口服Xa因子抑制剂与华法林治疗晚期慢性肾病静脉血栓栓塞的比较

摘要

简介．华法林仍然是治疗晚期慢性肾脏病(CKD)患者静脉血栓栓塞(VTE)的首选口服抗凝剂。尽管直接口服抗凝剂(DOACs)已成为普通人群治疗VTE的首选，但晚期CKD患者被排除在具有里程碑意义的试验之外。上市后，安全性数据显示口服Xa因子抑制剂(OFXais)如阿哌沙班和利伐沙班可替代华法林预防房颤患者的中风和全身栓塞。然而，这些安全性数据是否可以外推到VTE和CKD的治疗仍不清楚。方法．2013年1月至2019年10月，在纽约大学朗格尼医院进行了一项回顾性队列研究。所有CKD 4期或以上、接受抗凝治疗的VTE成年患者均被筛查。主要结局是3个月抗凝治疗的耐受性，定义为出血、血栓栓塞事件和/或停药率的复合指标。次要结果包括出血、停药和复发性血栓栓塞。结果．共有56例患者接受评估，其中39例(70%)接受华法林治疗，17例(30%)接受OFXai(阿哌沙班或利伐沙班)治疗。对48/56例患者(86%)进行了3个月耐受性评估。共有34/48(71%)患者在3个月时耐受抗凝，OFXai组12例(80%)，华法林组22例(67%)( )．10/48例(21%)患者在3个月内出现出血事件，7例使用华法林，3例使用阿哌沙班。3例服用华法林的患者在3个月内出现血栓栓塞复发，OFXai组无复发。讨论．与华法林相比，OFXais治疗CKD中的VTE的耐受性更好，在一个小队列中出血、停药和复发性血栓栓塞的发生率更低。未来的前瞻性研究是必要的，以证实这些发现。

1.简介

慢性肾脏疾病(CKD)影响了美国3700多万患者[1］．与没有CKD的患者相比，CKD IV期患者(定义为估计肾小球滤过率(GFR)为15-30 ml/min)静脉血栓栓塞(VTE)的发生率增加两倍。在接受血液透析的终末期肾病(ESRD)患者中，静脉血栓栓塞的发生率比一般人群增加4倍[2］．在生理上，ESRD导致内源性抗凝血剂水平下降和纤溶系统受损。尽管静脉血栓栓塞风险增加，但接受抗凝治疗的CKD IV期或以上患者更容易出血，其风险是一般人群的两倍[3.］．事实上，在一组接受透析的患者中，出血性中风的风险比未接受透析的患者高6倍[3.］．CKD背景下VTE的首选治疗策略通常是华法林。基于透析ESRD患者出血和华法林诱导的钙过敏症的风险，华法林的替代治疗方案仍然是可取的[4］．直接口服抗凝剂(DOACs)已成为无肾损害VTE患者的首选治疗策略，因为其不劣于华法林，且在出血事件风险方面具有优势[5- - - - - -11］．虽然阿哌沙班和利伐沙班都被FDA批准用于透析的ESRD，但这些批准并非基于血栓栓塞风险，而是在健康志愿者的药代动力学研究之后[12- - - - - -15］．上市后，在获得批准后，由于对肾脏清除的依赖有限，阿哌沙班越来越多地用于预防房颤(AF)和ESRD患者的卒中和全体性栓塞(SSE);然而，这排除了静脉血栓栓塞患者[13］．一项回顾性队列研究发现，与华法林相比，阿哌沙班在ESRD和房颤患者中SSE、死亡或出血事件发生率较低[16］．此外，利伐沙班和阿哌沙班在接受透析的房颤和ESRD患者中具有相似的SSE和大出血风险[17］．尽管临床医生可能有兴趣从房颤人群的安全性数据中推断，但目前尚不清楚阿哌沙班或利伐沙班是否可用于CKD IV期或IV期以上的患者治疗静脉血栓栓塞。最后，阿哌沙班治疗VTE的“引入”剂量策略在治疗的第一周(10mg，每天两次)和利伐沙班治疗的前三周(15mg，每天两次)尚未在CKD/ESRD患者中进行评估[7，16］．因此，我们旨在评估CKD IV期及以上患者静脉血栓栓塞的口服抗凝药耐受性。

2.方法

2.1.研究设计

这是一项由机构审查委员会(IRB)批准的单中心回顾性队列研究，于2013年1月至2019年10月在纽约大学朗格尼健康中心(NYULH)进行，该中心是一个拥有825个床位的学术医疗中心。符合纳入条件的患者年龄≥18岁，ICD 9/10诊断为VTE，估计肾小球滤过率(GFR)小于30 mL/min，并接受口服抗凝治疗华法林或口服Xa因子抑制剂(OFXai)包括阿哌沙班或利伐沙班[18］．电子健康记录进一步筛选，包括慢性肾脏疾病(CKD)的ICD9和ICD10代码，包括ESRD [19- - - - - -21］．接受口服抗凝剂剂量少于三剂的患者和CKD小于IV的患者被排除在外。

