输血依赖性印尼地中海贫血患者的铁超载

摘要

地中海贫血是一种遗传性疾病，由珠蛋白链合成中断导致严重贫血，因此需要定期输血。然而，已知输血相关的后果，包括铁超载和多器官损伤。本研究的目的是评估青年和成人输血依赖型印尼地中海贫血患者的肝功能和心功能，并评估其与血清铁蛋白水平以及T2的相关性磁共振成像(MRI)输血依赖性地中海贫血(TDT)门诊病人(n= 66;平均年龄21.5±7.2岁)进行全面评估，包括血液检查包括肝酶和血清铁蛋白，然后进行心电图和超声心动图检查。根据血清铁蛋白水平将受试者分为< 2500 ng/mL、2500 - 5000 ng/mL和bb0 5000 ng/mL三组。此外，对T2患者进行亚组分析^∗进行MRI评估。从首次输血的年龄来看，铁蛋白bb0 5000 ng/mL的受试者年龄最小。血清铁蛋白bb0 ~ 5000 ng/mL组谷丙转氨酶(ALT)水平显著高于血清铁蛋白<2500 ng/mL组。此外，与血清铁蛋白<2500 ng/mL的TDT患者相比，血清铁蛋白>5000 ng/mL的青年和成人TDT患者三尖瓣环面收缩漂移(TAPSE)显著降低。同样，基于心脏T2的中度心脏铁沉着患者的TAPSE^∗MRI检查结果明显低于无心脏黄素沉着的患者。血清铁蛋白与心肌T2有显著相关性，但相关性仅为中度^∗核磁共振成像。基于这些发现，常规监测铁积累相关并发症，包括青年和成人TDT患者的肝脏和心脏损伤是很重要的。

1.介绍

地中海贫血是一种遗传性疾病，由珠蛋白链合成中断导致血红蛋白水平降低而引起[1，2]。定期输血是地中海贫血的主要治疗方法，它可以恢复血红蛋白作为全身组织氧载体的重要功能。然而，多次输血会导致铁超载，进而干扰新陈代谢，导致组织和器官损伤。许多研究表明，使用铁螯合剂可提高输血依赖型地中海贫血(TDT)患者的生存率。因此，定期输血与铁螯合治疗应充分结合[3.，4]。

过量的铁沉积在重要器官，如心脏、肝脏、脾脏和内分泌器官[5]。与地中海贫血相关的大部分死亡率和发病率是由铁超载引起的[6，7]。一些研究报道了慢性输血患者的并发症，包括内分泌功能障碍、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、性腺功能减退、心肌病、心律失常、进行性肝功能衰竭和肾功能异常[8，9]。美国疾病控制与预防中心(CDC)报道，成人患者发生并发症的中位年龄为31.3岁，输血开始时的平均年龄为4.5±8.2岁，输血持续时间中位为18.5±12.3年[10]。

肝脏是铁中毒最易受影响的器官之一。此外，心脏毒性是铁超载最严重和危及生命的并发症。各种并发症评估方法，包括血清铁蛋白水平、超声心动图、非转铁蛋白结合铁、心脏T2^∗磁共振成像(MRI)、心率变异性、肝活检和心肌活检已被用于地中海贫血患者铁超载的早期检测。然而，有争议的证据和其在临床实践中使用的局限性已被报道。尽管T2MRI是一种被推荐用于定量铁积累的无创工具，低成本和血清铁蛋白的广泛可用性使其不可缺少。5]。评估印尼地中海贫血患者铁超载的研究主要在儿童中进行[11]或没有进行器官功能评估[12]。关于铁超载与肝脏和心脏损害的关系的研究仍然有限，特别是在印度尼西亚青年和成人TDT患者中。因此，本研究的目的是评估印尼青年和成人TDT患者的肝功能和心功能，并评估其与血清铁蛋白水平和T2的相关性核磁共振成像。

