预防医学进展

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预防医学进展/2020/文章

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体积 2020 |文章的ID 6617905 | https://doi.org/10.1155/2020/6617905

Bishnu M. Singh, Hari K. Lamichhane, Sanjay S. Srivatsa, Prabhat Adhikari, Bikash J. Kshetri, Sijan Khatiwada, Dhan B. Shrestha 他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病和死亡率一级预防中的作用:一项系统综述和荟萃分析",预防医学进展 卷。2020 文章的ID6617905 13 页面 2020 https://doi.org/10.1155/2020/6617905

他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病和死亡率一级预防中的作用:一项系统综述和荟萃分析

学术编辑器:杰拉尔多·e·吉尔·涅托
收到了 2020年10月06
修改后的 2020年10月27日
接受 2020年10月29日
发表 2020年11月21日

摘要

客观的.本荟萃分析的目的是分析平均低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在接近最佳(100 ~ 129 mg/dl)至边缘高(130 ~ 159 mg/dl)范围内且无心血管疾病(CVD)的人群使用他汀类药物治疗的利与弊。方法.我们搜索了PubMed、PubMed Central、Cochrane图书馆和谷歌Scholar数据库中1994年至2020年7月发表的随机对照试验(rct)。我们纳入了超过90%的参与者没有心血管疾病的随机对照试验。两名审稿人使用Covidence软件独立筛选文章,使用偏差风险2工具评估方法学质量,并使用RevMan 5.4软件分析数据。结果.包括11项试验。他汀类药物治疗与降低心肌梗塞风险相关(RR = 0.56, 95% CI: 0.47—0.67),重大脑血管事件(RR = 0.78, 95% CI: 0.63—0.96),主要冠状动脉事件(RR = 0.67, 95% CI: 0.57—0.80),复合心血管结果(RR = 0.71, 95% CI: 0.62—0.82),血管再生(RR = 0.65, 95% CI: 0.57—0.74),心绞痛(RR = 0.76, 95% CI: 0.63—0.92),和住院心血管原因(RR = 0.74, 95% CI: 0.64—0.86)。他汀类药物治疗对心血管死亡率和冠心病死亡率无益处。在糖尿病和心血管疾病风险增加的人群中,他汀类药物治疗可降低全因死亡率。他汀类药物治疗与肌痛、肌酸激酶升高、横纹肌溶解、肌病、任何癌症的发生率、糖尿病的发生率、因不良事件而停药、严重不良事件、致命癌症和肝酶异常的风险均无显著增加相关。结论.他汀类药物治疗可降低心血管疾病的风险,且在LDL-C处于接近最佳至边缘高范围且既往无动脉粥样硬化性心血管疾病的人群中,他汀类药物治疗可降低心血管疾病的风险。

1.简介

心血管疾病(ASCVD)包括冠心病(CHD)、脑血管疾病、外周动脉疾病(PAD)和主动脉粥样硬化四大疾病。根据世界经济论坛和哈佛大学公共卫生学院2011年9月在联合国非传染性疾病(非传染性疾病)高级别会议上联合提交的一份报告,心血管疾病(CVD)是全世界最大的单一死亡原因,占所有死亡的30%,约占非传染性疾病死亡的50% [必威24901].2008年,心血管疾病估计造成1700万人死亡和1.51亿残疾调整生命年[1].该报告估计,2010年心血管疾病的全球成本约为8,630亿美元,到2030年将进一步增至1,0440亿美元必威2490,估计成本将增加22% [1].因此,心血管疾病在死亡率和发病率方面都有显著的全球影响。在当前情况下,心血管疾病已达到峰值,成为日益增长的负担,即使在传统上强调营养不良和传染病的中低收入国家也是如此。

心血管疾病有不同的风险因素。其中,特定人群的平均胆固醇水平是决定该人群患ASCVD风险的非常重要的因素[2].先前的前瞻性观察研究表明,血清胆固醇与冠心病之间的关系是一个连续的分级关系,而不仅仅是一个阈值关系,而且风险梯度在整个胆固醇浓度范围内是连续的[3.].在中国上海进行的一项研究表明,胆固醇仍然是冠心病的一个重要原因,根据西方标准,平均基线血清胆固醇浓度被认为是正常或低浓度[4].在印度进行的一项研究表明,低血清胆固醇与冠状动脉疾病有很强的正相关关系。它没有显示出任何门槛的证据。它的结论是,如果血清胆固醇降低到发达国家认为需要的范围以下,可能会有好处[5].因此,研究降低胆固醇对低平均胆固醇人群心血管预防的影响是必要的。