回顾性回顾电子病历(EMR)以获得基线人口统计数据和既往病史，包括静脉血栓栓塞(VTE)、深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、房颤(AF)、中风、冠状动脉疾病(CAD)、外周血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、心力衰竭、过去6个月的重大手术或创伤、胃肠道(GI)出血、过去一年吸烟、糖尿病、肝硬化、凝血功能障碍、酗酒、恶性肿瘤和贫血。收集的其他数据包括抗凝的剂量和持续时间，同时进行抗血小板治疗，住院期间是否放置中心静脉导管，出血事件和血栓栓塞事件。数据使用研究电子数据捕获(REDCap)进行管理，这是一种安全的信息学系统，旨在支持跨各个研究学科的数据收集[22］．

2.2.结果

主要结局是口服抗凝治疗的耐受性，其定义为安全性、停用抗凝治疗和疗效的综合。安全性由抗凝治疗开始后3个月内出血事件的数量决定，包括严重出血、临床相关的非严重出血和轻微出血事件。大出血、临床相关非大出血和轻微出血的定义采用国际血栓和止血学会标准[23］．停药原因包括严重或轻微出血事件、血小板减少、国际标准化比率(INR)测试、治疗费用、其他或EMR中未知的记录原因。次要终点包括安全性、有效性和耐受性。疗效由抗凝治疗后3个月内血栓栓塞事件(包括DVT、PE或卒中)的复发次数决定。

2.3.统计分析

使用SPSS版本25 (IBM, Armonk, NY)进行统计分析，比较华法林与口服Xa因子抑制剂(阿哌沙班/利伐沙班)。分类变量被描述为具有比例的频率，并使用卡方检验或费雪精确检验进行比较。连续变量被描述为具有四分位范围(IQR)的中位数，并使用Mann-Whitney u分析，双侧alpha <0.05被认为具有统计学意义。

3.结果

共有533例ICD 9/10编码的VTE患者被筛选，477例因口服抗凝剂剂量不足3剂、慢性(非急性)VTE病史或CKD分期< 4期而被排除，其中56例纳入最终分析(图1)．在纳入的56例患者中，39例(70%)患者接受了华法林治疗，17例(30%)患者接受了OFXai治疗(n= 14阿哌沙班;n= 3利伐沙班)。华法林组的中位年龄为71岁(IQR 52,81)， OFXai组的中位年龄为74岁(IQR 63,83)。OFXai组较多患者有高血压病史(n= 17 (100%) vs。n= 29 (74%)， ）第四阶段CKD (n= 12 (71%) vs。n= 14 (36%)， )，分别与华法林进行比较。然而，华法林组与OFXai组相比，更多的患者有5期CKD病史(n= 25 (64%) vs。n= 5 (30%)， ）或正在接受血液透析(n= 21 (54%) vs。n= 4 (24%)， )．值得注意的是，华法林组更多患者EGFR降低(ml/min/1.73 m)²) (14 (IQR 7 = 8,23) vs. 21 (IQR 12,28)， ）住院天数(天)增加(14 (IQR 8,23) vs. 8 (IQR 4,11)， ）与OFXai组相比在华法林组和OFXai组中，19例(49%)和10例(59%)在VTE诊断时接受抗血小板治疗。所有其他基线人口统计数据在两个治疗组之间相似(表1)．

口服抗凝治疗最常见的VTE指征是急性DVT (OFXain= 14 (82%) vs华法林n= 29 (74%)， ）其次是急性PE (OFXain= 4 (24%) vs华法林n= 10 (26%)， )．与上肢DVT相比，两组中下肢DVT更常见(OFXain= 11 (65%) vs华法林n= 20(51%))。所有急性dvt均通过静脉超声诊断，所有急性PEs均通过计算机断层扫描诊断。诊断为急性静脉血栓栓塞后，两组大多数患者均使用静脉未分割肝素(UFH) (OFXain= 10 (59%) vs华法林n= 36例(92%))，1例OFXai组和1例华法林组静脉使用阿加曲班。阿哌沙班组静脉UFH的中位持续时间为2.2天(IQR 0.5, 15)，利伐沙班组为2.7天(IQR 0.2, 6)，华法林组为7.4天(IQR 2.2, 36.6)。阿哌沙班组口服抗凝起始的中位时间为3天(IQR 0.6, 4)，利伐沙班组为6天(IQR 0.4, 6)，华法林组为2天(IQR 0.4, 10)。其余10例患者未接受任何静脉抗凝剂导入(n在阿哌沙班队列中= 8n华法林组= 2)。在诊断急性VTE时OFXai的中位“引入”剂量为阿哌沙班5mg，每日2次(IQR 2.5,10)和利伐沙班15mg，每日2次(IQR 5, 15)。在评估的3个月期间，华法林INR范围的中位数百分比为35% (IQR 25,52)。

