自身免疫性疾病

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体积 2020 |文章的ID 8718736 | https://doi.org/10.1155/2020/8718736

Cady Rodney, Sherriann Rodney, Richard M. Millis 维生素D与脱髓鞘疾病:视神经脊髓炎(NMO)和多发性硬化(MS)",自身免疫性疾病 卷。2020 文章的ID8718736 9 页面 2020 https://doi.org/10.1155/2020/8718736

维生素D与脱髓鞘疾病:视神经脊髓炎(NMO)和多发性硬化(MS)

学术编辑器:亚历山大Szalai
收到了 2019年9月25日
接受 2019年11月30日
发表 2020年1月19日

摘要

无论气候或地理位置如何,维生素D缺乏在所有年龄段都很普遍,而且有证据表明,全球范围内自身免疫性疾病的发病率正在增加。女性在自身免疫性疾病诊断中占很大比例,这强调了充分阐明雌激素和维生素D之间复杂的协同关系的重要性。维生素D受体激活药物似乎可以增强多发性硬化症(MS)和其他脱髓鞘疾病(如视神经脊髓炎(NMO))患者的脱髓鞘。这篇综述的目的是更新卫生从业人员关于维生素D缺乏性脱髓鞘的潜在作用,并激励未来研究维生素D在预防和治疗脱髓鞘疾必威2490病中的饮食建议。

1.简介

全球自身免疫性疾病发病率持续上升[1]而人口维生素D水平下降[2].维生素D在衰弱性自身免疫性疾病,如视神经脊髓炎(NMO)和多发性硬化症(MS)中的作用是一个感兴趣的主题。NMO的临床表现与多发性硬化相似,许多NMO病例最初被误诊为多发性硬化[3.].这篇综述的目的是让健康从业者了解维生素D的免疫功能,以便在治疗过程中考虑它的作用。必威2490另一个目的是强调NMO和MS的异同,以帮助减少未来误诊的发生率。

NMO和MS都是针对中枢神经系统的免疫介导脱髓鞘疾病。由于中枢神经系统的再生能力有限且存疑,对于患者来说,恢复失去的功能并不总是得到保证,大多数治疗旨在预防未来发作(预防)和缓解症状,而不是治疗措施。维生素D是一种人类内源性产生和消耗的激素,长期以来一直是许多MS研究的焦点,但可能需要一种创新的方法来产生有益的治疗结果。

1.1.维生素d——脱髓鞘病的原因还是结果?

维生素D主要因其在钙和骨骼稳态中的作用而闻名;然而,它也有助于神经系统发育、血脑屏障维护、轴突生长/再生和髓鞘形成,这些都是自身免疫性脱髓鞘疾病中需要考虑的重要方面[4].需要进一步的研究来确定维生素D作为最终预防髓鞘自身免疫攻击的真正潜力。

研究证明了维生素D状态、残疾和NMO复发率之间的相关性,为补充维生素D作为这种疾病的治疗和预防策略提供了理论依据[5].另一方面,相互矛盾的假设表明,补充维生素D没有帮助,而且是禁忌的,因为它可能加剧NMO疾病的过程[6].因此,目前尚不清楚维生素D缺乏是自身免疫攻击的基础,还是潜在疾病的病理生理学结果。然而,可以肯定的是,NMO和MS患者中维生素D缺乏的患病率很高,这是由于不活动、避免晒太阳和皮质类固醇等外部因素[7].与此同时,研究人员和健康从业者都应该了解更多,并思考维生素D因子如何参与自身免疫性脱髓鞘疾病的遗传和环境原因。必威2490这包括维生素D受体,单核苷酸多态性和雌激素的相互作用,这是在这篇综述中讨论的。

1.2.维生素D的生物合成

暴露在UVB辐射下,皮肤中的内源性前体7-脱氢胆固醇会转化为动物形式的维生素D,胆钙化醇,也称为维生素D3(维生素D2是植物形式,麦角钙化醇)。紫外线辐射穿透皮肤是人体维生素D生化激活的关键步骤。因此,皮肤色素沉淀较深会增加维生素D缺乏的风险。越来越多的证据表明,深色皮肤色素沉着是自身免疫性疾病的一个危险因素;因此,在这些情况和非洲血统之间提供了逻辑联系[8].特定的维生素D受体(VDR)多态性(稍后讨论)已在色素较深的人群中被发现,并与患多发性硬化症的风险升高有关[9].

