接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染儿童CD4细胞计数的线性混合模型

摘要

背景．人类免疫缺陷病毒(HIV)是世界上一个主要的健康问题，未能实施预防方案导致新生儿感染数量增加。本研究的目的是调查接受抗逆转录病毒治疗(ART)的艾滋病毒感染儿童CD4细胞计数的演变和决定因素。方法．我们从2013年10月到2017年3月在埃塞俄比亚阿达玛医院随访了201名15岁以下儿童。为了深入了解数据，我们对纵向CD4细胞计数的变化进行了探索性数据分析。结果．在基线时，CD4细胞计数的平均数量为468.5细胞/毫米^3.标准偏差为319.11个细胞/毫米^3.．本文采用随机截距和随机斜率线性混合效应模型对数据进行分析。在预测变量中，观察时间、基线年龄、WHO临床分期、结核病史和功能状态是CD4细胞计数平方根平均变化的决定因素。结论．结果显示，CD4细胞计数平方根的变化随着诊断时年龄的增加而增加。就WHO临床分期而言，HIV/AIDs疾病期的III期和IV期患者的CD4细胞计数相对低于I期患者。这表明III期和IV期患者的CD4细胞计数平方根变化分别比I期患者低6.43倍和9.28倍。同样，我们注意到，观察时间、结核病病史和功能状态与CD4细胞计数平方根的平均变化显著相关。

1.简介

艾滋病毒是世界上一个主要的健康问题，未能实施预防方案导致新生儿感染人数增加。感染艾滋病毒的儿童应开始抗逆转录病毒治疗，以减少艾滋病相关发病率和死亡率，或延长他们的生存时间[1］．根据美国国际开发署(艾滋病规划署)的资料[2]，估计全球有180万儿童携带艾滋病毒，其中118万在撒哈拉以南非洲。根据同样的估计，全球有180 000名新受感染儿童，其中约108 000名(60%)发生在撒哈拉以南非洲，全球有111 000名儿童死于艾滋病和相关疾病，随后撒哈拉以南非洲有72 000名儿童(65%)死亡。在埃塞俄比亚，估计有729,089人感染艾滋病毒，其中包括80,923名15岁以下的儿童。根据同样的估计，有21,606例新感染病例，其中1,276例(5.9%)为15岁以下儿童。此外，同期因艾滋病相关疾病而死亡的人数估计为10 960人，其中24人(2.4%)为15岁以下儿童[3.］．

据研究报告，儿童的艾滋病毒疾病进展更快，极易受到机会性感染和死亡[4］．抗逆转录病毒疗法可以恢复免疫功能，大大降低了感染艾滋病毒儿童的发病率和死亡率。由于抗逆转录病毒疗法的出现，许多感染艾滋病毒的儿童可以存活到青春期和成年期[5］．目前经修订的世卫组织指南建议，所有感染艾滋病毒的儿童都应开始抗逆转录病毒治疗，而不论临床疾病阶段或免疫抑制程度如何[6］．因此，艾滋病毒临床研究的主要兴趣之一是接受抗逆转录病毒治疗的患者CD4细胞计数的变化。统计模型极大地有助于确定与启动抗逆转录病毒治疗的患者CD4细胞计数变化相关的预测因子。本研究的目的是调查埃塞俄比亚阿达玛医院开始抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染儿童CD4细胞计数的演变和决定因素。

2.Cohort-Based数据

本研究使用的数据来自共591名15岁以下儿童的队列回顾性研究，通过回顾埃塞俄比亚阿达玛医院2013年至2017年患者的ART图表和电子数据库[7］．本研究考虑了201名在研究期间有完整记录或完整病史的儿童样本，数据由在医院工作的医生检索。那些在研究期间没有完整记录或历史不完整的人被排除在分析之外。在这里，我们从各种文献综述中区分因果特异性相关因素。因此，每毫米纵向CD4细胞计数的变化^3.将接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染儿童作为研究的响应变量，每6个月测量一次，在基线时(首次诊断)、第一次就诊时(6个月后)、第二次就诊时(12个月后)、第三次就诊时(18个月后)、第四次就诊时(24个月后)、第五次就诊时(30个月后)，最后在第六次就诊时(36个月后)。本研究考虑的预测变量是那些可能影响艾滋病毒感染儿童CD4细胞计数的因素，包括儿童年龄、血红蛋白、体重、性别(男性/女性)、主要照料者、照料者艾滋病毒状态(阳性/阴性)、结核病状态(阳性/阴性)、功能状态(门诊/卧床/工作)、世卫组织临床阶段(I期/ II期/ III期/ IV期)、抗逆转录病毒治疗类型和BMI。

