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李新军,Hauke Thomsen, Kristina Sundquist, Jan Sundquist, Asta Försti, Kari Hemminki, "瑞典人恶性贫血和其他自身免疫性疾病之间的家族风险”,自身免疫性疾病, 卷。2021, 文章的ID8815297, 5 页面, 2021. https://doi.org/10.1155/2021/8815297
瑞典人恶性贫血和其他自身免疫性疾病之间的家族风险
摘要
背景.恶性贫血(PA)是一种自身免疫疾病(AID),是由于维生素B12(钴胺素)的摄取受损而引起的。PA是一种多因子疾病,与许多其他的aids共病相关,并表现为自身免疫性多腺综合征的一部分。由于缺乏关于PA的家庭研究,我们计划通过评估家庭成员之间PA一致性和其他aids患者家庭中PA不一致性的家庭风险来解决这个问题。方法.我们收集了瑞典医院诊断为艾滋病患者的数据和人口登记册的家庭数据。我们计算了协调风险和不协调风险的家庭标准化发生率(SIRs)。结果.子代PA患者数量(计算家族风险)为7701例;278例(3.6%)患者有PA家族史。PA人群患病率为0.9/1000。当任何一级亲属为先证者时,PA的家族风险为3.88,男女平等。兄弟姐妹之间的家族风险比后代和父母之间的家族风险高两倍,这可能是由于复杂的遗传背景。PA与14种不和谐艾滋病的相关性显著;其中包括一些先前被描述为PA患者共病的艾滋病,以及一些尚未报道的关联,包括类风湿关节炎和其他艾滋病。结论.PA的家族风险高,提示多因子遗传病因。这一结果要求进一步的人群水平研究,以解开家族性PA的机制,这可能有助于了解该疾病的病因。
1.简介
恶性贫血(PA)是一种自身免疫疾病(AID),因血液中缺乏维生素B12(钴胺素)而导致贫血而被诊断[1].维生素B12缺乏是由于缺乏内因子(IF)而导致的摄取受损。IF是一种结合维生素B12的糖蛋白,由胃粘膜的壁细胞产生,使回肠末端的cublilin受体能够吸收维生素B12-内在因子复合物[1,2].PA是一种多因素疾病,是先天和后天相互作用的结果;它是世界上维生素B12缺乏最常见的原因,经常与慢性萎缩性胃炎有关[3.].在美国,PA的患病率约为1 / 1000人,但在60岁以上的人群中,这必威2490一比例约为2% [2,4].女性比男性更易受影响。通过适当的治疗,大多数人都能过上正常的生活[1].
PA中的自身抗体攻击IF和产生IF的胃壁细胞。它们可能阻断维生素B12结合位点或回肠黏膜受体[2].壁细胞自身免疫级联始于胃树突状细胞的激活,树突状细胞反过来激活CD4+ T细胞淋巴细胞,靶向壁细胞质子泵atp酶[2].PA与其他一些aids共病相关,因此是一种真正的多免疫性疾病[5].PA与自身免疫性甲状腺疾病的个人病史密切相关,是自身免疫性多腺综合征(APS)的一部分[6- - - - - -8].PA还伴有其他aids共病,如1型糖尿病、类风湿性关节炎、白癜风和艾迪生病[1,9- - - - - -12].此外,PA患者患胃癌、恶性血液系统肿瘤和食道癌的风险也会增加[13- - - - - -18].
