. Kiessling,“自然发生的调节性T细胞对氧化应激诱导的细胞死亡的敏感性降低。”血,第113卷,no。15, pp. 3542-3545, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- D. Wang, D. Malo和S. Hekimi,“线粒体活性氧生成的升高通过缺氧诱导因子-1影响免疫反应αlong-LivedMclk1±小鼠突变体,”免疫学杂志,第184卷,no。2,页582 - 590,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Hultqvist, J. Bäcklund, K. Bauer, K. A. Gelderman和R. Holmdahl,“活性氧的缺乏破坏了T细胞对II型胶原蛋白的耐受性,并导致小鼠关节炎的发展。”免疫学杂志,第179卷,no。3, pp. 1431-1437, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- R. S. Flannagan, G. Cosío和S. Grinstein,“吞噬细胞的抗菌机制和细菌规避策略,”自然微生物学评论,第7卷,no。5, pp. 355-366, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- E. P. Reeves, H. Lu, H. L. Jacobs等人,“中性粒细胞的杀伤活性是通过K+通量激活蛋白酶介导的。”自然,第416卷,no。《中华人民共和国》,2002年,第291-297页。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. Machiavelli, R. T. D. Duarte, M. M. D. S. Pires, C. R. Zárate-Bladés,和A. R. Pinto,“子宫内HIV暴露对肠道微生物群、炎症和微生物易位的影响”。肠道微生物,第10卷,no。5,页599-614,2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
- O. P. Joffre, E. Segura, A. Savina和S. Amigorena,“树突细胞的交叉呈现”,《自然评论》免疫学,第12卷,no。8, pp. 557-569, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Hansson, A. Romero, F. Thorén, S. Hermodsson,和K. Hellstrand,“干扰素激活细胞毒性淋巴细胞-α:产生氧自由基的单核吞噬细胞的作用,”白细胞生物学杂志,第76卷,no。6, pp. 1207-1213, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- R. Holmdahl, O. Sareila, A. Pizzolla等人,“过氧化氢作为调节自身反应性T细胞的免疫递质,”抗氧化剂和氧化还原信号,第18卷,no。12, pp. 1463-1474, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- F. Kotsias, E. Hoffmann, S. Amigorena和A. Savina,“吞噬体中活性氧的产生:对树突细胞中抗原呈递的影响”,抗氧化剂和氧化还原信号,第18卷,no。6, pp. 714-729, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Oberkampf, C. Guillerey, J. Mouries等人,“线粒体活性氧调节浆细胞样树突状细胞对CD8 (+) T细胞的诱导,”自然通讯,第9卷,no。1,页2241,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
- H. Hattori, K. K. Subramanian, J. Sakai,和H. R. Luo,“活性氧作为中性粒细胞趋化性的信号分子,”交流与整合生物学,第3卷,no。3, pp. 278-281, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
- H. Hattori, K. K. Subramanian, J. Sakai等人,“小分子筛选识别活性氧作为中性粒细胞趋化性的关键调节因子,”美国国家科学院院刊,第107卷,no。8, pp. 3546-3551, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. Chaubey, G. E. Jones, A. M. Shah, A. C. Cave和C. M. Wells,“Nox2是巨噬细胞向CSF-1趋化所必需的。”《公共科学图书馆•综合》,第8卷,no。2、Article ID e54869, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. E. Vendrov, Z. S. Hakim, N. R. Madamanchi, M. Rojas, C. Madamanchi和M. S. Runge,“动脉粥样硬化通过限制巨噬细胞和血管壁细胞中超氧化物的生成来减弱。”动脉硬化,血栓形成和血管生物学,第27卷,no。12, pp. 2714-2721, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- O. Efimova, P. Szankasi和T. W. Kelley,“Ncf1 (p47phox)对直接调节性T细胞介导的CD4+效应T细胞抑制至关重要。”《公共科学图书馆•综合》,第6卷,no。1、Article ID e16013, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
- H. R. Kim, A. Lee, E. J. Choi等,“活性氧通过增强调节性T细胞功能来预防咪喹莫特诱导的银屑病性皮炎。”《公共科学图书馆•综合》,第9卷,no。3、文章编号e91146, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