在不同类型的胆固醇中,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在ASCVD的发展中起着至关重要的作用。LDL-C负责动脉粥样硬化和斑块的发展和进展,一旦斑块破裂,就会导致灾难性心血管事件(CVEs) [2].他汀类药物是一种降胆固醇药物,通过减少肝脏中LDL-C的合成和增加其从循环中的清除来降低LDL-C浓度[6].有明确的证据表明,他汀类药物可以预防心血管事件(CVEs)或那些有CVD病史和高胆固醇但无CVD病史的人的死亡率。在这些人群中,他汀类药物的降胆固醇作用以及一系列“非胆固醇依赖性”或“多效性”作用可以很好地解释其益处,这些作用包括改善内皮细胞的功能、增加动脉粥样硬化斑块的稳定性、减少氧化应激和炎症、抑制血管平滑肌增殖和血小板聚集[7].然而,在平均胆固醇处于接近最佳(LDL-C: 100 ~ 129 mg/dl)至边缘高(LDL-C: 130 ~ 159 mg/dl)范围的人群中,他汀类药物在预防心血管疾病和死亡方面的作用的证据有限。

本荟萃分析的主要目的是分析治疗无心血管疾病人群的利与弊,平均LDL-C在接近最佳到边缘高范围内,并为科学界提供关于其在该人群中的作用的明确证据。必威2490这项基于他汀类药物一级预防随机对照试验(rct)的meta分析,将有助于指南制定者和临床医生了解使用他汀类药物治疗人群对心血管疾病和死亡率一级预防的影响,即使人群的平均LDL-C处于接近最佳到边缘的高范围。

2.方法

在进行荟萃分析时,我们遵循系统评审和荟萃分析首选报告项目(PRISMA 2009)的指南[8].

2.1.研究协议

我们对我们的研究问题做了初步的搜索和文献综述。然后,我们根据2015年系统回顾和荟萃分析方案(PRISMA-P 2015)首选报告项目的指南准备了我们的方案。我们于2020年7月13日在研究注册中心发布了我们的方案,并使用了唯一的识别号:reviewregistry946。

2.2.搜索策略

我们使用电子数据库PubMed、Cochrane Library、PubMed Central (PMC)和谷歌Scholar搜索相关文章,以回答我们从1994年1月1日到2020年7月的研究问题。我们定制了我们的搜索,包括任何临床试验或综述文章,说明了他汀类药物在心血管事件或死亡的一级预防中的作用。我们搜索了在人类身上进行的英语语言研究。不同电子数据库的检索策略见补充资料1

2.3.研究选择

在我们完成搜索之后,我们导入了Mendeley软件中的所有文章。我们删除了Mendeley软件中的副本并导出了文件。然后,该文件被导入到Covidence软件中。Covidence软件还删除了副本。两位审稿人(b.m.s.和h.k.l.)根据标题和摘要独立筛选了这些文章。同样的审阅人员再次独立地进行了全文筛选。标题、摘要和全文筛选是使用Covidence软件完成的。所有的冲突都由其他作者(p.a.和s.s.)解决。在每一步中,我们都使用我们的合格标准进行筛选,并最终选择纳入meta分析的研究。纳入标准如下:(i)比较他汀类药物与安慰剂、标准治疗或不治疗的随机临床试验; (ii) follow-up of at least one year; (iii) >90% of participants free of CVD to ensure the treatment effect on the primary prevention population or studies reporting data separately in the subgroup who did not have CVD and provide specific numbers for participants and events in that subgroup; (iv) average LDL-C of participants between 100 and 159 mg/dl; (v) at least 100 participants in the intervention group; and (vi) studies reporting one or more of the following outcomes: cardiovascular events (CVEs), coronary heart disease (CHD) events or death, all-cause mortality, unstable angina, acute myocardial infarction (fatal or nonfatal), stroke or transient ischemic attack (fatal or nonfatal), surgical or percutaneous revascularization, and heart failure. The exclusion criteria were as follows: (i) studies not involving RCT; (ii) studies that investigated and reported only statin-related nonclinical and intermediate surrogate endpoints such as carotid intima-media thickness changes, lipid levels, or angiographic outcomes; (iii) studies done on specific groups like late chronic kidney disease (CKD), renal transplant, hemodialysis, human immunodeficiency virus (HIV), or aortic stenosis patients; (iv) studies done on diabetic patients with glycated hemoglobin (HbA1C) >12%, participants whose predicted 10-year risk of a major coronary event or stroke exceeded approximately 20%, and studies that prescreened participants for atherosclerosis using ultrasound; (v) lack of a statin-free control group in the study design, compared with high- to low-dose statins; and (vi) studies not reporting the proportion of participants free of CVD. Because of our LDL-C criteria, we also excluded studies done in subjects with familial hyperlipidemia.