3.1.主要结果:耐受性

对48/56例患者(86%)进行了3个月耐受性评估。华法林组有6例患者在3个月时失去随访，OFXai组有2例患者失去随访。共有34/48(71%)患者在3个月时耐受抗凝治疗，OFXai组12例(80%)，华法林组22例(67%)( ）(图2)．

3.2.安全性:出血事件

10/48(21%)的患者在抗凝治疗开始后3个月内出现出血事件(表2)2)．在整个队列中，发生出血事件的中位时间为39天(IQR 9,63)。OFXai组和华法林组在大出血事件方面无差异( )．主要非手术出血事件3例(6%)，临床相关非主要出血事件5例(10%)，轻微出血事件2例(4%)。在经历重大非手术出血事件的患者中，1例(6%)发生在阿哌沙班治疗期间，2例(6%)发生在华法林治疗期间。阿哌沙班的出血事件发生在剂量为2.5 mg，每天两次，没有相互作用的药物被确定。使用华法林治疗的2个主要非手术出血事件发生在治疗后INR, INR为4的胃肠道出血和INR为7的腰肌血肿。在5例临床相关的非重大出血事件中，1例在急性或慢性肾损伤情况下使用阿哌沙班5mg每日两次时发生，4例在使用华法林时发生，4例患者在出血时出现超治疗性INR。在2例轻微出血事件中，1例发生在阿哌沙班2.5 mg，每日2次，1例发生在华法林治疗INR。

3.3.停止抗凝治疗

有11/48例(23%)患者在3个月随访期内停止抗凝治疗(nOFXai andn= 8华法林)。在OFXai的3次停药中，都是由于阿哌沙班的出血事件。在8例华法林停用中，7例是由于出血事件，1例是由于患者-临床医生的偏好。在我们的队列中，我们没有观察到任何由于成本或华法林实验室监测的需要而中断的情况。

3.4.功效:血栓栓塞事件

在抗凝治疗期间，血栓栓塞的复发是罕见的，只有3/48(6%)的患者在诊断为急性VTE后的中位26天(IQR 25,26)内经历了血栓栓塞事件的复发。3例复发患者(2例深静脉血栓，1例缺血性卒中)均发生在服用华法林期间，OFXai组3个月时无复发( )．

4.讨论

在这项小型回顾性队列研究中，我们评估了CKD IV期及以上患者口服抗凝剂治疗急性静脉血栓栓塞的耐受性。口服抗凝治疗IV期及以上CKD患者急性静脉血栓栓塞的净临床获益仍不清楚。我们发现耐受性为71%，14/48的患者在VTE诊断的3个月内要么停止抗凝治疗，经历出血事件，要么有复发性血栓栓塞事件。虽然没有统计学意义，但考虑到我们有限的样本量，我们观察到OFXai在CKD IV期或更大阶段治疗急性VTE时比华法林有更大的耐受性，在3个月时出血事件更少，没有复发的血栓栓塞事件。