- H. Kong和N. S. Chandel,“癌症和T细胞中氧化还原平衡的调节”,生物化学杂志第293卷,no。20,页7499-7507,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Schieber和N. S. Chandel,“ROS在氧化还原信号和氧化应激中的功能”,当代生物学,第24卷,no。10,页R453-R462, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
- C. R. Reczek和N. S. Chandel,“ros依赖的信号转导”细胞生物学最新观点, vol. 33, pp. 8-13, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
- a b。al - mehdi, V. M. Pastukh, B. M. Swiger等人,“核周线粒体聚类产生缺氧诱导转录所需的富含氧化剂的核域,”科学的信号,第5卷,no。31, p. ra47, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- L. E. Padgett和H. M. Tse,“NADPH氧化酶衍生的超氧化物为CD4 T细胞效应反应提供了第三个信号,”免疫学杂志,第197卷,no。5,页1733-1742,2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. Devadas, L. Zaritskaya, S. G. Rhee, L. Oberley和M. S. Williams,“通过T细胞受体刺激离散生成超氧化物和过氧化氢”,实验医学杂志,第195卷,no。1,页59-70,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
- m.d. Brown和d.b. Sacks,“MAP激酶信号通路中的蛋白质支架”细胞信号,第21卷,no。4, pp. 462-469, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- Y. Son, Y. K. Cheong, N. H. Kim, H. T. Chung, D. G. Kang和H. O. Pae,“丝裂原活化蛋白激酶和活性氧:ROS如何激活MAPK途径?”信号转导杂志《中华人民大学学报》2011年第1卷第792639期,6页。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. Meloche和J. Pouysségur,“ERK1/2丝裂原激活蛋白激酶途径作为g1 - s相变的主要调节因子,”致癌基因,第26卷,no。22, pp. 3227-3239, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. Yoon和R. Seger,“细胞外信号调节激酶:多种底物调节不同的细胞功能,”生长因子,第24卷,no。1,页21-44,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
- K. Lee和W. J. Esselman,“CAMP增强H2O2-诱导的ERK1/2磷酸化,而不需要MEK1/2磷酸化,”细胞信号,第13卷,no。9, pp. 645-652, 2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
- J. Matsukawa, A. Matsuzawa, K. Takeda和H. Ichijo,“哺乳动物应激反应中的ASK1-MAP激酶级联”,生物化学杂志,第136卷,no。3,页261-265,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Cargnello和P. P. Roux,“mapk及其底物的激活和功能,mapk激活蛋白激酶,”微生物学与分子生物学评论第75卷,no。1, pp. 50-83, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
- Y. a . Helou, V. Nguyen, S. P. Beik和a . R. Salomon,“ERK正反馈调节着Jurkat T细胞中典型T细胞信号通路和肌动蛋白细胞骨架蛋白中酪氨酸磷酸化位点的广泛网络。”《公共科学图书馆•综合》,第8卷,no。7、Article ID e69641, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. Javadov, S. Jang和B. Agostini,“心肌疾病中丝裂原激活蛋白激酶和线粒体之间的串扰:治疗角度,”药理学与治疗学,第144卷,no。2, pp. 202 - 225,2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
- H. Nishina, T. Wada, T. Katada,“SAPK/JNK信号通路的生理作用”,生物化学杂志,第136卷,no。2, pp. 123-126, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- G. L. Johnson和K. Nakamura,“c-jun激酶/应激激活途径:调节,功能和在人类疾病中的作用,”生物化学与生物物理学报-分子细胞研究,第1773卷,no。8, pp. 1341-1348, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. S. Leonard, G. K. Harris,和X. Shi,“金属诱导的氧化应激和信号转导,”自由基生物学与医学“,,第37卷,no。12,页1921-1942,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- C. Davies和C. Tournier,“探索JNK (c-Jun n -末端激酶)信号通路在生理和病理过程中的功能,以设计新的治疗策略。”