2.4.数据提取

我们从纳入meta分析的研究中提取了以下数据:(i)发表年份;(ii)他汀类药物和对照组的参与者;(三)随访时间;(iv)既往心血管疾病患者的百分比;(v)参与者的特征,如平均年龄、糖尿病比例、当前吸烟者比例、女性比例、平均BMI、种族和平均收缩压/舒张压;(vi)他汀类药物的种类和剂量;(vii)总胆固醇(TC)、LDL-C的平均基线水平;(viii)有过早冠心病家族史的参与者的百分比;(九)目标人群;(x)研究设计; (xi) method and mode of statistical analysis; (xii) endpoints of study; and (xiii) adverse events noted among participants. We also extracted the data for the different predetermined outcome measures. Three reviewers (B. M. S., H. K. L., and D. B. S.) extracted the data independently, and any conflicts during the process of data extraction were resolved by other authors (P. A. and S. S. S.).

2.5.结果测量

主要转归为心肌梗死(MI)、主要脑血管和冠状动脉事件、全因死亡率、复合心血管转归、冠心病死亡率、心血管死亡率、肌肉相关不良事件、任何癌症的发病率和糖尿病发病率。次要结局为血运重建、心绞痛、因心血管原因住院、因不良事件停药、严重不良事件、致命癌症和肝酶异常。

2.6.质量评估

我们使用Cochrane随机对照试验质量评估工具评估纳入研究的质量[9].我们在以下标题下使用偏倚2 (RoB 2)工具分析了每个RCT中的偏倚风险:随机序列生成(选择偏倚)、分配序列隐藏(选择偏倚)、参与者和人员的盲化(绩效偏倚)、结果评估的盲化(检测偏倚)、结果数据不完整(磨损偏倚)、选择性结果报告(报告偏倚)和其他潜在偏倚来源。根据偏差的风险,该工具将rct分为“低风险”、“风险不明确”和“高风险”。两位审稿人(b.m.s.和h.k.l.)使用RoB 2工具独立评估了偏倚风险。任何分歧由其他作者(p.a.和s.s.)解决。

2.7.统计分析

根据我们的方案中预定义的结果,我们计算了他汀类药物组和安慰剂组发生事件的风险比(RR)、比值比(OR)和95%置信区间(CI)。采用RevMan 5.4软件进行统计分析。我们使用Mantel-Haenszel统计方法来测量效应量。根据异质性,我们采用固定/随机效应模型对研究进行汇总。我们评估异质性使用平方(2)测试,并使用Cochrane干预系统评论手册来解释平方(2)测试如下:“0%到40%:可能不重要;30% - 60%:可能代表中度异质性;50% - 90%:可能代表显著的异质性;75%到100%:异质性相当大。”当存在显著异质性时,我们通过分析参与者的临床特征、研究设计和纳入rct的干预措施来探讨原因。我们还试图解释结果的异质性,在可能的情况下进行敏感性分析。我们根据以下标准进行了额外的敏感性分析,以确定对结果效应大小的影响:(i)平均LDL-C处于接近最佳和边缘高范围的人群分别重复分析,(ii)参与者>为3000和<3000的试验分别重复分析,(iii)参与者随机化充分和不充分的试验分别重复分析,(iv)参与者为盲和非盲的试验分别重复分析,(v)平均随访>为3.5年和<3.5年的试验分别重复分析。我们通过绘制包含10个或更多rct的结果的漏斗图来检查发表偏倚。我们目测了漏斗图的不对称性。

2.8.证据体的力量

我们使用推荐评估、发展和评价分级(GRADE)方法对重要结果的证据质量进行了评估。我们从偏差风险、一致性、直接性、准确性和发表偏差等方面评估了证据的质量。我们使用GRADEpro GDT软件评估重要结果的证据强度。根据结果,我们对结果效应大小估计的置信度分为高(进一步研究不太可能改变我们的置信度)、中等(进一步研究可能产生重要影响)、低(进一步研究很可能产生重要影响)或极低(效果估计非常不确定)。

3.结果

3.1.搜索结果

我们的搜索策略最初确定了16575篇文章(5362篇来自PMC, 4911篇来自PubMed, 5002篇来自Cochrane图书馆,1297篇来自谷歌Scholar, 3篇来自临床会议)。我们把所有的文章都导入了门德利软件。我们使用Mendeley软件删除了450篇重复的文章和1126篇不相关的文章。我们向新冠病毒软件导入了14999篇文章。Covidence软件删除了235个副本。根据标题和摘要筛选了14764篇文章,删除了13848篇不相关文章。我们选择了916篇文章进行全文筛选。我们使用Covidence软件进行标题、摘要和全文筛选。标题、摘要和全文筛选的比例一致性值分别为0.95和0.99。我们获得了916篇文章的全文,并根据协议的纳入和排除标准对其资格进行了检查。 We excluded 905 articles that could not fit in our eligibility criteria, and finally, 11 RCTs were included for both qualitative and quantitative analyses [10- - - - - -20.].数字1显示了研究搜索过程的PRISMA流程图。