3.方法

我们进行了探索性数据分析，以调查数据集中显示的各种结构和模式。这包括获得CD4细胞计数的平均值和方差等汇总统计数据。此外，利用个体剖面图、均值结构图和方差结构图对数据进行分析。同时，使用个别剖面图和方差结构来了解数据的可变性，并确定在线性混合模型中应考虑哪些随机效应。此外，平均数结构被用来获得直观的时间函数，可用于建模数据。

3.1.线性混合效应模型(LMM)

在纵向反应连续重复测量的背景下，当测量在不同时间对相同或相关的受试者进行时，LMM是最常用的随机效应模型;在这两种情况下，响应很可能是相关的[8］．在对纵向数据建模时，我们的兴趣是研究因变量与一组解释变量之间的关联[9］．在LMM中，我们假设因变量是自变量的线性函数，其回归系数随人的不同而随机变化。这种个体间的差异是由于无法测量或隐藏的因素而产生的[10］．之所以使用“混合”一词，是因为LMM既包括固定效应，也包括随机效应[11］．固定部分表示平均响应，随机部分表示个体水平响应。因此，LMM为特定于主题的随机效应提供了一个通用建模框架，假设其遵循正态分布，并被纳入其中以解释相关性[12，13］．在这里，因变量取于同一受试者在不同时间的不同基线特征。假设的模型捕获了同一对象在不同时间点上CD4细胞计数的相关性。为了形式化，让是一个 未知系数向量的固定效应部分和是 固定预测器连接的设计矩阵到一组CD4细胞计数的纵向测量，标记为 ．让是一个 潜在个体随机效应的向量表示一个已知的 设计随机因素关联的矩阵值来 ． 在哪里是 CD4细胞计数我^th孩子,分配 是残差分量向量，结合了测量误差和序列相关性。然后,分布为 ，彼此独立。也就是说, ．此外, 是 主题误差的正定方差-协方差矩阵 ，在哪里表示 单位矩阵。在常用的随机效应方差协方差结构中，考虑了复合对称、非均匀复合对称、一阶自回归和非结构化。在此基础上，采用赤池信息准则(AIC)和贝叶斯信息准则(BIC)来选择适合给定数据的模型。

4.结果与讨论

4.1.探索性数据分析

纵向数据的探索性分析旨在发现儿童群体的系统性变化模式，以及区分儿童个体的随机变化方面。表格1显示不同随访月hiv阳性儿童纵向CD4细胞计数汇总统计。在随访期间，基线(第一次诊断)、第一次就诊、第二次就诊、第三次就诊、第4次就诊、第5次就诊和第6次就诊的队列规模分别为201、185、137、125、115、92和54。随访期间患者的CD4细胞计数随着时间的推移而减少，表明他们离开研究的原因包括死亡、早期退药、失去随访和其他原因。可以看出，儿童CD4细胞计数的平均值在24岁前呈递增趋势^th月(即4月)^th访问时间)，然后开始减少。它们的标准差也是如此，一直增加到12^th月(即2月)^nd访问时间)，并开始慢慢减少。平均基线CD4细胞计数为每毫米468.50个细胞^3.标准偏差为319.11 / mm^3.这意味着儿童在基线时存在风险，并且在ART启动后平均CD4细胞计数开始增加。