在维生素D发挥其功能之前,它首先被肝脏25-羟化酶(到25(OH)D)激活,然后被肾脏1激活α-羟基化酶生成1,25-二羟基维生素D (1,25 (OH)D),也称为骨化三醇。根据食物及营养委员会[10],确定维生素D水平的最佳临床指标是25(OH)D,因为它的半衰期较长(约15天),而1,25(OH)D的半衰期较短(约15小时)[11].25(OH)D是一种衡量维生素D从食物/补充剂和内源性(通过皮肤)消耗的方法,但不表明在组织储存中的量,因此仅作为暴露的标志[10].

维生素D3的作用是由骨化三醇与核维生素D受体(VDR)结合引发的信号级联产生的,VDR起着转录因子的作用。骨化三醇与维生素a - x受体形成异源二聚体,该受体也与9-结合独联体维甲酸,维生素a的一种形式,以其在Wnt干细胞信号通路中的功能而闻名(组织发育和癌变的重要调节因子)[12].骨化三醇- vdr异二聚体与DNA上的激素反应元件结合,导致特定基因产物的表达或抑制,包括与炎症相关的基因产物[13].VDR还参与转录后事件的微rna调控和蛋白质表达的表观遗传调控[14].vdr存在于大多数人体细胞中[15],呼吁人们更多地关注维生素D在骨组织以外的鲜为人知的作用。越来越多的证据表明vdr参与心血管、代谢和免疫功能的调节[15].因此,维生素D缺乏与骨源性疾病以外的其他疾病有关,包括但不限于癌症、心血管疾病和自身免疫性疾病[16].以下部分将讨论维生素D在脱髓鞘疾病NMO和MS中假定的保护作用。

1.3.维生素D对自身免疫性疾病的保护:免疫调节

维生素D更广为人知的作用是维持适当的钙水平以支持骨矿化,而较少认识到它的免疫调节功能。先天免疫系统和适应性免疫系统的细胞都显示为1α-羟化酶活性及vdr表达[16].维生素D抑制B细胞增殖和分化,从而调节浆细胞产生抗体[16].维生素D还通过诱导naïve CD4+ T细胞分化为免疫调节性T辅助性2 (Th2)和调节性T (Treg)细胞来影响T细胞的增殖和成熟[5].反过来,维生素D会减少促炎Th1和Th17细胞的产生,并下调白介素(IL-1和IL-21)和其他促炎细胞因子的产生[5].实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是目前MS最好的动物模型,研究表明维生素D通过这些免疫调节机制发挥预防和治疗作用[16].这些免疫调节功能的示意图及其在NMO和MS病理中的可能作用,见图1

1.4.多发性硬化的免疫病理

多发性硬化症是最常见的自身免疫性脱髓鞘疾病[17,但导致这种疾病的起始因素仍然是一个谜。已经有充分的研究表明,人体的T辅助细胞在中枢神经系统神经元的脱壳中起着重要作用。Th1细胞通过分泌趋化因子IFN-激活巨噬细胞γ,而Th17细胞破坏血脑屏障(MS的早期事件)并吸引其他白细胞帮助攻击少突胶质细胞[18].少突胶质细胞产生髓磷脂,专门隔离大脑和脊髓的神经元。总之,这些白细胞对保护神经冲动快速传导的脂肪层造成损害。淋巴细胞毒性副产物引起神经元损伤的中枢神经系统部位不同,有相应的神经功能缺损。多发性硬化症的临床特征是反复发生中枢神经系统亚急性发作,伴有中枢运动协调(平衡)严重受损、感觉和认知缺陷、视神经炎和疲劳[16].脱髓鞘可能发生,也可能不发生,分别导致自发恢复或持久缺损。维生素D可能是多发性硬化症发生过程中遗传因素和环境因素之间的共同联系,个体每遗传一份MHC DRB1 * 1501等位基因,患多发性硬化症的风险就会增加两倍[19]越来越多的证据表明维生素D调节HLA-DR15等位基因对MS发病的影响[13].

