干扰素超敏和神经退行性疾病的自身免疫机制:唐氏综合征

摘要

唐氏综合征(DS)，也被称为21三体综合征(T21)，与干扰素(IFN)过敏，以及阿尔茨海默氏症(AD)和各种自身免疫性疾病的偏好有关。干扰素-α和干扰素-γ受体编码在21号染色体(Ch21)上。目前尚不清楚其他Ch21基因如何参与DS/T21的神经病理特征。该研究验证了一个假设，即在Ch21上识别IFN刺激反应元件(ISRE)控制位点将标记出DS/ t21相关IFN超敏反应的新候选基因，以及此前未报道的与IFN功能相关的神经病理学。我们对在线数据库进行了全染色体搜索。一般的ISRE一致序列和γ干扰素激活一致序列(GAS)用于识别ifn刺激的响应元件。候选基因定义为在转录起始位点内和/或上游具有两个或两个以上ISRE和/或GAS控制位点的基因。通过对基因功能的文献检索，选择最有可能解释IFN超敏相关神经病理学的候选基因。DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2符合上述基因搜索和功能标准。这些发现表明DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2是DS/T21中可能失调的基因，因此可以作为改善DS/T21神经病理特征的新靶点。未来的研究应该确定这些基因在退行性椎体滑移、退行性滑移相关AD和自身免疫性疾病患者中是否存在失调。

1.简介

三体21 (T21)导致多种表型，即唐氏综合征(DS)。DS是一种以早期神经退行性变、阿尔茨海默氏症(AD)、干扰素(IFN)超敏和自身免疫性疾病倾向相关的智力障碍为特征的疾病[1］．DS/T21患者常见于自身免疫性甲状腺疾病、乳糜泻、1型糖尿病(DM1)以及各种自身免疫性和自身炎症性皮肤疾病[1］．IFN水平和IFN诱导基因(IFN信号)似乎与此类自身免疫性疾病的病理特征相关[2］．

ifn是免疫反应的细胞因子调节因子，主要具有抗病毒活性，但也具有保护多种肿瘤和炎症条件的活性，包括自身免疫性疾病[3.］．干扰素被分为1型(alpha, beta, tau和omega)或2型(gamma) [4］．根据目前的知识，在人类疾病中唯一重要的1型干扰素是干扰素-α干扰素-β和干扰素-γ．而编码1型IFN-的基因α聚集在9号染色体(Ch9)上，2型IFN-γ位于Ch19 [5］．IFN反应涉及1型和2型IFN的产生。1型IFNs通过二聚体化其特异性的细胞表面受体IFN-来激活细胞α/β(IFNARs)，由两个多肽亚基IFNAR1和IFNAR2组成，它们在所有有核细胞上表达[3.］．1型IFN-共有13个亚型α它们在协调人体免疫反应方面的功能各不相同，但又相互重叠。所有编码13个IFN-的基因α子类型位于Ch9 [6］．只有一个IFN-β在人类身上似乎能抵抗多发性硬化症相关的自身免疫还有一种2型干扰素，叫做IFN-γ，类似于IFN-αIFNGR1和IFNGR2这两个受体亚基的结合和二聚被识别。IFN-的一个更有趣的方面γ活性是其抑制T辅助细胞-2 (Th2)的活性，从而激活T辅助细胞-1 (Th1)淋巴细胞，从而诱导直接的抗病毒中和和细胞毒性作用，如与多发性硬化中自身免疫性疾病相关的髓磷脂攻击有关的作用[7］．在系统性红斑狼疮(SLE)合并抗磷脂综合征患者中，IFN失调似乎也是动脉粥样硬化相关的动脉斑块和自然流产相关的子宫蜕膜炎症发展的一个因素[8］．1型干扰素在各种自身免疫性疾病中也发挥着重要作用[9］．血清IFN-水平升高α而IFN-γ在SLE小鼠模型中发现[10，11］．