2.方法

2.1.主题

在万隆市Hasan Sadikin总医院血液肿瘤科内科门诊定期就诊的青少年和成人TDT患者被邀请加入本研究。采用非概率方便抽样方法招募患者。纳入标准为:(1)年龄大于14岁;(2)接受输血至少2年;(3)判断有能力完成调查的身体和认知能力;(4)能够理解印尼语的口语和书面语。经病史和体格检查确定为急性和/或严重感染的患者排除在外，因为它会干扰血清铁蛋白水平的结果[13]。2017年6月至10月，每位TDT患者在获得书面知情同意后，完成问卷调查和血液检查，以及心功能评估。本研究方案经万隆帕迪亚加兰大学医学院伦理委员会批准(机构审查委员会批准号662/UN6.C10/PN/2017)，并根据《赫尔辛基宣言》进行。

地中海贫血的诊断基于临床病史、分子诊断和实验室确认。患者资料来源于病历和问卷调查。人口统计变量包括年龄、性别、职业和婚姻状况。采用问卷调查的方式获取患者疾病的更多个人信息，包括首次输血时的年龄和两次输血的间隔时间。抽取患者血液，进行心脏检查，包括心电图(ECG)和超声心动图。T2MRI在雅加达Cipto Mangunkusumo国立公立医院进行。因此，患者亚组是随机选择的，特别是那些愿意在雅加达接受MRI检查的患者。

2.2.血液检查

血液学参数由6 mL血液测定，该血液由训练有素的实验室技术人员在无菌条件下使用一次性注射器通过静脉穿刺从每个个体收集。使用自动血液学分析仪(Sysmex XN-®系列™血液学分析仪)分析参数，包括输血前血红蛋白。采用西门子Healthineers公司ADVIA Centaur XPT免疫分析系统，采用电化学发光免疫分析法(ECLIA)测定血清铁蛋白水平。虽然血清铁蛋白在预测心脏铁超载方面有局限性，但当血清铁蛋白在100 ~ 2500 ng/mL时，可可靠地预测铁沉着[13]。赛义德等。[14]先前通过将血清铁蛋白水平分为< 2500ng /mL、2500 - 5000ng /mL和> 5000ng /mL来定义铁超载严重程度。同样，Eghbali等人。[15也将血清铁蛋白水平分为相同的3组。

肝酶水平，包括天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)，被用来指示肝功能，因为急性或慢性肝脏损伤最终导致两种血清浓度升高。为了研究酶水平，将装有血样的试管置于室温下，然后在3000转/分的转速下离心15分钟进行进一步分析。酶的评估使用自动血液分析仪Dimension®EXL™200进行。

2.3.心血管功能测验

输血后7天进行心电图和超声心动图检查心血管功能。因此，在评估中发现的心脏改变可能是由铁超载引起的，而不是由贫血引起的。采用标准9导联心电图，心脏科医生对结果进行分析。另外，采用通用电气vivid S6心血管超声系统，配备1.5 ~ 3.6 MHz心脏切片探头M4S-RS，由同一位经验丰富的超声心动图医师对左侧卧位患者进行完全静息二维及组织多普勒超声心动图。诊断标准参照美国超声心动图学会[16]。检查包括左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)和后壁(PW)厚度，均以毫米表示。从根尖四室视图，评估左室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末期容积(LVEDV)和左室卒中容积(LVSV)。测量左心室射血分数(LVEF)和分数缩短(FS)，观察左心室功能。采用组织多普勒超声心动图评价左心室充盈情况，从心尖四室观察，早期(E)及迟到(一个)舒张期记录E/一个计算了e波的减速比和减速时间。早期(E”)心肌速度计算E/E的比率。计算左房最大容积指数(LAVI)和平均肺动脉压(PA)。

2.4.T2^∗MRI评估

T2的^∗亚组患者的MRI评估在雅加达Cipto Mangunkusumo国立公立医院放射科进行。所有心脏和肝脏T2^∗图像在1.5 Tesla MR扫描仪(Siemens Avanto Germany)上获得。心脏T2^∗为避免伪影和肝T2，从室间隔感兴趣区域获得时间^∗通过肝脏中心10 mm切片获得时间，并通过计算机软件进行分析[11]。心脏T2^∗数值分为轻度(15-20 ms)、中度(10 - 15 ms)和重度(<10 ms)。肝脏T2^∗值分为轻度(3.8-11.4 ms)、中度(1.8 - 3.8 ms)和重度(<1.8 ms) [17]。