3.2.纳入试验的特点

共纳入11项随机对照试验,参与者58504人(他汀类药物组29235人,对照组29269人):10(高血压高危管理试验),预防IT [11预防肾和血管终末期疾病干预试验),Beishuizen等。[12),卡(13阿托伐他汀糖尿病合作研究,AFCAPS/TexCAPS [14美国空军/德克萨斯州冠状动脉粥样硬化预防研究,ALLHAT-LLT [15](降压降脂治疗预防心脏病发作),TRACE RA [16阿托伐他汀用于类风湿性关节炎心血管事件一级预防的试验,MEGA [17(日本成人一级预防组胆固醇升高的管理),JUPITER [18(他汀类药物用于预防的理由:一项评估瑞舒伐他汀的干预试验),PROSPER [19(普伐他汀在高危老年人中的前瞻性研究)和HOPE-3试验[20.(心脏预后预防评估)。最短的随访是在JUPITER [18],中位数为1.9年,随访时间最长的是HOPE-3试验[20.平均寿命为5.6年。补充表1显示参与者的基线人口统计学特征信息,以及纳入试验中使用的干预措施。补充表2介绍了研究设计和目标人群的不同试验包括在这个定量分析。

3.3.偏见评估的风险

所有11项试验都得到了不同制药公司的完全或部分支持。两次试验,ALLHAT-LLT [15]和MEGA [17],并没有使参与者和研究人员失明。两个试验,AFCAPS/TexCAPS [14和HYRIM [10],没有明确报告随机化顺序和分配隐藏。在Beishuizen等人的研究中,随访损失显著[12].MEGA试验并没有报告所有不良事件[17].数字2显示了通过偏倚风险2 (RoB 2)工具评估的纳入试验的质量[9].

3.4.主要的结果
3.4.1.心肌梗死

这是综合结果,包括任何心肌梗死、致死性心肌梗死或非致死性心肌梗死。131416- - - - - -1820.报告了这一结果。这些试验总共有50784名参与者,占所有纳入试验人群的86.8%。AFCAPS / TexCAPS [14报告致命和非致命心肌梗塞,卡片[13报告的第一个事件为致命或非致死性心肌梗死,HOPE-3 [20.MI报告,木星[18报告任何MI, MEGA [17报告心肌梗塞,TRACE RA [16只报告了非致命的MI.卡[13]根据第一次事件的发生分别报道了致死性心肌梗死和非致死性心肌梗死。随访期间,他汀组194/25364例(0.76%)发生心肌梗死,对照组346/25420例(1.36%)发生心肌梗死。与对照组相比,他汀组患者MI发生率较低(RR = 0.56, 95% CI: 0.47 ~ 0.67,2= 0%),如图所示3.

3.4.2.重大脑血管事件

综合结果包括任何中风,致命或非致命中风。9个试验(1113- - - - - -20.报告了这一结果。这些试验总共有57754名参与者,占所有纳入试验人群的98.7%。AFCAPS / TexCAPS [14报告的致命和非致命中风,ALLHAT-LLT [15报告的致命和非致命中风,卡片[13报告的中风,HOPE-3 [20.报告的中风,木星[18报告任何中风,MEGA [17报告中风,预防中风[11脑血管意外住院报告,PROSPER [19报告的致命和非致命中风,以及痕量风湿性关节炎[16]报告推测为缺血性中风。随访期间,他汀组329/28849例(1.14%)发生卒中,对照组419/28905例(1.45%)发生卒中。与对照组相比,他汀组患者卒中发生率明显降低(RR = 0.78, 95% CI: 0.63 ~ 0.96,2= 47%),如图所示4

3.4.3.主要冠状动脉事件

该结果定义为冠心病(CHD)死亡和非致死性心肌梗死。13- - - - - -20.报告了这一结果。这些试验总共有56890名参与者,占所有纳入试验人群的97.2%。在观察期间,他汀类药物组有437/28416(1.54%)例患者发生重大冠脉事件,对照组为623/28474(2.19%)例。值得注意的是,与对照组相比,他汀类药物组的患者主要冠状动脉事件发生率较低(RR = 0.67, 95% CI: 0.57 ~ 0.80,2= 44%),详见补充材料4(补充图1)。