INFs通过激活Janus激酶/信号换能器和转录激活因子(JAK/STAT)细胞内信号转导蛋白，进而激活各种转录因子，从而与上述细胞表面受体相互作用发挥作用[12］．ifn刺激基因的转录涉及到一种DNA元件的存在，它是ifn反应增强子的一部分，通常在基因的5 '上游区域发现[13］．这个元素，称为IFN-α受激响应元件(ISRE)，是由TTTC序列的直接重复序列组成，TTTC之间间隔有一个或两个核苷酸[14］．这一序列的共识是AGTTTCNNTTTC [15］．该网站命名为IFN-γ激活位点(GAS)由TTC序列的回文重复序列组成，TTC由三个核苷酸组成;一致序列为TTCCNNGAA [14］．所有IFN类型似乎都介导调控因子与ISRE序列的结合[14］．1型和2型ifn都可以影响与GAS元素的结合。对不同结合蛋白具有不同亲和力的自然发生的ISRE位点之间似乎存在序列异质性[14］．激活的转录因子反过来结合到ifn诱导基因的上游调控区域[16］．所有的1型ifn共享相同的受体复合物[4]，而2型IFN-γ有一个独特的受体。干扰素-γ受体已被鉴定和克隆。编码受体配体结合部分的基因已定位到Ch6，而受体的第二部分已定位到Ch21;受体的两种成分都是其功能所必需的[4，17］．Ch21的存在使1型IFN具有敏感性[4］．这一发现表明IFN-α与DS/T21相关的超敏反应直接来源于三体相关的IFN-数量的增加α受体。

上述结果证实了IFN-过量产生的CD8+ T细胞中IFN刺激基因表达增加γ和肿瘤坏死因子-α与自身免疫有关的细胞因子[1］．因此，IFN刺激的Ch21上的ISRE和GAS控制位点可能作为先前未涉及IFN功能的基因标记。本研究旨在验证以下假设:IFN刺激的ISRE和Ch21上GAS控制位点是DS/ t21相关IFN超敏、神经变性和各种自身免疫性疾病偏好失调的新候选基因的标记。确定这些基因可能为DS/T21治疗提供新的靶点。

2.方法

我们使用NIH GenBank数据库中所有公开可用的DNA序列进行了整个染色体的在线搜索。ISRE和GAS一致序列用于识别Ch21或Ch21附近的ifn刺激响应元件。候选基因定义为在转录起始位点(TSS)内和/或上游具有两个或两个以上ISRE和/或GAS控制位点的基因。对整个21号染色体搜索一致序列(AGTTTCNNTTTCNC)。选择在一个基因或仅仅在一个基因上游有两个或两个以上这14个bp序列的基因进行进一步分析。然后搜索整个Ch21，寻找第二个共识序列(AGTTTCNNTTTCNCT)，并考虑含有两个或多个该序列的基因进行进一步分析。一个功能性的ISRE位点可能位于距离转录起始位点相当远的位置(>100,000 bp)。使用ISRE共识序列进行整个染色体搜索，从Ch21上估计的300-352个基因中提供了一个短列表，这些基因符合我们的纳入标准，即在该基因和/或其TSS上游包含至少两个ISRE共识位点。另一组被认为是DS/T21神经病理学候选基因的基因通过文献综述进行了组装，这构成了详细分析的最终基因列表。