1.5.NMO的免疫病理

维生素D可能是NMO(一种导致视神经、脑干和脊髓脱髓鞘的自身免疫性疾病)的关键媒介。针对星形胶质细胞内水通道蛋白(水通道)的特异性抗体似乎是NMO的一个关键病理生理特征;然而,引发因素仍然未知[20.].特异抗体抗水通道蛋白-4 (AQP4抗体)的鉴定促进了一系列NMO相关疾病的诊断,并明确区分了NMO和MS作为不同的疾病[20.].NMO病例的真实数量可能高于报告的10万分之一(欧洲)和4.4/10万分之一(北美),因为在AQP4抗体检测可用之前,误诊率约为30-40% [3.].抗体激活血脑屏障的星形胶质细胞产生补体,增加渗透性,导致炎症浸润。星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元并不是补体介导破坏的唯一目标。由于补体膜攻击复合物导致血管透明化,中枢神经系统内的血管系统受到损害[20.].T细胞通过诱导抗体产生和粒细胞募集所必需的细胞因子释放间接参与病变的发展[21].

大多数NMO谱病例的特征是偶尔发生的视神经炎和/或脊髓炎的反复发作[3.].较少的患者经历单相病程,即发作发生在几天或几周的有限时间跨度内,随后没有发作[3.].

1.6.NMO与MS的异同

从免疫学角度来看,MS患者的脑脊液中含有所有的单核白细胞,而NMO复发患者的脑脊液中含有多单核成分[22].与MS不同,NMO的炎性浸润由嗜酸性粒细胞和中性粒细胞组成[20.].与MS相比,NMO中的寡克隆IgG带也相对较少[21]因为B细胞的克隆扩增并不常见[20.].在NMO和MS患者中,记忆Th17细胞、IL-17A(诱导中性粒细胞吸引其他细胞分泌趋化因子)和IL-23(延长Th17存活和增强功能)的血清水平均显著升高[23].Th17水平与两种疾病的残疾(通过扩展残疾状态量表(EDSS)测量)和复发率相关[20.].值得注意的是,这些水平在NMO患者中更高,表明脱髓鞘/炎症更严重[2],但如前所述,维生素D会下调Th17。

NMO谱系障碍表现为疲劳、疼痛、抑郁和睡眠问题,与MS的临床表现非常相似[24].然而,NMO的复发和恢复比MS严重得多[22].事实上,NMO比MS更容易发展为不可逆的神经功能障碍,预后也更差[22].此外,NMO在女性中更普遍[21].自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮和重症肌无力可与NMO共存,但与MS共存则罕见[21].

NMO谱系障碍和MS的治疗都以免疫抑制为目标,仍处于实验阶段。两者都使用皮质类固醇治疗急性发作[2425],但MS疾病修饰药物(dmd)如干扰素可加重NMO [22].MS患者的血清维生素D水平一直是人们感兴趣的,补充维生素D的结果好坏参半,下文将进一步讨论。研究了NMO患者的维生素D水平[5]在较小程度上;然而,很少有研究报告了补充剂的效果。

1.7.NMO和MS患者血清维生素D水平的研究

维生素D在免疫中起着至关重要的作用,这反映在被诊断患有各种自身免疫性疾病的患者血清维生素D水平低[26]包括MS [2728]及NMO [52930.].维生素D缺乏的临床意义可以通过维生素D水平与疾病残疾之间的显著相关性来证明[5].

据报道,与健康对照组相比,NMO患者的维生素D水平显著降低,维生素D水平与残疾状态评分呈负相关[5].然而,这项研究没有发现复发或缓解时血液中维生素D水平的任何差异,也没有发现维生素D水平与年复发率之间的任何关联。另一项研究发现,虽然维生素D缺乏在泰国人群的NMO患者中很常见,但与疾病活动或残疾没有明显的相关性[30.].Ascherio等人[28当MS患者血清维生素D水平较高时,能够发现新的活动性病变的形成降低57%,复发率降低57%,这表明在进展率方面可能具有预测作用。克拉特等人。[27他们发现,血清维生素D水平每增加10 nmol/L,女性患者多发性硬化的几率就会降低19%。这些结果表明较高的维生素D血清水平具有“保护”作用,并在扩展残疾状况量表和维生素D水平之间呈现负相关[27].