3.4.4.复合心血管结果

该结果包括meta分析中大多数试验的主要终点。然而,Beishuizen等人。12和HYRIM [10以非临床结果作为主要终点。ALLHAT-LLT [15初级预防分析没有将结果报告为主要和次要结果。我们将急性冠状动脉事件纳入卡的综合结局中[13,因为该试验报告了基于年龄的亚组分析结果。所有十一个试验[10- - - - - -20.报告了这一结果。这些试验总共有58504名参与者。显著的异质性(2= 55%),因此对该结果进行敏感性分析。随访期间,他汀组956/29235例(3.27%)患者出现复合心血管结局,对照组1331/29269例(4.55%)患者出现复合心血管结局。两组间存在显著差异,他汀类药物明显降低了复合心血管结局的发生(RR = 0.71, 95% CI: 0.62 ~ 0.82),详见补充材料4(补充图2)。

3.4.5.冠心病的死亡率

这一结局被定义为致命心肌梗死、其他急性冠心病死亡、冠状动脉死亡或致命冠心病事件。5试验(13- - - - - -17报告了这一结果。这些试验总共有23144名参与者,占所有纳入试验人群的39.6%。在研究期间,84/1156(0.73%)死于冠心病,对照组为95/11575(0.82%)。meta分析显示,他汀类药物组和对照组在冠心病死亡率方面无统计学差异(RR = 0.86, 95% CI: 0.64 ~ 1.15,2= 0%),详见补充材料4(补充图3.)。

3.4.6.心血管疾病的死亡率

该结果定义为随访期间因任何心血管原因死亡。八个试验(1113- - - - - -1820.]报告因心血管原因死亡。这些试验总共有54515名参与者,占所有纳入试验人群的93.2%。该结果中纳入的试验随访时间中位数为1.9年(JUPITER) [18到中位数5.6年(HOPE-3试验)[20.].在研究期间,他汀类药物组中有341/27264人(1.25%)死于心血管原因,对照组为377/27251人(1.38%)。他汀类药物组与对照组在心血管死亡方面无统计学差异(RR = 0.90, 95% CI: 0.78 ~ 1.04,2= 0%),如图所示5

3.4.7.全因死亡率

该结果定义为随访期间因任何原因死亡。所有十一个试验[10- - - - - -20.报告的全因死亡率。这些试验总共有58504名参与者。随访时间中位数为1.9年至5.6年。观察期间,他汀组死亡1169/29235例(3.99%),对照组死亡1259/29269例(4.30%)。meta分析没有发现他汀类药物组和对照组在全因死亡率方面有统计学意义上的差异(RR = 0.92, 95% CI: 0.83 ~ 1.02,2= 25%),如图所示6

3.4.8.肌肉不良事件

6个试验(12- - - - - -14161820.报道肌痛。总的来说,报告肌痛的试验有43134名参与者,占所有纳入试验人群的73.7%。四个试验(10131417]报告肌酸激酶(CK)升高10倍或超过正常上限的10倍。总的来说,报告肌酸激酶(CK)升高的试验有17264名参与者,占所有纳入试验人群的29.5%。三个试验(141820.报道横纹肌溶解。总体而言,报告横纹肌溶解的试验有37112名参与者,占所有纳入试验人群的63.4%。三个试验(131820.报告的肌病(肌肉症状+ CK >为正常上限的10倍)。总的来说,报告肌病的试验有33365名参与者,占所有纳入试验人群的57%。详见补充资料4(补充图4),他汀类药物组和对照组的肌肉相关不良事件无统计学差异。

3.4.9.任何癌症的发病率

八个试验(12- - - - - -1820.报告参与者中任何癌症的发生情况。这些试验总共有53830名参与者,占所有纳入试验人群的92%。他汀类药物组1168/26931人(4.34%)报告癌症,对照组1204/26899人(4.48%)报告癌症。meta分析没有发现他汀类药物组和对照组在癌症发生率上有统计学意义的差异(RR = 0.97, 95% CI: 0.89 ~ 1.05,2= 0%),见补充资料4(补充图5)。

3.4.10.事件糖尿病

四个试验(14171820.报告了参与者中糖尿病的发病率。这些试验总共有42804名参与者,占所有纳入试验人群的73.2%。他汀类药物组746/21369人(3.49%)报告有糖尿病,对照组680/21435人(3.17%)报告有糖尿病。meta分析没有显示他汀类药物组和对照组在糖尿病发生方面有统计学意义的差异(RR = 1.10, 95% CI: 0.99 ~ 1.22,2= 6%),详见补充材料4(补充图5)。