2.5.统计分析

数据以连续变量的平均值±标准差或中位数(四分位数间距)和分类变量的百分比表示。采用Kolmogorov-Smirnov或Shapiro-Wilk检验评估变量的正态性。离散变量比较采用卡方检验(适当时采用Kolmogorov-Smirnov检验)，连续变量比较采用单因素方差分析(ANOVA)，多重比较采用Tukey事后检验(适当时采用Kruskal-Wallis检验)。用Student’s分析两组间的差异t-test或Mann-WhitneyU适当的时候进行测试。肝功能、心功能、血清铁蛋白、T2的相关系数^∗MRI数据，如适用，可使用Pearson积矩相关或Spearman相关系数检验。一个值< 0.05被认为是显著的，所有试验均为双尾。数据分析采用SPSS 24.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)。

3.结果

3.1.病人的特点

全组患者特征见表1。男性25例，女性41例，平均年龄21.5±7.2岁。这项研究的年龄范围是15-53岁。患者平均首次输血年龄为60.1±86.8个月，平均输血间隔为5.6±6.3周。铁螯合剂中最常用的是去铁精(46.4%)，其次是去铁素(41.1%)。输血前平均血红蛋白为7.2±1.7 g/dL。

血清铁蛋白平均值为4414.5±3165.2 ng/mL。基于以往的研究[14，15]，比较三组血清铁蛋白水平(<2500 ng/mL、2500 ~ 5000 ng/mL、>5000 ng/mL)的特点，见表2。第一次输血的年龄(≤0.01)，其他特征无差异。对于使用不同铁螯合剂的患者，三组患者人数无显著差异。

3.2.肝功能检查

按血清铁蛋白水平分层的肝功能试验结果见表2。血清铁蛋白bb0 ~ 5000 ng/mL组AST和ALT的平均值趋于最高(≤0.1和≤0.1)。两组比较，血清铁蛋白bb0 ~ 5000 ng/mL组ALT水平显著高于血清铁蛋白<2500 ng/mL组(60.9±43.6 ng/mL vs 37.5±19.3 ng/mL);< 0.05)。通过使用T2^∗对患者进行MRI、亚组分析，探讨亚组患者肝功能的关系。虽然没有达到统计学意义，但肝内酶包括AST和ALT似乎在肝黄素沉着症患者中较高，如表所示3.。

在相关性分析方面，如图所示1， AST与血清铁蛋白(r= 0.463,< 0.05)。ALT与血清铁蛋白(r= 0.526,青年和成人TDT患者均≤0.01)。数字2血清铁蛋白与肝脏T2无相关性^∗亚组MRI分析。

3.3.心功能检查

表格2列示三组超声心动图参数与心电图比较结果。超声心动图参数方面，三组间仅左室后壁舒张直径(LVPWDD, 7.7±1.1 mm)和三尖瓣环面收缩偏移(TAPSE, 21.1±2.9 mm)显著降低(< 0.05)。在两组比较中，血清铁蛋白>5000 ng/mL的青年和成人TDT患者LVPWDD显著降低(7.7±1.1 mm vs 9.0±1.9 mm);< 0.05)，左室卒中容积(LVSV, 57.3±10.2 mL vs 66.4±14.2 mL;< 0.05)和TAPSE(21.1±2.9毫米和24.0±3.8毫米,< 0.05)，与血清铁蛋白<2500 ng/mL组比较。据此，亚组分析见表4显示心肌铁沉着与T2之间的关系^∗MRI和心功能。中度心铁沉着患者的TAPSE明显低于无心铁沉着患者(17.0±2.8 mm vs 23.8±3.6 mm);< 0.05)。中度心铁质硬化患者与非中度心铁质硬化患者LVPWDD、LVSV、LVFS的关系有一定的趋势(≤0.1)。

心电图方面，三组患者心电图结果无明显差异。大多数青年和成人TDT患者的心电图显示正常。t波倒置(31.7%)是最常见的心电图异常，其次是心动过速(9.5%)和左室肥厚(6.3%)。根据T2进行心肌铁沉着分层^∗MRI结果显示，TDT患者心电图变化差异有统计学意义，见表4。另一方面，血清铁蛋白与心肌T2有显著但中等程度的相关性^∗MRI见图2。