重症肌无力(MG)是另一种自身免疫性疾病,临床表现可能与MS和NMO相似(也可能与后者共存),但抗体针对神经肌肉连接处的突触后乙酰胆碱受体。Askmark等人[31]报告称,与健康对照组相比,患者血浆维生素D水平显著降低,并发现补充维生素D有益,因为它可以使MG患者的疲劳评分提高38%。因此有人提出,监测维生素D3是MG患者的一个重要参数,当MG患者的维生素D3水平较低时,需要补充维生素D3作为预防和辅助治疗策略[31].下一节讨论在NMO和MS中补充维生素D的结果。

1.8.在NMO和MS的临床试验中补充维生素D

目前建议成年人每天至少摄入600国际单位的维生素D,以达到足够的25-羟基维生素D (25(OH)D)血清水平大于75 nmol/L [32].鱼油、动物蛋白、强化乳制品和谷物产品可能是没有疾病的成年人的充足膳食来源[32].如果血清水平低于或等于50 nmol/L,则提示缺乏症[2].

根据Burton等人的研究[33],正常的维生素D水平可能不足以预防多发性硬化症,需要更高的维生素D水平才能观察免疫调节效果。这项临床试验使用了高剂量的维生素D(与早期MS研究中低剂量的维生素D或骨化三醇相反),T细胞的反应性和增殖显著降低。值得注意的是,尽管在52周的时间内给予患者大约10,000 IU/天的剂量(对应于>400 nmol/d的血清水平),但没有报告不良生化或临床事件,包括高钙血症。但是,即使血清水平远远高于生理范围,促炎和抗炎标志物的细胞因子谱也没有揭示任何模式。研究人员指出,变化可能发生得太快或太小,以至于无法检测到[33].马洪等人的另一项研究[34]未显示细胞因子(如TNF-)有任何显著的增加或减少α干扰素-γ尽管IL-2 mRNA水平有轻微降低,但维生素D补充后IL-13)。Mosayebi等人。[35]给MS患者服用30万IU/月的维生素D3超过6个月,能够发现细胞增殖减少和抗炎标志物TGF-增加β和IL-10,相对于对照组。然而,在扩大残疾状态评分和钆增强病变方面,该研究无法确定治疗组和对照组之间的显著差异。Soilu-Hänninen等。[36]将MS患者血清25(OH)D水平从平均54 nmol/l提高到110 nmol/l。结果显示T2新发病灶减少,T1强化病灶数量明显减少,残疾积累减少,时间串联行走改善,但对复发率无影响[36].Kampman等人[37]观察到,尽管MS患者在补充(20,000 IU/周)维生素D3后血清水平为121 nmol/L,但年化复发率(ARR)、扩展残疾状态量表评分、多发性硬化症功能复合物(MSFC)组分、握力和疲劳没有显著差异。伊朗的一份病例报告显示,两名患者在每周服用5万国际单位的高剂量维生素D补充15周后,IgG-NMO滴度显著下降[29].即使是高剂量的补充,其混合结果也使维生素D在MS和可能的NMO中的作用存疑。

为了揭示维生素D在治疗NMO、MS和其他自身免疫性疾病中的潜在益处,必须更彻底地研究其作为免疫调节剂的作用机制。这篇综述认为表观遗传修饰、VDR多态性和雌激素相互作用是进一步研究的潜在途径。