生化学会会刊,第40卷,no。1,页85-89,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- H. Nagai, T. Noguchi, K. Takeda,和H. Ichijo,“ASK1-MAP激酶信号通路的病理生理作用”,BMB报告,第40卷,no。1, pp. 1 - 6,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Castro-Caldas, A. N. Carvalho, E. Rodrigues, C. Henderson, C. R. Wolf和M. J. Gama,“谷胱甘肽s转移酶pi介导mptp诱导的黑纹状体通路c-Jun n端激酶激活”分子神经生物学,第45卷,no。3, pp. 466-477, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. J.摩根和Z.-G。刘,“活性氧与NF-的串扰κB信号。”细胞研究,第21卷,no。1, pp. 103-115, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 尹建军,段建军,崔志勇,任伟,李铁田,尹玉玉,“过氧化氢诱导的氧化应激激活NF-κB和Nrf2/Keap1信号并触发仔猪的自噬。”RSC的进步,第5卷,no。20, pp. 15479-15486, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 杨俊杰,林玉林,郭振国等人,“MEKK3在tnf诱导的NF-的基本作用κB激活。”自然免疫学,第2卷,no。7, pp. 620-624, 2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
- F. Christian, E. L. Smith, R. J. Carmody,“NF-的调控κB亚基磷酸化"细胞,第5卷,no。1, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
- X.-T。王晓杰,王晓杰。王,G. Carpenter,和N. J. Holbrook,“氧化应激诱导的磷脂酶C-γ1激活增强细胞存活。”生物化学杂志第276卷,no。30,页28364-28371,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
- L. Zhu, C. Jones, G. Zhang,“磷脂酶C信号在巨噬细胞介导的炎症反应中的作用”,免疫学研究杂志《中国日报》,2018年第4期,第9页。视图:出版商的网站|谷歌学者
- I. Bogeski和B. A. Niemeyer,“离子通道的氧化还原调节”抗氧化剂和氧化还原信号,第21卷,no。6, pp. 859-862, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
- P. Kaplan, E. Babusikova, J. Lehotsky和D. Dobrota,“自由基诱导的蛋白质修饰和Ca2 +-心肌肌浆网atp酶"分子与细胞生物化学,第248卷,no。1-2页,41-47,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 雅罗兹,C.-H。Chang,“活性氧在调节T细胞免疫和疾病中的作用”,免疫网络,第18卷,no。1, p. e14, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
- J. Kwon, S. Devadas和M. S. Williams,“T细胞受体刺激产生过氧化氢抑制MEK-ERK激活和lck丝氨酸磷酸化”自由基生物学与医学“,,第35卷,no。4, pp. 406-417, 2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Herb, A. Gluschko, K. Wiegmann等人,“线粒体活性氧通过NEMO的二硫键连接使促炎信号传递成为可能,”科学的信号,第12卷,no。568, Article ID aar5926, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
- Y. Yang, A. V. Bazhin, J. Werner和S. Karakhanova,“免疫系统中的活性氧物种”,国际免疫学评论,第32卷,no。3, pp. 249-270, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- D. G. Franchina, C. Dostert,和D. Brenner,“活性氧:参与T细胞信号和代谢,”免疫学发展趋势,第39卷,no。6, pp. 489-502, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. J. Forrester, D. S. Kikuchi, M. S. Hernandes, Q. Xu和K. K. Griendling,“代谢和炎症信号中的活性氧物种”,循环研究,第122卷,no。6,页877-902,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 陈晓霞,宋明明,张波,张颖,“活性氧在肿瘤微环境中调节T细胞免疫反应”,氧化医学与细胞寿命中国科学院学报,vol. 2016, Article ID 1580967, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
- N. Ma, J. Zhang, R. J. Reiter,和X. Ma,“褪黑素介导粘膜免疫细胞,微生物代谢和节律串扰:减少肠道炎症的治疗靶点。”医学研究评论,第40卷,no。2,第606-632页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 谢鸿敏,t.c. Thayer, C. Steele等人,“NADPH氧化酶缺乏症调节Th谱系承诺和自身免疫,”免疫学杂志,第185卷,no。9, pp. 5247-5258, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