4.讨论

血清铁蛋白仍然是一种廉价且容易获得的铁超载评估工具，尽管其局限性，但T2^∗MRI仍然是评估铁超载的推荐策略[13，18]。先前的研究已经证明肝功能或心功能测试与血清铁蛋白或T2之间存在一定的相关性^∗核磁共振成像(11，19- - - - - -23]。然而，这些研究大多包括儿科到青年地中海贫血患者。在这项研究中，我们测试了血清铁蛋白水平以及T2的程度^∗MRI与青年和成人TDT患者肝功能、心功能相关。

在这项研究中，发现第一次输血的年龄与血清铁蛋白水平显著相关。输血年龄越早，血清铁蛋白水平越高。米什拉和蒂瓦里[24]报道，血清铁蛋白水平也可因输血频率和患者年龄而升高。血清铁蛋白通常用于监测输血铁超载患者，因为它通常用于调整或切换螯合方案。适当的螯合治疗已被证明可减少肝脏和心肌铁超载[18]。

在我们的研究中，大多数患者在铁螯合治疗中先使用去铁铁素，然后再使用去铁素。众所周知，去铁铁素和去铁素可为地中海贫血和继发性铁超载患者提供重要的治疗选择[25- - - - - -28]。去铁胺仅在少数患者中使用，因为它对患者的生活质量有负面影响，如不适和给药时间。由于患者的限制和保险范围的问题，两种螯合剂的组合是最小的数量。与我们的研究类似，在欧洲，去铁铁素更常被用作口服铁螯合剂，其次是去铁素。虽然在我们的研究中没有系统地收集有关依从性的信息，但对铁螯合治疗缺乏依从性可能解释了一些患者血清铁蛋白水平高的原因[29]。

我们的研究表明，随着血清铁蛋白浓度的增加，谷丙转氨酶和谷丙转氨酶水平升高。与此相一致，al - moshary等人。[19发现儿童和年轻的地中海贫血患者有相似的相关性。此外，在孟加拉国进行的一项研究报道，β -地中海贫血患者血清中AST和ALT水平较高表明肌肉和肝功能异常[30.]。这些发现在约旦也有发现;与对照组相比，发现-地中海贫血患者血清ALT和AST浓度与血清铁蛋白水平呈正相关[31]。先前在儿童和青少年中进行的研究显示肝脏T2与MRI和血清铁蛋白，以及肝酶[11，17]。然而，在本研究中，可能由于样本量较小，影响了分析的效力，虽然没有达到统计学意义，但只发现了类似的趋势。

地中海贫血患者继发于铁超载的心功能障碍可能在生命早期开始，尽管大多数患者没有观察到临床症状[32]。关于心脏铁浓度，T2^∗MRI检查仍然是检测心脏含铁血黄素沉着的最佳方法[33]。在本研究中，心脏T2^∗MRI和血清铁蛋白不强。类似地，其他研究也发现心脏T2之间的相关性很弱或没有相关性^∗血清铁蛋白[11，17]。提示心肌T2的重要性^∗MRI常规筛查心脏负荷过重。

地中海贫血患者的心电图异常在以前的研究中有记载[34- - - - - -37]。根据Ramazzotti等人的研究，本研究中最常见的异常是。[37]，报道t波反转是最常见的心电图变化。提示心肌铁沉积对复极有影响。复极化的变化与铁过载动物模型中观察到的延迟整流钾通道损伤一致[35]。此外，t波倒置的存在已被证明与严重心脏事件的高风险有关[38]。

在本研究中，LVPWDD与血清铁蛋白水平有关。这可能意味着舒张功能障碍可能随着血清铁蛋白的升高而发生，反映了舒张特性的改变，这很可能是由心脏中的铁积累引起的。从自然史来看，舒张功能障碍一般先于收缩功能障碍出现[36，39]。同样，Sayed等人。[14]报道，血清铁蛋白>5000 ng/mL的患者舒张功能明显受损。继发于铁超载的舒张功能障碍可以用心脏结构改变的初始阶段来解释，铁可以影响包括乳头肌、传导系统和心包在内的所有心脏结构[40]。心脏异常也可能与铁螯合剂依从性差有关[41]。