3.5.二次结果
3.5.1.血管再生

结果包括血运重建、冠状动脉血运重建或动脉血运重建。7个试验(131416- - - - - -20.报道血管再生。这些试验总共有54023名参与者,占所有纳入试验人群的92.3%。随访期间,他汀类药物组342/26949例(1.27%)患者行血运重建手术,对照组533/27074例(1.97%)患者行血运重建手术。与对照组相比,他汀组患者的血运重建发生率明显降低(RR = 0.65, 95% CI: 0.57 ~ 0.74,2= 0%),详见补充材料4(补充图6)。

3.5.2.心绞痛

这是包括不稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛住院治疗或心绞痛的综合结果。5试验(1314171820.报道心绞痛。这些试验总共有47782名参与者,占所有纳入试验人群的81.7%。在研究期间,他汀类药物组185/23860例(0.78%)患者发生心绞痛,对照组244/23922例(1.02%)发生心绞痛。他汀类药物组患者心绞痛发生率明显低于对照组(RR = 0.76, 95% CI: 0.63 ~ 0.92,2= 0%),详见补充材料4(补充图7)。

3.5.3.因心血管疾病住院治疗

三个试验(111820.]报告了因心血管原因住院的数据。这些试验总共有31371名参与者,占所有纳入试验人群的53.6%。在研究期间,他汀组有305/15695人(1.94%)因心血管原因住院,对照组为411/15676人(2.62%)。值得注意的是,他汀类药物组的患者住院率明显低于对照组(RR = 0.74, 95% CI: 0.64 ~ 0.86,2= 0%),详见补充材料4(补充图8)。

3.5.4.因不良事件停药

6个试验(111314161720.报告了因不良事件而停药的情况。这些试验总共有33846名参与者,占所有纳入试验人群的57.9%。1417/16896例(8.39%)他汀类药物组退出药物,对照组1521/16950例(8.97%)。他汀类药物组和对照组因不良事件停药的差异无统计学意义,但存在显著异质性(RR = 0.91, 95% CI: 0.69 ~ 1.18,2= 90%),详见补充材料4(补充图5)。

3.5.5.严重不良事件

5试验(1314161820.报告了严重的不良事件。这些试验总共有42952名参与者,占所有纳入试验人群的73.4%。他汀组2615/21498例(12.16%)患者发生严重不良事件,对照组2639/21454例(12.30%)患者发生严重不良事件。meta分析没有发现他汀类药物组和对照组在严重不良事件方面的差异(RR = 0.99, 95% CI: 0.95 ~ 1.04,2= 0%),详见补充材料4(补充图5)。

3.5.6.致命的癌症

四个试验(13141820.报告了致命的癌症。这些试验总共有39950名参与者,占所有纳入试验人群的68.3%。在观察期间,他汀组211/19994例(1.06%)患者发生致命癌症,对照组236/19956例(1.18%)患者发生致命癌症。然而,他汀类药物组和对照组在致死性癌症方面无统计学差异(RR = 0.87, 95% CI: 0.61 ~ 1.23,2= 66%),详见补充材料4(补充图5)。

3.5.7.肝酶异常

该结果定义为AST/ALT升高为正常上限的2倍或2倍以上。6个试验(12- - - - - -1416- - - - - -18报告肝脏酶异常。这些试验总共有38146名参与者,占所有纳入试验人群的65.2%。他汀类药物组有256/19044例(1.34%)肝酶异常,对照组有215/19102例(1.13%)。meta分析没有发现他汀类药物组和对照组在肝酶异常方面有统计学意义的差异(RR = 1.20, 95% CI: 1 ~ 1.43,2= 0%),详见补充材料4(补充图5)。

3.6.敏感性分析

我们根据参与者人数(>3000和<3000)、随访时间(>3.5年和<3.5年)、研究中的随机化状态(充分和不充分)、参与者的盲化状态(盲化和未盲化)、参与者的平均LDL-C(接近最佳和边缘高范围)进行了敏感性分析,如《补充资料》所示3.(补充表3.)。我们发现除了结果、主要脑血管事件和全因死亡率外,所有这些组的效应大小估计是相同的。当参与者的平均LDL-C处于接近最佳范围(100-129 mg/dl)时,这些结果的效应量显著显著。我们创建了一个组,其中包括所有参与者LDL-C≤160 mg/dl的试验或试验的亚组,并计算了风险比(RR)的汇总估计。我们发现以下结果的风险比具有统计学意义:复合心血管结局、心肌梗死、主要脑血管事件、主要冠状动脉事件、全因死亡率和血管重建。