- L. Zhi, I. V. usstyuvva, X. Chen, Q. Zhang和M. X. Wu,“通过线粒体活性氧物种介导的信号通路增强Th17分化和加重iex -1缺陷小鼠的关节炎,”免疫学杂志,第189卷,no。4, pp. 1639-1647, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 马乃宁,郭培平,张俊等,“营养物质介导肠道细菌-黏膜免疫串扰”,免疫学前沿, 2018年第9卷,第5页。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 张永杰,w - k。Kim, D. H. Han, K. Lee和G. Ko,“发酵乳杆菌物种通过调节免疫反应和改变肠道微生物群来改善葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎。”肠道微生物,第10卷,no。6, pp. 696-711, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. E. Turley, J. W. Zagorski和C. E. Rockwell,“Nrf2激活因子tBHQ抑制原代人CD4 T细胞的T细胞活化。”细胞因子,第71卷,no。2,页289-295,2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
- C. E. Rockwell, M. Zhang, P. E. Fields和C. D. Klaassen,“CD4+ T细胞中Nrf2激活的Th2倾斜”,免疫学杂志,第188卷,no。4, pp. 1630-1637, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- T. Suzuki, S. Murakami, S. S. Biswal等人,“NRF2的系统激活减轻了坏血病小鼠的致命自身免疫性炎症,”分子与细胞生物学,第37卷,no。15日,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. Krueger, S. C. Fas, S. Baumann和P. H. Krammer,“CD95在调节外周t细胞凋亡中的作用”,免疫学检查,第193卷,no。1, pp. 58-69, 2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
- D. R. Green, N. Droin和M. Pinkoski,“活化诱导T细胞死亡”,免疫学检查,第193卷,no。1, pp. 70 - 81,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Li-Weber和P. H. Krammer,“t细胞的死亡:CD95配体的表达”细胞死亡与分化,第9卷,no。2, pp. 101-103, 2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
- D. A. Hildeman,“活性氧对t细胞凋亡的调控”,自由基生物学与医学“,,第36卷,no。12, pp. 1496-1504, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. Orrenius, V. Gogvadze和B. Zhivotovsky,“线粒体氧化应激:对细胞死亡的影响”,药理学与毒理学年度评论,第47卷,no。1, pp. 143-183, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- C.弗里森,Y.基斯,k . m。Debatin,“谷胱甘肽在确定白血病细胞凋亡敏感性和耐药性中的关键作用,”细胞死亡与分化,第11卷,no。1, pp. S73-S85, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 陈杰,A. V. Chernatynskaya, J. W. Li等人,“T细胞在人1型糖尿病中显示线粒体超极化”,科学报告,第7卷,no。1,页10835,2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
- a . Perl, P. Gergely, G. Nagy, a . Koncz和K. Banki,“线粒体超极化:t细胞生命、死亡和自身免疫的检查点”,免疫学发展趋势,第25卷,no。7, pp. 360-367, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. Perl, P. Gergely和K. Banki,“系统性红斑狼疮患者T细胞线粒体功能障碍”,国际免疫学评论,第23卷,no。3-4,页293-313,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- P. Gergely, B. Niland, N. Gonchoroff, R. Pullmann, P. E. Phillips和A. Perl,“系统性红斑狼疮患者中持续的线粒体超极化、活性氧中间产物增加和细胞质碱化表征IL-10信号通路改变。”免疫学杂志(巴尔的摩,马里兰州:1950年),第169卷,no。2, pp. 1092-1101, 2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
- F. Puskas, P. Gergely, K. Banki和A. Perl,“脱氢抗坏血酸(维生素C的氧化形式)对磷酸戊糖途径和谷胱甘肽水平的刺激”FASEB期刊,第14卷,no。10, pp. 1352 - 1361,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
- P. Gergely, C. Grossman, B. Niland等人,“系统性红斑狼疮患者的线粒体超极化和ATP耗竭”,关节炎和风湿病,第46卷,no。1,页175-190,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