在心室收缩功能评价方面，血清铁蛋白水平较高的患者LVSV降低提示有一定程度的左心室功能障碍。在Rodrigues等人的研究中[40]，收缩期后壁增厚百分比较低表明左心室功能不全。在我们的研究中另一个有趣的发现是，TAPSE与血清铁蛋白水平和心脏T2显著相关^∗核磁共振成像。这可能提示心肌铁沉积可能影响右心功能[21]。

本研究存在一些局限性。这是一个横断面研究，不允许因果关系的推断。此外，在任何进一步的研究中，更多的科目是必要的。尽管T2^∗MRI是定量铁积累的最佳方法，血清铁蛋白的低成本和广泛可用性使其有必要使用[5]。

综上所述，我们的结果表明血清铁蛋白水平和T2^∗青年和成人TDT患者的MRI值与肝功能、心功能有关。对于血清铁蛋白水平较高的患者，有必要重新评估螯合治疗，包括螯合治疗的依从性。另外，T2的访问^∗TDT高发地区应进行MRI检查。基于这些发现，常规监测任何可能的并发症，包括青年和成人TDT患者的肝脏和心脏损伤是很重要的。早期发现并及时治疗这些并发症可以提高这些患者的生活质量。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可应要求从通讯作者处获得。

伦理批准

本研究方案经万隆帕迪亚加兰大学医学院伦理委员会批准(机构审查委员会批准号662/UN6.C10/PN/2017)，并根据《赫尔辛基宣言》进行。

利益冲突

作者没有与稿件相关的经济利益冲突需要披露。

致谢

作者对地中海贫血家长协会成员在本次调查中的合作表示感谢。本研究由Padjadjaran大学内部研究基金和地中海贫血研究学术领导基金(ALG)资助。

参考文献

1. D.朗德和E.拉赫米维茨，"β地中海贫血。”新英格兰医学杂志，第353卷，第353号。11，第1135-1146页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. R. Origa，”β地中海贫血。”医学遗传学，第19卷，no。6, pp. 609-619, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. K. Tari, P. Valizadeh Ardalan, M. Abbaszadehdibavar, A. Atashi, A. Jalili和M. Gheidishahran，“地中海贫血的分子基础、临床特征和治疗”，国际生物医学和公共卫生杂志，第1卷，第1期。1, pp. 48-58, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. E. Fibach和E. A. rachmilwitz，“-地中海贫血患者的病理生理学和治疗——最新进展”，F1000Research， vol. 6, Article 2156, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. J. C. Wood，“组织铁负荷估算:现状与未来展望”，英国血液学杂志，第170卷，no。1, pp. 15-28, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. J. B. Porter，“输血铁超载的病理生理学:地中海贫血和镰状细胞病的对比模式”，血红蛋白，第33卷，第33期。1，第37 - 45页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. R. J. Ward, R. R. Crichton, D. L. Taylor, L. D. Corte, S. K. Srai, D. T. Dexter，《铁与免疫系统》神经传导杂志，第118卷，第118期。3, pp 315-328, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. S. Malik, S. Syed和N. Ahmed，《输血依赖患者的并发症》β-重度地中海贫血:综述巴基斯坦医学科学杂志，第25卷，第678-682页，2009。视图:谷歌学者
9. M. J. Cunningham, E. A. Macklin, E. J. Neufeld和A. R. Cohen，“并发症”β-北美主要的地中海贫血。”血，第104卷，第104期。1，第34-39页，2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. E. Vichinsky, L. Neumayr, S. Trimble等人，“地中海贫血患者的输血并发症:一份来自疾病控制和预防中心(CME)的报告，”输血，第54卷，第54号。4, pp. 972-981, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. P. A. Wahidiyat, F. Liauw, D. Sekarsari, S. A. Putriasih, V. Bardoukas, D. J. Pennell，“T2型地中海贫血患者心脏和肝脏铁超载的评估。^∗磁共振成像，”血液学，第22卷，第2期。8, pp. 501-507, 2017。视图:谷歌学者