4.2.个人剖面图

数字1显示了所有研究对象(左)和20名随机选择的艾滋病毒感染儿童(右)随随访时间的CD4细胞纵向计数的个人剖面图。因此，可以看到，有些轨迹更陡，而另一些轨迹几乎是水平的，这表明CD4细胞计数的斜率和截距可能存在可变性。该图还提供了CD4细胞计数之间可变性的信息，并显示CD4细胞计数随时间的变化。有些儿童的CD4细胞计数随着时间的推移呈递增和递减的趋势，而另一些儿童的CD4细胞计数呈不稳定的趋势。在他们开始ART治疗后，CD4细胞计数随时间的推移出现波动，CD4细胞计数的变化似乎在开始时较大，在结束时较低(图1(右))。因此，儿童之间的CD4细胞数量是有差异的。因此，这是一个包括每个孩子的随机效应的指示，以捕捉这种变化，并允许CD4细胞计数的儿童在同一儿童的相关。

4.3.平均剖面图

平均进化描述了许多亚种群(或种群作为一个整体)的进化概况。这一探索的结果将有助于为线性混合模型选择固定效应结构。随着时间的推移，CD4计数记录点的性别组的平均值增加。因此，混合效应模型中近似直线轨迹线性时间效应可以很好地拟合数据(图2)．

4.4.方差剖面图

儿童CD4细胞计数在随访期间呈不规则变化。它在某个点上增加，在另一个点上减少，这表明在随访期间儿童之间存在非恒定的变化。12岁前，在男性中观察到较高的变异^th月和更高的女性之后。两性的差异在某一点增加，在另一点减少，这表明随着时间的推移没有恒定的变化(图3.)．因此，由于轨迹的截距和斜率的可变性(图1)和图中观察到的模式2，混合效应模型可作为拟合数据的候选模型。

4.5.线性混合效应模型

在建模前，先检查CD4细胞计数的正态性，发现CD4细胞计数的数据出现右偏，然后考虑CD4细胞计数的平方根变换对数据进行归一化处理(这里没有显示结果)。在拟合线性混合效应模型时，考虑了hiv感染儿童纵向CD4细胞计数的一系列协方差结构。从可能的协方差结构，复合对称，非结构化，一阶自回归，非均匀复合对称，研究中考虑具有最小AIC和BIC值的一阶自回归(结果在这里没有显示)。根据模型选择准则对线性混合效应模型中所包含的随机效应进行比较，随机截距和随机斜率模型(模型2)的AIC和BIC值均较随机截距模型(模型1)和随机截距和二次斜率模型(模型3)低(表3)2)．

然后，在线性混合效应模型中使用随机截距和斜率模型来预测CD4细胞计数平方根随时间的平均变化，以及研究中考虑的潜在预测变量(结果如表所示)3.．

我们发现，在本研究考虑的潜在预测因素中，儿童的年龄、观察时间、疾病的WHO临床分期、结核病病史、儿童的功能状况，以及随访时间与年龄和WHO临床分期的交互作用与CD4细胞计数平方根的平均变化显著相关(表3.)．因此，结核病阳性与较低的CD4细胞计数平方根相关。在控制所有其他预测变量的情况下，tb阳性儿童的CD4细胞计数平方根变化比tb阴性儿童低2.88倍。这一结果与Marie-Quitterie等人的研究一致。[14］．关于儿童的年龄，CD4细胞计数平方根的变化随着诊断时年龄的增加而增加，这与Marie-Quitterie等人的研究一致。[14]，年龄较小的儿童在抗逆转录病毒治疗中具有获得高CD4计数的良好潜力[15］．同样，处于工作功能状态的儿童CD4细胞计数的平方根高于卧床和不卧床的儿童。处于工作功能状态的儿童CD4细胞计数平方根的变化是不卧床儿童的1.13倍，是不卧床儿童的0.67倍。关于WHO临床分期，III期和IV期的估计系数为负值，与0显著不同，说明在随访期间，III期和IV期儿童的CD4细胞计数低于I期。因此，在III期和IV期儿童中，CD4细胞计数平方根的变化分别比I期儿童低6.43倍和9.28倍。研究结果与Aboma等人和Abdulbasit等人的研究结果一致。[15，16］．

5.结论

在预测变量中，观察时间、基线年龄、WHO临床分期、结核病病史和功能状态是CD4细胞计数平方根平均变化的决定因素。世卫组织临床晚期、结核阳性、可走动和卧床不起是疾病进展的指标。因此，儿童应根据世卫组织最近的建议，尽早进行诊断和抗逆转录病毒治疗;感染艾滋病毒的儿童可以更好地根据疾病标记尽早开始抗逆转录病毒治疗。