用22条已知的ISRE序列和9条已知的GAS序列对每个基因进行了筛选。这涉及到一次双重搜索:第一次是使用ISRE的前10个碱基完成的，第二次是使用最后10个碱基。如果在TSS附近或基因内发现含有10个连续碱基的序列，则认为该搜索是积极的。在找到一个10个碱基的序列后，进一步检查了它与ISRE的同源性是否超过了10个碱基。利用每个已知的ISRE序列对每个基因重复这一过程。已知在IFN-中起作用的第二组GAS序列γ规则是根据文献整理出来的。GAS序列相对于ISRE序列较短。在较短的GAS序列分析中，搜索使用了9个碱基(前9个或后9个)。每个位点都通过一个或多个碱基进行同源性扩展检查。在最后的分析中，只包含了与已知GAS序列显示完全连续同源的基因。当在基因内发现ISRE/GAS序列时，其中一些序列在TSS上游，而另一些则在基因内或基因末端下游。对于在TSS上游发现的序列，重要的是这些序列距TSS不超过10到15000个碱基对。对于ISRE被认为是重要的，序列发现必须显示一个11碱基连续同源的13碱基序列在搜索中使用。在15个碱基的搜索序列的情况下，该基因必须有一个扩展的连续同源性的ISRE多达13个连续碱基。上述标准还要求在ISRE中强制存在保守重复TTTCNNTTTC或TTTCNTTTC序列。 Several genes such asIndo, mx1, cxcl10, PRKR,ADAR1之前被证明是受ifn调控的这些基因作为阳性对照。之前被证明会被IFN下调的基因，比如Ptx3, cox17, tra6, kiaa0217,BCR作为阴性对照。

3.结果

本研究的目的是在Ch21上识别新的ifn调控基因，这些基因最有可能参与DS/T21相关的神经病理学和自身免疫功能障碍。使用ISRE一致序列扫描整个21号染色体，以开发一个候选基因的短列表，并使用已知的ISRE和GAS序列进行更详细的分析1而且2）.

1型IFN的受体和2型IFN的受体都位于21号染色体上。本文报道的ifn调控的一组基因的ISRE和GAS序列实际上也被预测为上调。这一结论是基于观察到上调基因表现出与预测组(PR)相似的分布模式。在已知的被IFN下调的基因中，明显缺乏这种分布。

具有最高阳性预测值的基因必须满足以下严格标准:(1)具有多个ISRE和至少一个完整的GAS序列，(2)涉及大脑、免疫或免疫相关的发育功能，(3)以前没有证明在人类中是ifn控制的。DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2这些基因都被认为是DS/T21中神经病理学的候选基因，本分析预测它们受ifn调控。

3.1.DOPEY2

数字1显示,DOPEY2具有两个ISRE和两个GAS一致性序列。我们在转录起始位点附近发现了四个一致序列。高亲和力免疫球蛋白γ Fc受体-1基因编码的完整对照位点被报道(FCGR1)位于基因2009碱基对内部，位于转录起始位点的下游，其次是细胞间粘附分子-1编码基因的对照位点(ICAM1)以1533个碱基对分隔。补体因子B和人白细胞抗原a基因(系数B, HLA-AI)对照位点位于转录起始位点上游。两个ISRE序列与原始报道的TTTC序列均有11个碱基的连续同源性。

3.2.TMEM50B

数字2显示,TMEM50B有一个ISRE和两个GAS序列。我们在基因中发现了两个GAS序列。的控制位点是GAS序列中的一个ICAM1是一个完整的序列。另一个GAS序列为吲哚2,3加氧酶基因的对照位点挪作他用，一个10碱基对连续同源序列。两个ISREs中，一个是控制点GIP2该基因编码蛋白γ -微管蛋白复合体招募到有丝分裂纺锤体的微管组织中心，位于上游约6000个碱基对，是一个12碱基对连续同源序列。另一个感兴趣的ISRE序列(图中未绘制)是位于基因内部的序列。的控制站点IP10．它几乎是一个完整的序列，在位置2有一个不匹配的碱基。

3.3.PCBP3

数字3.显示,PCBP3包含三个ISRE序列和一个GAS序列。我们找到了完整的GAS序列，代表了报告的控制位点ICAM1位于基因内部的;代表主要组织相容性复合体(MHC)的三个ISRE序列中的两个男朋友而且因子B对照位点位于距离起始位点6054个碱基对的位置，并且发现它们是串联的。而所代表的序列男朋友显示了12个碱基的连续同源性与它的原始序列，也就是表示因子B显示有11个碱基连续同源。另一个ISRE序列表示的控制位置抗原位于起始位点上游11336个碱基对，是一个11个碱基对的连续同源序列。