12. P. A. Wahidiyat, S. D. Iskandar, L. D. Rahmartani, D. Sekarsari，“重度地中海贫血儿童肝铁超载与肝功能的关系”，Paediatrica Indonesiana，第58卷，no。5，第233-237页，2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. A. T. Taher和A. N. Saliba，“地中海贫血中的铁超载:不同器官的不同速率，”血液学， vol. 2017, no。1, pp. 265-271, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. S. Z.赛义德，B. A.阿里，A. E.-H。A. Abd El-Hakim, S. M. Omar和A. S. Amin，“心脏病患者的早期心脏病变β地中海贫血主要。”埃及心脏杂志，第65卷，第65期。3, pp. 243-249, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. A. Eghbali, H. Taherahmadi, B. Bagher, S. Nikanjam, L. Ebrahimi，“血清铁蛋白水平与心肌梗死患者舒张期心功能的关系”β地中海贫血。”伊朗儿童血液学和肿瘤学杂志，第5卷，第5期。2，第83-88页，2015。视图:谷歌学者
16. S. F. Nagueh, O. A. Smiseth, C. P. Appleton等人，“超声心动图评价左室舒张功能的建议:来自美国超声心动图学会和欧洲心血管成像协会的最新进展，”美国超声心动图学会杂志，第29卷，第29期。4, pp. 277-314, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. S. M. Shehata, M. I. Amin和E. S. H. Zidan，“儿童地中海贫血重症患者肝脏和心脏铁负荷的MRI评估:T2的发现谱”^∗”,埃及放射学和核医学杂志，第50卷，68页，2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. M. Puliyel, R. spoto, V. A. Berdoukas等人，“铁蛋白趋势不能预测输铁负荷患者体内总铁的变化。”美国血液学杂志，第89卷，第89期。4, pp. 391-394, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. M. Al-Moshary, N. Imtiaz, E. Al-Mussaed, A. Khan, S. Ahmad和S. Albqami，“输血依赖性地中海贫血患者肝功能检测的临床和生化评估及其与血清铁蛋白水平的相关性”，Cureus，第12卷，no。4、文章编号:e7574, 2020。视图:谷歌学者
20. G. Harish和S. Pasha，“输血依赖性-地中海贫血严重儿童血清铁蛋白水平与肝功能测试和人体测量的相关性:一项横断面研究”，儿科在线电话杂志，第16卷，第2期。4，第101-104页，2019。视图:谷歌学者
21. E. H. Frans, M. A. Rahman, T. Ontoseno, I. D. G. Ugrasena, R. F. Wahabe，“RSUD重症地中海贫血患儿血清铁蛋白与心功能的相关性，Soetomo博士，”印度尼西亚临床病理学和医学实验室杂志，第26卷，第26期。1, pp. 96-101, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. R. Suman, A. Sanadhya, P. Meena和S. Goyal，“乙型地中海贫血患者肝酶与血清铁蛋白水平的相关性”，国际医学科学研究杂志，第4卷，第2期。8, pp. 3271-3274, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. R. T. Sarvestani, B. Moradveisi, F. Kompany, E. Ghaderi，“MRI T2测量心脏和肝脏铁水平的相关性”血清铁蛋白β地中海贫血主要。”国际儿科学杂志，第4卷，第2期。3, pp. 1559-1567, 2016。视图:谷歌学者
24. A. K. Mishra和A. Tiwari，“重度和中度地中海贫血患者的铁超载”，Maedica，第8卷，第1期。4，第328-332页，2013。视图:谷歌学者
25. C. Bollig, L. K. Schell, G. rcker等人，“去铁宁治疗地中海贫血患者铁超载”，Cochrane系统评价数据库，第8卷，第1期。2、产品编号CD007476, 2017。视图:谷歌学者
26. A. N. Saliba, A. R. Harb和A. T. Taher，“输血依赖性地中海贫血患者的铁螯合治疗:当前策略和未来方向”，血液医学杂志，第6卷，第197-209页，2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
27. N. Sousos, E. Sinakos, P. Klonizakis等人，“去铁铁可改善-地中海贫血重症患者的肝纤维化。一项来自单一地中海贫血中心的五年纵向研究。”英国血液学杂志，第181卷，第181期。1, pp. 140-142, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