2.表观遗传修饰和VDR多态性

糖基化被证明是免疫反应的重要表观遗传修饰[38].Grigorian等人的研究[39]的研究表明,n -糖基化可能通过维生素d相关机制参与ms的发病机制。小鼠采用n -糖基化分支途径,似乎可以预防这种自身免疫性疾病中出现的神经退行性变,如果n -糖基化途径缺乏,则会显示T细胞活性增高和晚发性自发性炎性脱髓鞘[39].这种糖基化途径还通过抑制内吞作用调节CTLA-4(一种免疫检查点受体)的表面表达,从而促进生长阻滞[40].除了MHC位点(前面讨论过),全基因组关联研究已经确定了单核苷酸多态性IL-2的作用(IL2RA)和IL-7 (IL7RAα-链受体基因[41].变体C IL7RA∗和 IL2RA∗T 通过抑制n -聚糖的表达,下调保护性n -聚糖分支通路MGAT1,氨基葡萄糖转移酶[42].格里高利等人[39]报道,维生素D与增强的CTLA-4 n -糖基化结合时,可以增加MGAT1的表达,降低MS风险。这种环境-基因相互作用表明维生素D在降低MS风险方面的作用[39].

维生素D状态和VDR多态性似乎与自身免疫性疾病的发病率和严重程度相关[12].一般而言,与自身免疫性疾病相关的多态性研究很少,只有有限数量的多态性与MS具体相关。关于NMO的遗传学研究是有限的,然而,最近的一项全基因组序列研究确定了MHC区域的变异,表明NMO可能与SLE更相似,而不是MS [43].因此,从MS遗传研究中推断结果并将其直接应用于NMO可能是不可能的,这只强调了对更多NMO研究的需要。

人类VDR基因位于染色体12q13-14上,长度约75kb,由11个外显子组成,中间有内含子[44].目前研究最广泛的四种VDR多态性包括:内含子8的ApaI (A/C, rs7975232),内含子8的BsmI (G/A, rs1544410),外显子2的FokI (C/T, rs10735810)和外显子9的TaqI (T/C, rs731236) [45].ApaI和BsmI可能会破坏mRNA的稳定性,破坏剪接位点或干扰内含子的调控元件[46].Fok I改变起始密码子导致VDR蛋白缩短,TaqI中断了的稳定性论述信使rna (46].然而,总的来说,MS研究的结果使得很难对它们的作用得出一个可靠的结论。必威2490

据报道,在土耳其的一个地区,MS和FokI多态性有显著的相关性[47].然而,有VDR基因多态性ApaI、BsmI、FokI和TaqI的亚洲人和白种人患MS的风险没有增加的报道[9].在元分析中Tizoui等人[13]能够报告多发性硬化症与美国心理学协会I多态性时共显性,和霍英东I多态性在显性和共显性模型。美国心理学协会而且霍英东ⅱ纯合子基因型(AA和FF)对MS有较高的风险Taq我和 BsmI多态性没有被牵连[13].似乎VDR基因多态性也可能影响疾病的严重程度和病程。例如,在英国,Fok-I“f”等位基因与疾病发病10年后残疾水平下降有关[48].

各项研究的结果明显相互矛盾,其原因可能包括但不限于样本量小、统计效力低、种族差异、地理差异、与其他遗传或环境因素的相互作用以及临床异质性[13].

自身免疫性疾病如NMO和MS的病因是复杂的,多态性可能只发挥适度的作用。虽然美国心理学协会我, Bsm我和 TaqI多态性导致RNA的稳定性或翻译效率不同,它们似乎不直接影响VDR蛋白的结构。霍英东I多态性是一个例外,因为它似乎同时影响VDR蛋白结构和转录活性[1346].总的来说,摄入维生素D可能比基因多态性更重要。庞森比等人[49]很好地说明了这一点,尽管是关于另一种自身免疫性疾病,1型糖尿病。该研究的结论是,区域冬季紫外线辐射水平决定了VDR多态性与疾病之间的关联程度。在冬季较高的紫外线辐射水平下,T1DM与某些等位基因的关联增加,而其他等位基因的关联减少[49].这个元分析生动地描述了为什么在研究维生素D时需要考虑更大的图景,包括环境因素,而不是孤立地看待多态性。Tizaoui等人[13]元分析还报告了纬度影响 之间的联系美国心理学协会I多态性与MS风险。

基因型与疾病之间的某些关系取决于环境因素的暴露水平。换句话说,一些关联只有在高暴露时才明显,而另一些则是在低暴露时观察到的。一项研究假设 VDR MS的基因多态性可能只在维生素D充足的人群中才具有渗透性[48].这得到了Handel等人的研究的支持。[50自身免疫性疾病相关位点,当维生素D水平大于75 nmol/L时,t调节细胞和t辅助细胞的基因富集了VDR结合位点[50].