3.4.RCAN1

数字4显示,RCAN1有三个ISRE和一个GAS序列，都位于基因内部。我们检测了干扰素调节因子-1基因(IRF1)控制位点在基因内的完整序列。干扰素刺激外切酶基因-20的对照位点(ISG20),GIP3是12个碱基连续的同源序列。检测到的另一个序列是干扰素诱导跨膜蛋白-3的对照位点(IFITM3)，是一个13个碱基连续的同源序列。

3.5.SIM2

数字5显示,SIM2具有1条ISRE序列和3条GAS序列;一个完整的GAS序列是编码c-fos神经元突触激活蛋白的原癌基因的对照位点(C-Fos)位于转录起始位点上游2667个碱基对。存在另一个串联的9个碱基对序列，表示的控制位点ICAM1只有一个碱基对。对我们的标准作了一个例外SIM2认为一个有9个碱基的序列是重要的，因为它发生的串联性质。另一个GAS序列表示ICAM1同样是9 + 1序列，连续的同源性延伸到前9个碱基，然后是一个不匹配的碱基和一个与原始序列匹配的额外碱基。这也是被认为是显著的，因为与其他GAS序列聚集在转录起始位点附近。我们还注意到ISRE序列的存在，这是控制位点mx₁该基因编码一种干扰素诱导的动力学样GTPase，对广泛的RNA具有抗病毒活性SIM2基因，这是一个12碱基对相邻的同源序列。

4.讨论

这项研究的主要发现是DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2在Ch21上的转录起始位点上游至少包含两个ISRE序列和一个GAS控制位点，这使它们成为ifn调控基因。基因在这里被识别在网上分析可能是由1型和/或2型ifn诱导的;然而，需要未来的实验研究来证实这一预测。

然而，这些发现提出了关于DS/T21患者IFN超敏机制和自身免疫性和神经退行性疾病偏好的新假设。

4.1.DS / T21-Related神经退化

4.1.1.IFN-DOPEY2与TMEM50B的相互作用

DOPEY2家庭成员是夹住Axelrod及其同事首先描述的发育基因[18并因其在真菌发展过程中的作用而得名曲霉属真菌(并非贬损DS/T21相关的精神和智力障碍)。DOPEY2是一个位于Ch21远端的DS关键区域基因，在DS/T21实验小鼠模型(即Ts1Cje)的大脑中过表达[19]，以及DS/T21胎儿的大脑[20.］．Ts1Cje小鼠含有一段三体，其中小鼠Ch16的远端与人类Ch21的基因相同[19］．的功能DOPEY2目前尚不清楚，但人们认为它编码了一种参与内质网和高尔基体亚细胞组织的转录因子[19在Ts1Cje小鼠中，DOPEY2过表达的大脑皮层细胞密度增加。我们的发现DOPEY2的上游包含至少两个ISRE序列和一个GASDOPEY2转录起始位点提示IFN在DS/ t21相关智力迟钝中过敏、调节失调和自身免疫的作用。TMEM50B是另一个在Ts1Cje小鼠模型中过度表达的基因，该基因编码一种与内质网和高尔基体相关的“跨膜蛋白”[19]也符合我们对人类Ch21上ifn调控基因的标准。这些发现提出了IFN是否调控失调的问题DOPEY2而且TMEM50B和/或自身免疫反应在其他与神经退行性疾病相关的智力障碍疾病中发挥作用。这些结果也表明，现在是时候重新思考AD患者中针对各种分子的自身抗体，而不是炎症生物标志物，是否与AD的风险和发展有因果关系[21］．