我们创建了一个组,包括所有参与者都患有糖尿病的试验或试验亚组,并计算了风险差(RD)的汇总估计,如补充材料所示3.(补充表4)。心肌梗死、重大脑血管事件、重大冠状动脉事件和全因死亡率是具有统计学差异的结局。然后我们将这些结果的RD估计值点与所有试验的相应结果的RD估计值点进行比较,发现糖尿病组的影响更大。

在不同的全身炎症介质中,c -反应蛋白(CRP)已被广泛接受为未来心血管事件的潜在独立风险指标[21].因此,我们创建了一个包括JUPITER [18](所有参与者的高敏CRP≥2 mg/L), HOPE-3试验[20.亚组(所有参与者均有高敏CRP > 2 mg/L) [20.]、TRACE RA [16](其中所有参与者都有炎症状态,类风湿关节炎),如补充材料所示3.(补充表4)。因此,该组所有参与者患心血管疾病的风险都增加了。我们计算了该组RD的综合估计,对以下结果的影响大小是显著的:复合心血管结局、心肌梗死、主要脑血管事件、主要冠状动脉事件、全因死亡率和血管重建。通过比较这些结果的RD估计值与所有试验的相应结果的RD估计值,我们发现对主要脑血管事件和全因死亡率的疗效估计值更高。

3.7.发表偏倚

我们通过构建包含10个或更多试验的结果的漏斗图来评估发表偏倚。因此,我们创建了心血管综合结局和全因死亡率的漏斗图。我们通过检查漏斗图的形状是否存在任何不对称来检查发表偏倚。补充材料4(补充图9)显示复合心血管结局的漏斗图,如图所示7显示了全因死亡率的漏斗图。

3.8.年级的证据

我们使用GRADEpro GDT软件通过GRADE方法评估重要结果的证据质量。大多数结果都是中等得分。其他结果得分很高,而一个结果得分很低。在一些试验中,不一致、缺乏结果报告以及对效应大小的不精确估计是中低分的原因。重要结果的总结证据的GRADE质量显示在补充材料中3.(补充表5)。

4.讨论

我们对11项随机对照试验进行了meta分析,以寻找他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病和死亡率一级预防中的作用,以及在标准实践中基线平均LDL-C水平从接近最佳水平到边缘高水平的人群中的危害的证据。他汀类药物试验的meta分析显示,他汀类药物对死亡率、心血管疾病和治疗过程均有好处[2223].现有指南根据纳入试验的证据进行了调整,并推荐他汀类药物用于心血管疾病的一级预防,不限制他汀类药物作为降脂剂[24].一级预防试验和荟萃分析提供了支持他汀类药物的证据[25- - - - - -30.].然而,现有的荟萃分析包括超过10%的人群患有心血管疾病或亚临床动脉粥样硬化,或基线平均LDL-C从接近最佳水平到较高水平[25- - - - - -30.].一项包括一级和二级预防试验的荟萃分析显示,基线LDL-C大于100 mg/dl时,总死亡率和心血管死亡率受益[22].他汀类药物在基线平均LDL-C处于接近最佳至边缘高范围人群中的主要预防作用尚不清楚。我们加入了一个新的试验[16]寻找最新的证据,并对几乎所有人群都没有既往心血管疾病且平均基线LDL-C低于160的试验进行分析,其中两个试验和一个试验的亚组包括LDL-C低于/等于160 mg/dl的所有参与者。

我们发现心血管疾病和血运重建过程的减少,而不良事件的增加。我们的发现与其他meta分析一致,除了Chen等人。[25],他们没有找到他汀类药物治疗来减少冠状动脉血管重建。他汀类药物治疗不能降低全因死亡率、心血管死亡率和冠心病死亡率。只有JUPITER试验[18]发现全因死亡率的风险显著降低。其他meta分析在全因死亡率方面的证据不一致;周等人。[26Brugts等人。[30.,以及泰勒等人。[28的研究结果支持他汀类药物治疗,而Chen等人[25, Thavendiranathan等人[29, Li等人。[27报告没有显著影响。周等人。[26和Thavendiranathan等人。[29]发现他汀类药物降低了心血管疾病死亡率,但Li等人[27]发现了不一致的证据,在固定效应分析中看到的显著减少在随机效应分析中丢失了。我们认为,在基线平均LDL-C处于接近最佳至边缘高范围的人群中,他汀类药物治疗对降低心血管疾病死亡率没有益处,这与9个报告结果的试验结果一致。他汀类药物不能降低冠心病死亡率,这得到了Thavendiranathan等人报道的6个试验的结果和meta分析的支持。[29和李等人。[27].