综合考虑,上述研究表明,维生素D多态性可能对NMO和MS的病因很重要,但不应掩盖维生素D缺乏这一潜在的更大问题。然而,维生素D缺乏的问题由于一些基因多态性对维生素D功能很重要而进一步复杂化,这些基因多态性使个体容易出现维生素D缺乏[51],也可能是自身免疫性疾病,如多发性硬化[52].这种单核苷酸多态性(SNPs)已在MS患者和健康对照的孟德尔随机化研究中确定,接近 以下基因:GC(维生素d结合蛋白), DHCR7 (7-脱氢胆固醇还原酶,催化胆固醇转化为维生素D前体的酶), CYP2R1 (维生素d -25-羟化酶)和 CYP24A1(1,25-二羟基维生素D-24-羟化酶,降解维生素D) [53].这些snp似乎没有显示出相关性,也没有与MS独立相关,但它们与非常低的维生素D水平相关[53].当研究小组根据snp的数量进行排序时,Mokry等人。[53]报道了基因多态性具有加性效应,基因决定的维生素D水平与MS频率呈负相关。多发性硬化的风险增加3.7倍似乎与此相关CYP24A1-连锁SNP单独[53].的变体CYP24A1 据称与MS风险相关,因为它的转录增加伴随着额叶皮层炎症。这一发现表明,cyp24a1相关维生素D降解的增加可能会使大脑容易遭受MS发作[54].

3.维生素d -雌激素的相互作用

雌激素在维生素d相关的自身免疫性疾病中的作用似乎是合理的,因为女性患自身免疫性疾病的风险高于男性[4].由于女性自身免疫性疾病的特点,维生素D和雌激素在MS和NMO的病理生理中存在协同关系是合理的。

雌激素似乎是CYP24A1表达的调节剂[55],雌激素和维生素D活性之间的协同关系可能因此对脱髓鞘自身免疫性疾病的病因学很重要。自身免疫性疾病在女性中比男性更常见[56],尽管还不确定为什么会存在这种与性别相关的差异。一种假说认为,由于女性可能比男性表现出更强的免疫反应,对自身抗原的攻击性攻击更有可能发生。48].理解这种脆弱性需要承认雌激素在炎症过程中的作用[57].MS和NMO都以中枢神经系统为靶点。因此,雌激素引起了人们的注意,因为它被证明可以保护髓鞘和其他重要的神经系统成分,如轴突和突触[58].

雌激素在神经保护机制中的作用已在许多研究中得到阐明。确切地说,雌激素的免疫作用是如何通过维生素D被介导的,这是非常有趣的,但还没有得到很好的研究。雌激素和维生素D(胆钙化醇)都是类固醇激素。这些类固醇激素可能以协同关系相互作用,将它们视为合作伙伴可能更有助于更好地理解自身免疫性脱髓鞘疾病的机制。雌激素增强VDR基因表达[59]并且似乎通过抑制CYP24A1来抑制维生素D的降解[554].反过来,维生素D通过增强芳香化酶(也称为雌激素合成酶(CYP19))的基因表达来增加雌激素的合成[6061].

雌激素增加维生素D半衰期的机制及其通过VDR转录本和CYP24A1抑制的反应性尚不清楚。一项研究乳腺癌和结肠癌信号通路的研究表明,E2诱导ERK 1/2激活和转录活性,从而导致VDR基因表达上调[59].斯潘尼尔等人[4]在一项啮齿动物CD4+ t细胞的研究中提出了E2降低CYP24A1A转录的表观遗传机制。E2被证明可以将DNA甲基转移酶招募到启动子中富含cpg的区域,从而通过转录抑制机制使基因沉默[62].CYP24A1启动子在人类胎盘组织的相同区域被甲基化[63].因此,一个有待测试的可能模型是E2通过甲基化沉默CYP24A1转录启动子[4].