尽管PA患者中许多共病的特征很好,但家庭成员之间的疾病风险尚不清楚[19].由于以人群为基础的PA家族研究较少,我们使用瑞典医院和人口登记数据来表征一致性(PA)和不一致性(PA和其他艾滋病)疾病的家族聚集性。为了得出关联模式的结论,我们分别评估了受影响父母的后代和兄弟姐妹的一致性风险。必威2490不一致分析是双向进行的:首先,计算患有PA的家庭中任何其他AIDs的相对风险,然后计算患有其他AIDs的家庭中PA的相对风险。此外,报告了住院PA患者的发病率和患病率。
2.材料和方法
帮助患者(N= 896,270人)从瑞典医院出院登记(1964年至2015年,1986年起全国覆盖)和门诊登记(2001年至2015年)中确定。在分析中只考虑了第一个记录的AID。如别处所述,对艾滋病使用了国际疾病分类(国际疾病分类)代码的各种修订[6].本研究中所有43种艾滋病的清单见补充表1在总计896,270名患者中,有患者数量和每种患者所占的百分比。家庭关系是从多代人登记中获得的,其中包含了瑞典家庭中的人口,跨度超过一个世纪[20.].作为家庭成员,只考虑“后代一代”中后代父母对的一级亲属和兄弟姐妹;“子代”指1931年以后出生的人,“亲代”指后代的父母。到2015年,子代年龄达到83岁;兄弟姐妹只能在后代一代中定义。对于父母这代人来说,没有年龄限制。来自登记册的信息通过国家10位数公民登记号码在个人层面联系起来。在链接数据集中,公民注册号码被替换为连续的匿名号码,以确保所有个人的完整性。
计算子代的标准化发病率(SIRs)(890万,7701名PA患者,表1)为观察病例数与预期病例数之比。观察到的数量是后代中PA患者的数量,其家庭成员被诊断为PA(一致性关联)或另一种AID(不一致性关联)。我们计算了瑞典后代中没有一级aids家族史的所有个体的预期数字,并按5岁年龄、性别、时期(5年组)、社会经济地位和居住地区对预期数字进行了标准化。假定泊松分布,计算SIR的95%置信区间(95% CI)。当任何一级亲属或确定的家庭成员(只有父母,只有兄弟姐妹,或父母和兄弟姐妹)是先证者时,即,他们被诊断为一致的AID时,计算单独的sir。在第一类分析(一级家庭成员)中,病例数略低,因为当任何家庭成员第一次被诊断为非PA型艾滋病时,该家庭被排除在外。在分析不一致的AIDs时,考虑了双向(例如,PA-Hashimoto和Hashimoto-PA)关联。使用常见的流行病学实践,当两个SIRs的95% ci不重叠时,认为差异显著,如表所示。
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以标准欧洲人口作为参考,计算了1964-2015年期间瑞典人口的年龄特异性发病率和年龄特异性患病率。
该研究于2013年2月6日在隆德获得了地区伦理审查委员会的批准(文献2012/795)。遵守了《赫尔辛基宣言》的所有准则。该研究是按照已批准的指南进行的,并明确声明不需要知情同意。这项研究是基于匿名个人数据的全国性登记册研究。
3.结果
子代PA患者的数量(计算风险)为7701人,平均诊断年龄(即首次住院接触)为47.7岁;考虑到父母,总人数为35906人,其中42.3%为男性(表1)。有PA家族史(父母或兄弟姐妹有PA家族史)的后代278人(3.6%)。援助总人数达到896,270人;因此,PA占住院艾滋病患者的4.0%(补充表)1)。
不同年龄组别的PA发病率见补充图1,描述了中年女性的发病率高于男性,并且,就两性而言,在80-84岁时,发病率急剧上升,达到最大值,男女均达到56/10万。总体发病率为8.3/10万,其中男性为7.5/10万,女性为9.1/10万。相应的患病率见补充图2;总体人群患病率为0.9/1000,男性(0.8/1000)低于女性(1.1/1000)。
3.1.和谐的家庭风险
PA的家族风险见表2对于一级亲属(父母或兄弟姐妹)被诊断为PA的后代。当有一级亲属为先证者时,PA的家族风险为3.88,男性的家族风险为4.24,略高于女性的家族风险(3.58,95% ci重叠)。当兄弟姐妹为先证者时,SIRs(6.43)高于父母为先证者(3.08,非重叠95% ci)。请注意,受影响的后代总数在上一行为250,在下一行为278;原因是,对于一级亲属,更多的家庭被排除,因为首先在家庭成员中诊断出非pa - AID(见方法)。PA的配偶风险为1.21 (N= 100, 95% ci 0.99-1.47)。
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粗体:95% CI不包括1.00。O =观察病例数;SIR =标准化发生率;CI =置信区间。 |
3.2.不和谐的家庭风险
我们分析了PA和所有42种其他艾滋病之间的家庭风险,显著不一致的关联见表3..与14种艾滋病有显著的关联,其中,有10对艾滋病患者(考虑到两性)有显著的双向关联。PA的最高风险为Addison病(2.45)和Crohn病(1.70);在反向分析中,Addison病(1.97)和I型糖尿病(1.74)与PA的相关性最强。比较两性两种双向SIRs, PA合并克罗恩病的风险(1.70)显著高于PA合并克罗恩病的风险(1.24)。风湿性多肌痛风险与PA的相关性(1.27)也高于相反风险(0.82)。与桥本甲状腺炎和Sjögren综合征的关联仅在女性中显著,但性别差异不显著(即95%的ci重叠)。同时,也分析了不和谐配偶的风险,但没有显著性(数据未显示)。其余28种艾滋病与PA无显著相关性的数据见补充表2.