- J. Zhu, H. Yamane,和W. E. Paul,“效应CD4 T细胞群的分化”,免疫学年度评论,第28卷,no。1, pp. 445-489, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
- J. van Horssen, M. E. Witte, G. Schreibelt和H. E. de Vries,“多发性硬化症发病机制的根本变化”,生物化学与生物物理学报——疾病的分子基础一八一二年卷,没有。2, pp. 141-150, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
- N. Lev, D. Ickowicz, Y. Barhum, N. Blondheim, E. Melamed和D. Offen,“实验性脑脊髓炎诱导DJ-1变化:多发性硬化症中氧化应激的意义”抗氧化还原信号,第8卷,no。11-12页,1987-1995,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
- G. G. Ortiz, F. P. Pacheco-Moises, o.k. Bitzer-Quintero等人,“多发性硬化症的免疫和氧化应激:临床和基本方法,”临床与发育免疫学“,《中国科学》,2013年第1卷,第708659页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Gironi, B. Borgiani, C. Cursano等人,“多发性硬化症中氧化应激和炎症之间的外周网络”,欧洲炎症学杂志,第12卷,no。2,页351-363,2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 李鸿杰,金鸿杰,j.m。Kim和N. Chang,“膳食叶酸补充对诱导高同型半胱氨酸血症大鼠脑血管内皮功能障碍的影响”,大脑研究,卷996号。2, pp. 139-147, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- J. Haorah, B. Knipe, J. Leibhart, A. Ghorpade和Y. Persidsky,“脑内皮细胞中酒精诱导的氧化应激导致血脑屏障功能障碍”白细胞生物学杂志,第78卷,no。6, pp. 1223-1232, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S.-R。金,中州。英国宇航系统公司,研究。Bae等人,“Visfatin通过ros依赖的NF-增强ICAM-1和VCAM-1的表达κB激活内皮细胞生物化学与生物物理学报-分子细胞研究,卷1783,no。5, pp. 886-895, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
- I. Tasset, E. Agüera, F. Sánchez-López等,“复发缓解型多发性硬化症的外周氧化应激”,临床生物化学,第45卷,no。6, pp. 440-444, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. Fiorini, T. Koudriavtseva, E. Bucaj等人,“氧化应激参与多发性硬化症复发的发生:通过蛋白质组学和氧化还原蛋白质组学分析检测氧化修饰血清蛋白的光谱”《公共科学图书馆•综合》,第8卷,no。6、Article ID e65184, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. T. Fischer, R. Sharma, J. L. Lim等,“活性多发性硬化症病变中与氧化组织损伤和线粒体损伤相关的NADPH氧化酶表达”,大脑,第135卷,no。3, pp. 886-899, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- M. Giacci和M. Fitzgerald,“少突胶质细胞在体内神经损伤后特别容易受到氧化损伤,”实验神经科学杂志第12卷,Article ID 1179069518810004, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
- a . Brand-Yavin和E. Yavin,“从磷脂的角度看大脑氧化应激”,在神经化学与分子神经生物学手册:神经脂类, A. Lajtha, G. Tettamanti, G. Goracci, Eds。,第603-630页,施普林格,波士顿,马萨诸塞州,美国,2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. Jana和K. Pahan,“氧化应激通过中性鞘磷脂酶杀死人类原发性少突胶质细胞:对多发性硬化症的影响”神经免疫药理学杂志,第2卷,no。2, pp. 184-193, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- G. Barrera, S. Pizzimenti, M. Daga等人,“脂质过氧化衍生的醛,4-羟基壬烯醛和丙二醛在衰老相关疾病中的作用,”抗氧化剂,第7卷,no。8,第102页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
- J. van Horssen, G. Schreibelt, J. Drexhage等人,“多发性硬化症中严重的氧化损伤与增强的抗氧化酶表达一致。”自由基生物学与医学“,,第45卷,no。12, pp. 1729-1737, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