数据可用性

用于支持本研究结论的数据集可根据要求从通讯作者处获得。

伦理批准

这项研究是在得到阿巴明奇大学统计系的许可后进行的。在这方面，stat/319/2011提到的正式合作函是写给阿达玛医院有关机构的。然后，伦理批准委员会委员会审查并批准了这封信。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

第一作者设计了研究，分析了数据，起草了手稿，并批判性地审查了文章。所有作者阅读并批准了最终稿件。

致谢

这项研究由Arba Minch大学、社区服务和研究理事会全额资助。作者感谢Arba Minch大学提供必要的设施，并真诚感谢埃塞俄比亚布勒霍拉大学的Tayu Nigusie先生对这项工作的初步贡献。他们还感谢在阿达玛医院抗逆转录病毒治疗部门工作的工作人员在提供所有数据方面的友好合作。

参考文献

1. 联合国艾滋病规划署,《全球报告:艾滋病规划署2012年全球艾滋病流行报告》联合国艾滋病规划署，瑞士日内瓦，2012年。
2. 联合国艾滋病规划署，“联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署，全球艾滋病”，2018，http://www.unaids.org/sites/default/files/media-asset/global-AIDS-update-2018-en.pdf．视图:谷歌学者
3. 埃塞俄比亚公共卫生研究所，埃塞俄比亚艾滋病毒相关估计和预测，联邦卫生部，埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴，2017年。
4. T. Fuu Jen, C. Chi Fung, L Chih Ho等，“在抗逆转录病毒治疗高度活跃的时代，抗逆转录病毒治疗的使用和坚持对艾滋病毒感染患者高血脂风险的影响，”Oncotarget第8卷第1期。63, pp. 106369-106381, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. A. L. Agwu和L. Fairlie，“围产儿感染艾滋病毒青少年的抗逆转录病毒治疗、管理挑战和结果”，国际艾滋病协会杂志第16卷第1期。1, p. 18579, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. 世界卫生组织《使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染综合准则:公共卫生办法建议》，世界卫生组织，瑞士日内瓦，2015年。
7. T. Nigusie, D. Asfaw和B. Belete，《埃塞俄比亚艾滋病儿童CD4计数变化的决定因素及其与生存的关系》，艾滋病的治疗， vol. 33, pp. 1-5, 2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. N. M. Laird和J. H. Ware，“纵向数据的随机效应模型”生物识别技术第38卷第3期。4，第963-974页，1982年。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. K.-Y。Liang和S. L. Zeger，“使用广义线性模型的纵向数据分析”，生物统计学第73卷第1期。1，第13-22页，1986年。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. p·迪格纵向数据分析英国牛津大学出版社，2002年出版。
11. G. Fitzmaurice, G. Molenberghs, M. daviddian，和G. Verbeke，“纵向数据分析的广义估计方程”，载于纵向数据分析，第51-86页，查普曼和霍尔/CRC，博卡拉顿，佛罗里达州，2008年。视图:谷歌学者
12. G.维贝克和G.莫伦伯格，纵向数据的线性混合模型，施普林格科学与商业媒体，海德堡，德国，2009。
13. O. Adedeji, C. Thorne, R. Malyuta等人，“在接受抗逆转录病毒治疗的丙型肝炎和艾滋病合并感染儿童中建立CD4 T细胞恢复模型，”儿科传染病杂志第36卷第3期。5, pp. e123-e129, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. P. Marie-Quitterie, L. Joanna, M. Victor等人，“撒哈拉以南非洲开始抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染儿童长期CD4重建模式的预测:一项基于队列的建模研究，”科学硕士第10卷第1期。10日,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. T. Aboma, G. Abdisa和G. Yehenew，“HIV/TB合并感染患者纵向CD4计数和死亡时间的联合建模:吉马大学专科医院的一个案例，”数据科学年鉴第5卷第5期。4, pp. 659-678, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. A. Abdulbasit, A. Luguterah, N. Abdul-Rahaman, S. Nasiru，和S. Abdul Rahaman，“加纳上西部地区HIV的联合纵向和生存模型”，国际健康科学杂志第6卷第1期。1, pp. 56-63, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者

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