维生素D还上调骨组织中的芳香化酶mRNA,从而增加E2水平,增加成骨细胞和成纤维细胞活性,促进骨矿化[64].维生素D可以增强骨外选择性组织中的芳香化酶,从而发挥选择性芳香化酶调节剂(SAM)的作用。减少CYP19与具有完整VDR功能的野生型啮齿动物相比,VDR缺失雌性啮齿动物的基因表达与较低的芳香化酶活性和较低的E2循环水平相关[61].另一项研究发现了CYP19而且HSD17B4(编码为17β啮齿动物脾T淋巴细胞中转化雌二醇(E1)和雌二醇(E2)的-羟基甾体脱氢酶[60].这些发现共同表明,T淋巴细胞在自身免疫性疾病的过程中很重要,它可以合成雌激素,可能依赖于与维生素D的协同关系。

如前所述,实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是MS的动物模型,其发病机制因缺乏维生素D而增加,因补充维生素D而减少,尤其是以女性偏倚的方式[4].这些发现表明,补充维生素D可以预防女性多发性硬化症,也可能是NMO。需要对这一机制进行更深入的探索,以确定激素的相互作用如何有效地用作降低风险的策略。值得注意的是,当通过卵巢切除术去除雌激素的主要来源时,维生素D的神经保护作用不再被观察到,而是通过雌激素的替代而恢复[4].值得注意的是,雌激素不能赋予缺乏VDR的CD4+ T细胞对EAE的任何抗性[4],所以雌激素似乎是某些维生素D活动的必要条件。维生素D还介导T reg细胞中雌激素的增加,这可能暗示了维生素D水平不足的女性可能会失去自我耐受性,从而容易受到自身免疫攻击[4].在这方面,一项研究报告称,单独使用雌激素治疗可预防脱髓鞘、轴突丧失和中枢神经系统炎症[65].

4.总结与结论

流行病学证据表明,全球维生素D缺乏,无论气候或地理位置,在所有年龄都普遍存在[16].自身免疫性疾病似乎也属于这种缺乏维生素d的类别,因此,正在研究补充维生素d,并监测其水平,以发现与残疾的相关性。

综上所述,本综述的结果表明,补充维生素D有可能作为脱髓鞘自身免疫性疾病的治疗方法。然而,现有的研究继续在临床意义方面提供相互矛盾的数据。确定维生素D是否可以作为NMO和MS的预防甚至降低残疾/复发率仍然需要深入的研究。维生素D的作用是如此复杂,它在免疫中的作用取决于许多因素。这就给制定一种利用维生素D进行免疫保护的理想方法带来了一些困难。因此,需要更详细的机制,这篇综述指出VDR多态性和雌激素是了解维生素D如何介导对脱髓鞘自身免疫性疾病(如NMO和ms)的保护的潜在途径,环境的相互作用在一定程度上决定了VDR的功能,在比较和评估维生素D的充足性时,紫外线水平不可忽视。女性在自身免疫性疾病的诊断中占了相当大的比例,目前的研究正在利用雌激素与维生素D的协同关系来观察临床改善。每种自身免疫性疾病都有不同的病理起源,因此观察结果可能并不适用于所有疾病[48],但这并没有减少维生素D的影响。孤立的流行病学研究是不够的,需要遗传和生物学的整合来捕捉维生素D在免疫保护机制中的许多角色。

虽然这看起来很困难,但我们应该用不了多久就能确定如何预防由免疫系统失控引起的痛苦复发和严重残疾。必威2490一项研究已经假设vdr激活药物可能能够增强MS患者和其他脱髓鞘疾病(可能包括NMO)的脱髓鞘脱髓鞘[66].如果维生素D发挥作用的免疫机制被更详细地描绘出来,就能更好地理解如何利用它,无论是作为预防手段,还是仅仅作为疾病严重程度的标志和复发的警告信号。

利益冲突

作者没有利益冲突需要披露。

参考文献

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