4.1.2.IFN-PCB3-Tau蛋白质相互作用

PCB3该基因也符合我们的标准，即在其转录起始位点上游至少拥有两个ISRE序列和一个GAS。PCB3编码多聚(rC)结合蛋白3，该蛋白结合到rna上富含胞嘧啶的嘧啶区域，并被证明是正常tau蛋白剪接所必需的[22］．ifn诱导的tau蛋白磷酸化被证明是AD相关神经退变的一种机制[23]以及可能与DS/ t21相关的AD偏好有关。ifn驱动的免疫失调被认为是DS/ t21相关自身免疫性疾病倾向的关键因素。干扰素-α超敏是DS/T21的一个特征，与基因表达上调有关IFNAR1基因的α-链成分的IFN-α/βCh21受体和IFN-表达增加αt细胞、单核细胞和其他免疫细胞表面的受体[23］．这就提出了一个问题，即在免疫细胞上IFN受体表达增加并能诱导磷酸化和/或tau蛋白异常剪接的IFN过敏是否在DS/T21缺失的AD和其他神经退行性疾病病例中是一个因素，从而将其定性为自身免疫性疾病。

4.1.3.IFN-GSK3交互

糖原合成酶激酶(GSK3)可以刺激IFN-的产生γ通过Th1细胞增加STAT信号通路。JAK/STAT是与IFN-等1型IFN相同的下游信号通路α，其活性在自身免疫性疾病中增加[24］．值得注意的是，锂可通过抑制GSK3的机制有效改善实验性自身免疫性脑脊髓炎[24]，因此，GSK3抑制可能解释了锂诱导的DS小鼠神经可塑性和记忆的改善[25］．

4.1.4.IFN-RCAN1与钙调神经氨酸- kynurenic酸的相互作用

我们的发现RCAN1在其转录起始位点上游包含至少两个ISRE序列和一个GAS序列，提示其是一个ifn调控的基因。RCAN1在DS/T21胎儿中过表达[26］．RCAN1存在于Ch21的DSCR中。RCAN1因其蛋白产物钙压蛋白作为钙调神经磷酸酶信号传导的抑制剂而命名[27］．钙加压素还调节核因子激活的t细胞(NFAT)信号，这是t细胞激活的一种调节因子[28］．众所周知，t细胞活化是暴露于多种毒物的神经毒性的一个因素[29］．成人中慢性过表达RCAN1似乎会促进过度磷酸化tau蛋白的发展，可能是由t细胞失调促进的，这导致AD特有的神经纤维缠结[26］．这种神经纤维缠结也存在于亨廷顿舞蹈症和其他神经退行性疾病患者的大脑中[30.］．

DS/T21患者也在Ch8上过表达ifn刺激的基因，该基因用于产生吲哚胺吡咯二加氧酶1 (IDO-1)。IDO是kynurenine通路的限速酶。IDO过表达导致血浆色氨酸代谢物、kynurenine和quinolinic acid水平升高，这些吲哚衍生物具有强大的抗菌活性，从而对感染因子起到保护作用。据报道，kynurenine途径代谢物的失调会产生自由基和活性氧(ROS)，而这两种物质会促进炎症和神经退化[31］．关于在没有DS/T21的情况下，kynurenine通路在其他神经退行性疾病中是否会失调的问题，部分得到了一些研究的回答，这些研究表明，给小鼠注射脂多糖(LPS)会导致NFAT信号和t细胞活化失调[32］．LPS的使用与前额叶皮质中kynurenic acid的升高和NMDA信号的失调以及经典巴甫洛夫行为条件反射刺激处理的缺陷有关[32]，可能是由于kynurenic酸对NMDA受体的拮抗作用，一种内源性的NMDA受体抑制剂也被证明可以诱导强大的皮质炎症反应，这可能会破坏皮质发育[33］．综上所述，这些发现表明，钙调神经磷酸酶-肾磷酸酶相互作用可能有助于DS/T21患者的神经退行性变和AD的偏好。

4.2.DS/ t21相关的糖尿病和甲状腺疾病

据报道，桥本甲状腺炎和格雷夫斯病是诊断为DS/T21的患者中最常见的自身免疫性疾病[34］．IFN受体在自身免疫性DM1中的作用已在小鼠中得到证实，敲除IFN-alpha和IFN-gamma受体可降低雌性DM1的发病率，但增加雄性DM1的发病率[35］．这些发现表明，ifn可能同时发挥DM1风险的正向和负向调节作用[35］．值得注意的是，据报道，自身免疫性疾病桥本甲状腺炎在患有DS/T21的女性中比没有这种染色体病的女性更严重[36］．