华法林仍然是晚期CKD的首选抗凝剂，因为它不依赖于肾脏消除。然而，狭窄的治疗指数、药物-药物相互作用、药物-食物相互作用以及实验室监测的需要使得OFXai等替代方案具有吸引力。此外，口服抗凝剂(包括华法林或阿哌沙班)对晚期CKD患者的净临床效益存在疑问，特别是在预防卒中伴房颤(AF)的情况下[24- - - - - -28］．在一项荟萃分析中，口服抗凝剂，包括华法林、达比加群和利伐沙班与降低血栓栓塞风险无关，与房颤和CKD患者出血风险增加有关[28］．目前仍缺乏评估抗凝治疗在晚期CKD IV期或更高阶段急性静脉血栓栓塞的数据。在一组肌酐清除率小于25ml /min的患者的回顾性队列中，比较阿哌沙班和华法林时观察到相似的出血和血栓栓塞事件发生率[29］．由于阿哌沙班的肾脏清除率仅为27%，因此对晚期CKD患者急性静脉血栓栓塞的评估仍有兴趣[13］．然而，这种治疗策略还没有在随机试验中进行评估。急性静脉血栓栓塞诊断后3个月内发生血栓栓塞的风险可能大于口服抗凝以降低房颤发生SSE的风险。因此，评估所有选择是值得的，以评估最理想的抗凝耐受。由于具有里程碑意义的DOAC试验排除了CKD IV期或更大阶段的患者，像我们这样的小型回顾性队列可能会深入了解OFXai可能更受欢迎[5- - - - - -11］．在我们OFXai组的17例患者中，14/17使用阿哌沙班，这可能是由于肾清除率有限以及晚期CKD患者在房颤背景下预防SSE方面的益处[16］．口服抗凝剂导致静脉血栓栓塞和出血的风险随年龄增加而增加[30.］．我们队列的中位年龄为72岁(54,81)，这可能是适度耐受性的原因。此外，对于心血管合并症，我们观察到阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛联合抗血小板治疗的发生率很高，为29/56(51%)。先前的数据发现，口服抗凝剂抗血小板治疗患者出血事件的风险增加[31］．虽然我们没有观察到三联抗栓治疗，但同时使用抗血小板和抗凝治疗的CKD IV期或更大的患者出血的风险可能更高。在静脉血栓栓塞的抗凝治疗期间暂时停用抗血小板治疗应进一步探索，类似于急性冠状动脉综合征的治疗策略[32］．

在急性静脉血栓栓塞的情况下，OFXai的剂量考虑因素，以降低复发性血栓栓塞的风险仍然未知。尽管OFXai的标志性VTE试验评估了阿哌沙班(10mg，每日2次，持续1周)和利伐沙班(15mg，每日2次，持续3周)的“导入”，在进入维持剂量之前，这些剂量甚至没有在晚期CKD患者的药代动力学模拟中进行评估[7- - - - - -9］．因此，临床医生可能有兴趣在静脉血栓栓塞诊断时评估替代药物，如静脉注射肝素。我们观察到，在我们的队列中，初始静脉抗凝剂的发生率很高(45/ 55,81%)，其中大多数发生在华法林组。这可能是由于华法林起效缓慢，建议与新开始的华法林“桥接”至少5天。这种静脉注射肝素的需求可能导致了我们观察到的两组患者住院时间的差异，华法林组为14天，OFXai组为8天。未来的研究应评估晚期CKD患者肠外抗凝引入或更高剂量OFXai的安全性和耐受性。我们观察到，OFXai组有11/17例患者接受静脉抗凝剂治疗，但持续时间比华法林组短。晚期CKD患者静脉血栓栓塞急性期静脉注射未分离肝素的替代方案仍然有限。依诺肝素(Enoxaparin)是一种低分子肝素，已被研究用于CKD 5期;然而，由于对肾清除率的依赖，剂量调整是有必要的[33］．因此，评估阿哌沙班或利伐沙班的直接口服策略应加以探讨。

本研究的局限性在于其回顾性性质，无法评估整个治疗期间的依从性，样本量小，需要急性静脉血栓栓塞诊断并入院进行研究纳入。尽管存在这些局限性，但这项研究强调了口服抗凝剂在晚期CKD患者中的真实评估。

总之，CKD IV期及以上患者静脉血栓栓塞的首选口服抗凝剂仍不清楚。在我们的小型研究中，我们发现OFXai，特别是阿哌沙班，在晚期CKD患者中是一种可接受的，可能更安全的华法林替代品。这与评估阿哌沙班与华法林在CKD和AF患者中预防SSE的大型回顾性研究结果相似[16］．然而，最佳剂量，需要更高的引入剂量，或静脉抗凝剂引入，应在更大的队列中进行评估。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据保存在一个存储库中，可以在必要时访问并应请求提供。

附加分

口服Xa因子抑制剂(包括阿哌沙班和利伐沙班)治疗CKD IV期或IV期以上的VTE可能比华法林耐受更好。在CKD IV期或以上患者中，口服抗凝药物的出血事件仍然很高，然而，与华法林相比，阿哌沙班或利伐沙班似乎不太常见。未来的前瞻性研究评估CKD IV期或更大阶段患者静脉血栓栓塞的治疗策略是必要的，以确认这个小队列的发现。

伦理批准

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准。

利益冲突

作者声称他们没有利益冲突需要披露。

作者的贡献

T. Ahuja设计研究，分析和解释数据，并对研究和手稿提供重要的审查、编辑和监督。Sessa进行了研究，分析和解释数据，并撰写了手稿的初稿。C. Merchan解释了数据并提供了手稿评论。格林(D. Green)和帕帕佐普洛斯(J. Papadopoulos)对手稿进行了重要评论。所有的作者都对最终版本的手稿负责并批准。

致谢

作者感谢Arun Manmadhan医学博士的周到编辑协助。

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