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粗体值表示95% CI不包括1.00。O =观察病例数;SIR =标准化发生率;CI =置信区间。 |
4.讨论
本研究覆盖了瑞典医院中诊断为PA的35906名患者,占该国所有诊断为艾滋病的4.0%。关于PA的流行病学数据很少,但我们估计的流行率为0.9/1000,接近美国和其他一些国家报告的患病率[4,19].我们的年龄特异性患病率和发病率数据证实了PA有很强的年龄依赖性。
据我们所知,这是第一个关于和谐性PA和所有主要类型的其他艾滋病的家庭研究。结果显示,在3.6%的PA患者中观察到一致的家族聚类。一级亲属的家庭风险为3.88,SIR仅略高于女性。当兄弟姐妹(6.43)和父母(3.08)是先证者时,家庭风险有显著差异,这通常被认为是隐性遗传或共同童年环境的影响。PA的遗传基础尚未完全确定,但已经确定了几个影响维生素B12血清水平的基因,包括FUT2、FUT6、CUBN、TCN1、MUT和CLYBL [21].人类白细胞抗原(HLA)单倍型可能影响自身免疫过程发展的组织,PA与几种HLA DR单倍型的关联已被报道[19,22].PA是自身免疫性多腺综合征的一部分,其基础基因是自身免疫性调节因子(AIRE)。AIRE是中枢免疫耐受的关键调节因子,通过控制胸腺中T细胞的负性选择和诱导特定的调节性T细胞亚群[8].AIRE的突变也容易导致PA,类似于该综合征中表现的其他艾滋病。这些数据表明,观察到的家族聚类可能是由于多因子多基因的影响。
在目前的研究中,我们显示了PA与14种其他艾滋病的关联,由于其中10种可以在双向分析中确认,结果可能代表了真实的关联。关于PA的不一致家族关联的资料有限。我们对格雷夫斯病、1型糖尿病和类风湿性关节炎的古老家族研究发现了与PA的相关性[6,9,10].研究人群比现在的人群年轻,家族风险倾向于高于现在的人群。在我们最近的甲状腺艾滋病分析中,我们发现Graves病和桥本甲状腺炎与PA相关,SIRs分别为1.94和1.74;巴勒斯坦权力机构的人口比现在的人口年轻[23].目前的结果和较早的研究表明,PA和此类常见艾滋病之间存在家族风险,在同一个体中表现为共病,这可能表明潜在的遗传易感性。然而,除了类风湿关节炎之外,其他类风湿艾滋病(风湿性多肌痛、Sjögren综合征和系统性狼疮)与PA相关,还有其他新的关联,包括巨细胞动脉炎、牛皮癣和结节病,等待共同疾病机制的确认。
罕见病研究的一个普遍局限性是样本量有限。虽然我们能够检测到14个不一致的关联,其中10个是双向确认的,但由于许多艾滋病的罕见性,更多的关联可能没有被检测到。另一个可能的弱点是我们只包括住院患者,但那些症状轻微的患者可能在全科治疗(初级保健)中得到照顾。进一步的一点是,诊断性少报可能至少是一种理论上的选择;由于PA是慢性萎缩性胃炎的终末期,可能会先进行胃炎诊断,而PA可能未被报道。然而,就目前的分析而言,PA诊断的正确性是最重要的,一些低报不应造成严重的偏见。一个相关的诊断问题是,为了流行病学设计,我们只考虑了急救诊断。由于PA患者有多种AID共病,因此本研究不考虑在首次诊断后确诊的患者。最后,由于PA的全球流行病学不发达,我们无法将瑞典的结果推广到其他人群。
5.结论
我们展示了一致性PA的家族风险和PA与其他14种艾滋病的不一致关联的新证据。在3.6%的患者中,家庭成员也被诊断为PA。兄弟姐妹之间的家族风险比后代和父母之间的家族风险高两倍,这可能是由于复杂的遗传背景。不一致的关联包括一些先前被描述为PA患者共病的艾滋病和一些尚未报道的关联,包括类风湿艾滋病和其他艾滋病。这一结果需要进一步的人群水平研究来揭示家族性PA的发病机制,从而进一步深入了解PA的病因。
数据可用性
数据来自瑞典国家卫生和福利委员会,任何要求都应向该委员会提出。
的利益冲突
作者声明他们没有利益冲突。
致谢
本研究得到了欧盟地平线2020研究与创新计划的支持(批准号:856620),瑞典研究委员会(2016-01176 (Jan Sundquist)和2018-02400 (Kristina Sundquist)),瑞典心肺基金会和ALF项目资助,隆德大学,瑞典。
补充材料
补充图1:1964-2015年瑞典恶性贫血的年龄特异性发病率(每10万人年)。补充图2:2010-2015年瑞典恶性贫血的年龄分类患病率(每1000人年)。补充表1:1964-2015年瑞典自体免疫疾病住院人数。补充表2:恶性贫血合并不一致自身免疫性疾病的家族风险未达到统计学意义。(补充材料)
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