28. N. F. Olivieri, G. M. Brittenham, C. E. McLaren等人，“铁螯合疗法与去铁蛋白治疗重度地中海贫血的长期安全性和有效性，”新英格兰医学杂志，第339卷，no。7，第417-423页，1998。视图:出版商的网站|谷歌学者
29. J. B. Porter, M. Evangeli和A. El-Beshlawy，“铁螯合治疗的坚持和坚持的挑战”，国际血液学杂志，第94卷，第94期。5，第453-460页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
30. F. Karim, M. Ismail, a . K. M. M. Hasan和H. U. Shekhar，“孟加拉国β -地中海贫血主要患者的血清学和生化状况:比较分析”，国际血液肿瘤学和干细胞研究杂志，第10卷，第1期。1, pp. 7-12, 2016。视图:谷歌学者
31. M. Y. Abdalla, M. Fawzi, S. R. Al-Maloul, N. El-Banna, R. F. Tayyem和I. M. Ahmad，“约旦人氧化应激和铁超载的增加。β-thalassemic孩子。”血红蛋白，第35卷，第35期。1，第67-79页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
32. H. Bornaun, R. Dedeoglu, K. Oztarhan等人，“组织多普勒成像检测年轻地中海贫血患者早期右室功能障碍”，伊朗儿科学杂志，第26卷，第26期。3、文章编号e5808, 2016。视图:谷歌学者
33. M. Saravi, A. Tamadoni, R. Jalalian, H. Mahmoodi-Nesheli, M. Hojati, S. Ramezani，“组织多普勒超声心动图和T2的评估”重型地中海贫血患者铁负荷的磁共振成像研究里海内科杂志，第4卷，第692-697页，2013。视图:谷歌学者
34. dr . D. Neha, dr . S. Shekhar和dr . M. R. Akhouri，“地中海贫血重症患者心电图变化的观察”，牙科和医学科学杂志，第15卷，第5期。7, pp. 28-31, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
35. J. Detterich, L. Noetzli, F. Dorey等，“心脏铁超载对地中海贫血的心电图影响”，美国血液学杂志，第87卷，第87号。2，第139-144页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
36. L. Mancuso, A. Vitrano, A. Mancuso, M. Sacco, A. Ledda, and A. Maggio， < < < <左心室舒张功能不全> >β-地中海贫血伴心力衰竭，”血红蛋白，第42卷，第2期。1, pp. 68-71, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
37. A. Ramazzotti, A. Pepe, V. Positano等，“标准化T2^∗正常人心脏图来校正T2^∗节段性文物;中度地中海贫血与重度地中海贫血患者的心肌铁超载和纤维化以及重度地中海贫血患者的心电图变化。”血红蛋白，第32卷，第2期。1-2，第97-107页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
38. C. Chrysohoou, D. B. Panagiotakos, Y. Barbetseas等，“3-地中海贫血年轻患者心力衰竭的超声心动图和心电图预后因素:10年随访(1995-2004)，”国际血液学杂志，第80卷，no。4，第336-340页，2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
39. D. T. Kremastinos和D. Farmakis，“临床实践中的铁超载心肌病”，循环，第124卷，第2号。20, pp. 2253-2263, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
40. A. Rodrigues, F. V. guimar es- filho, J. C. F. Braga等人，“心律失常talassêmicos sem insuficiência cardíaca em治疗com transfusões sanguíneas e quela ，”巴西心脏病研究中心，第100卷，第1期。1, pp. 75-81, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
41. Y. Maryam, M. Ebrahim, N. Majid, B. Ali, N. Ali和K. Asiyeh，“输血依赖并发症”β-伊朗东南部的斯坦和俾路支省的地中海贫血患者，”国际血液肿瘤学和干细胞研究杂志，第11卷，第11期。4, pp. 268-272, 2017。视图:谷歌学者

betway赞助

betway赞助版权所有©2021 Pandji Irani Fianza et al。这是一篇开放获取的文章知识共享署名许可，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用原始作品。