4.3.IFN-RCAN1和钙调神经尿苷-肾素酸相互作用

DS/T21表型通常由特征性的面部特征和轻度至中度智力残疾识别。然而，持续研究的证据表明，DS/T21涉及多个身体系统的病理改变。上述干扰素-RCAN1钙调神经磷酸酶信号介导的抑制和钙调神经磷酸酶-肾磷酸酶的不良相互作用可能在DS/T21患者肥厚性心肌病和肝纤维化中发挥作用。RCAN1蛋白钙调磷酸酶(钙调神经磷酸酶抑制剂)被证明是心肌肥厚和肝纤维化中细胞外基质合成的必要条件[37]，这两种情况发生在DS/ t21相关的肥厚性心肌病和自身免疫性肝炎。

4.4.与DS/ t21相关的关节、肾脏和胃肠道疾病

4.4.1.干扰素过敏，关节病变和肾小球病变

DS/ t21相关的IFN过敏似乎与IFN-有关α，与DS/T21患者的炎症高反应性、感染和自身免疫性疾病的倾向一致[38］．1型IFN系统是我们对抗病毒的主要防御系统，已知有许多IFN调节基因可以上调至少15种具有免疫抗病毒活性的不同蛋白的表达。IFN-alpha是一种1型IFN，在系统性红斑狼疮(SLE)(一种自身免疫性风湿病)中，似乎有1型IFN调节基因(IFN信号)的表达增加[38］．在人类异体酰- trna合成酶中也发现了isre样序列，异体酰- trna合成酶是几种酰基- trna合成酶中的一种，它将氨基酸连接在一起，将氨基酸翻译成多肽和蛋白质，特别是那些与t细胞等免疫细胞发育有关的多肽和蛋白质。人类异亮基trna合成酶上isre样序列的发现表明，ifn有可能控制t细胞和各种其他免疫细胞的发育和极性，从而产生调节各种免疫反应的偏好，包括自身免疫性疾病[39］．与t细胞调节失调相似，IFN的过度活跃似乎与DS/T21有关。例如，发现CD8+ t细胞比正常情况下更倾向于Th1反应和产生与衰老和自身免疫相关的细胞因子，如ifn - γ和tnf - α，即使在没有诊断自身免疫性疾病的情况下[1］．这些发现表明关节病变和肾小球病变[40]与唐氏综合征相关的可能是与IFN超敏相关的DS/ t21相关自身免疫的诊断不足表现。

5.摘要和结论

本研究发现Ch21上的基因至少具有两个ISRE序列和一个GAS控制位点，该基因的转录起始位点和/或上游。文献检索显示，在符合上述标准的基因中，最可能解释DS/T21中IFN超敏相关神经病理学的基因为IFN调节基因。DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2符合上述基因搜索和功能标准。这些在网上研究结果表明,DOPEY2，TMEM50B，PCBP3, RCAN1,SIM2是DS/T21中可能与1型和/或2型ifn相互作用而失调的基因。我们的研究结果表明，这些基因可能成为改善DS/T21神经病理特征的新靶点。这些结果也表明，IFN失调和自身免疫可能是导致神经退行性、内分泌、肾脏和胃肠道疾病的一个因果因素，这些疾病可能与DS/T21有共同的自身免疫病因。这项研究表明，探索人类基因组可以创造关于自身免疫机制和复杂多系统疾病病因学的新知识。必威2490

数据可用性

这项研究所基于的数据可以通过联系Jagadeesh博士获得ajagadeesh@auamed.net．

的利益冲突

他是Meiogen Biotechnology Corporation的创始人和干扰素抑制剂药物Normferon®的生产商。

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