- C. P. Ramsey, C. A. Glass, M. B. Montgomery等人,“Nrf2在神经退行性疾病中的表达”,神经病理学与实验神经病学杂志,第66卷,no。1,页75-85,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- n·g·因纳莫拉托,a·i·罗霍,Á。J. García-Yagüe, M. Yamamoto, M. L. de Ceballos和a . Cuadrado,“转录因子Nrf2是对抗脑炎症的治疗靶点,”免疫学杂志,第181卷,no。1, pp. 680-689, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
- D. A. Johnson, S. Amirahmadi, C. Ward, Z. Fabry和J. A. Johnson,“促抗氧化转录因子Nrf2的缺乏会加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎。”毒物学的科学,第114卷,no。2, pp. 237-246, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- J. Zhao, N. Kobori, J. Aronowski和P. K. Dash,“萝卜硫素减少啮齿动物局灶性脑缺血后的梗死体积。”神经学字母,第393卷,no。2-3页,第108-112页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. J. Schachtele, S. Hu和J. R. Lokensgard,“通过萝卜硫素治疗调节实验性疱疹脑炎相关的神经毒性,”《公共科学图书馆•综合》,第7卷,no。4、Article ID e3622,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- L. Tajouri, A. S. Mellick, K. J. Ashton等人,“基因表达模式的定量和定性变化表征了多发性硬化症斑块的活性。”分子脑研究,第119卷,no。2,页170-183,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
- R. Ibitoye, K. Kemp, C. Rice, K. Hares, N. Scolding和a . Wilkins,“多发性硬化症中氧化应激相关生物标志物:综述”医学上的生物标记,第10卷,no。8, pp. 889-902, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
- I. Singh, A. S. Paintlia, M. Khan等人,“实验性自身免疫性脑脊髓炎动物炎症性疾病中枢神经系统过氧化物酶体功能受损和洛伐他汀治疗的保护作用。”大脑研究,卷1022号。1-2,页1- 11,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. N. Carvalho, J. L. Lim, P. G. Nijland, M. E. Witte和J. Van Horssen,“多发性硬化症中的谷胱甘肽:不仅仅是一种抗氧化剂?”多发性硬化症杂志,第20卷,no。11, pp. 1425-1431, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
- B. Ferreira, F. Mendes, N. Osorio, A. Caseiro, A. Gabriel和A. Valado,“多发性硬化症中的谷胱甘肽”,英国生物医学杂志,第70卷,no。2, pp. 75-79, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- K.青山和T. Nakaki,“神经退行性疾病中谷胱甘肽合成受损”,国际分子科学杂志,第14卷,no。10, pp. 21021-21044, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- J. Correale和S. N. Tenembaum,“儿童和青少年多发性硬化症中的髓鞘碱性蛋白和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白t细胞库”多发性硬化症杂志,第12卷,no。4,页412 - 420,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
- L. De Riccardis, A. Rizzello, A. Ferramosca等人,“复发缓解型多发性硬化症患者CD4+ T细胞的生物能谱”,生物技术杂志, vol. 202, pp. 31-39, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
- C. M. Larabee, S. Desai, A Agasing等人,“Nrf2的缺失加剧了实验性自身免疫性脑脊髓炎引起的视觉缺陷和视神经炎。”分子的愿景, vol. 22, pp. 1503-1513, 2016。视图:谷歌学者
- P. Albrecht, I. Bouchachia, N. Goebels等人,“富马酸二甲酯对神经保护和免疫调节的影响”,神经炎症学杂志《中国日报》,2012年第9卷,第163页。视图:出版商的网站|谷歌学者
- K. M. Holmström, L. Baird, Y. Zhang等,“Nrf2通过控制线粒体呼吸的底物可用性影响细胞生物能,”生物学开放,第2卷,no。8, pp. 761-770, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- J. Breuer, S. Herich, T. Schneider-Hohendorf等人,“富马酸酯的双重作用协同减少对人体内皮的粘附,”多发性硬化症,第24卷,no。14,页1871-1882,2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
betway赞助
betway赞助版权所有©2020 Mohammad javad Tavassolifar et al.。这是一篇开放获取的文章,在创作共用署名许可协议它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制,前提是正确地引用原始作品。