JUPITER试验[18表明患II型糖尿病的风险增加,患致命癌症的风险降低。HOPE-3试验[20.显示肌痛的风险增加,但Beishuizen等人[12显示患病风险降低。纸牌试验[13显示肌酸激酶升高的风险降低。我们发现他汀类药物治疗没有任何不良事件的风险,肌痛、肝酶异常或致命癌症的异质性可见一斑。其他荟萃分析25262930.支持我们的发现,而泰勒等人[28和李等人。[27反对我们的发现并支持JUPITER试验[18研究发现患糖尿病的风险会增加。不良事件导致的停药与他汀类药物治疗无关,但存在显著的异质性。MEGA试验[17]发现他汀类药物戒断增加,HOPE-3试验[20.发现控制组的戒断行为增加了。我们的发现与Chou等人的发现一致。26].

在敏感性分析中,他汀类药物治疗在降低复合心血管结局和心肌梗死方面保持一致,与参与者数量、试验质量(随机或盲法)、基线平均LDL-C和他汀类药物治疗持续时间无关。然而,参与者的数量决定了一些结果,如主要脑血管事件,血管重建和心绞痛,少于3000人的试验没有显示任何益处,这与这些试验的汇总估计一致。试验质量对于少数结果很重要,因为中等质量的试验(不明确的随机化和去盲)不能证明主要脑血管事件、主要冠状动脉事件和心绞痛的减少,但我们的综合估计显示明显的益处。较短的试验(小于3.5年)未能证明他汀类药物对主要脑血管事件、主要冠状动脉事件和心绞痛的疗效,但我们的综合估计显示有明显的疗效。然而,在大型试验(3000名参与者)和高质量试验(盲法)中,降低全因死亡率明显的好处是值得怀疑的,因为我们的综合估计没有发现好处。木星(18],一个成功的一级预防试验,以及Chou等人的荟萃分析。[26Brugts等人。[30.,以及泰勒等人。[28也反对我们的发现,并提供了全因死亡率降低的证据。因此,他汀类药物在降低全因死亡率方面的益处仍然不一致,需要进行更大规模(>3000)和高质量的试验来寻找更好的证据。ALLHAT-LLT试验显示冠心病死亡率降低[15]及MEGA试验[17],但这两个试验都是非盲的,所以益处仍然值得怀疑,因为我们的元分析没有发现它是正确的。

我们对包括所有糖尿病参与者的试验或试验亚组的分析与我们的总体综合估计一致,但心肌梗死、主要心血管事件和主要冠状动脉事件的风险降低在糖尿病人群中更显著。此外,全因死亡率在糖尿病人群中明显降低,这在我们对纳入试验的整体荟萃分析中没有出现。因此,在糖尿病人群中,他汀类药物治疗明显降低了全因死亡率。与我们的研究结果相反,在糖尿病人群中没有发现复合心血管结局的益处,但存在显著的异质性,使该研究结果值得怀疑。糖尿病人群缺乏血管重建和心绞痛的益处可能只是由于卡[13],这有助于发现缺乏力量,因为只有2838名参与者分别有58次和16次血运重建和心绞痛事件;我们对3000人以下的试验的综合估计也没有发现血管重建和心绞痛减轻的意义。在我们的meta分析中,他汀类药物治疗在减少MI方面的益处在糖尿病人群中是一致的,目前的指南认为这是一个明显的ASCVD风险因素[24].降低糖尿病人群冠心病死亡率的益处与我们的研究结果相反,表明他汀类药物对糖尿病人群冠心病死亡率有益处。

在我们的试验或试验亚组分析中,所有参与者基于高敏c反应蛋白(hs-CRP)≥2 mg/L (JUPITER [18]和HOPE-3试验亚组[20.)和患有类风湿性关节炎(TRACE RA [16]),研究结果与我们的meta分析结果一致,与总体人群相比,该研究的风险降低更高,在降低全因死亡率方面有额外的好处,但在减少心绞痛方面的好处丢失了,只有JUPITER [18],提前终止,中位数为1.9年;这与我们的研究结果一致,短时间的试验(<3.5年随访)未能显示减轻心绞痛的益处。在目前的指南中,Hs-CRP被认为是ASCVD的风险因素,我们对该人群的益处的发现与指南一致[24].

在我们对所有参与者LDL-C≤160 mg/dl的试验或试验亚组的分析中,我们的发现是一致的,在这一人群中风险降低更高。与我们的整体分析结果相反,全因死亡率在这一人群中存在额外的好处。心绞痛利益的损失可能是由于卡牌试验[13少于3000的人口和JUPITER试验[18随访时间<3.5年,这与我们对试验参与者人数(低于3000人)和研究持续时间(小于3.5年)影响心绞痛的分析一致。南亚血统的人已经被认为是ASCVD风险增强者,我们发现他汀类药物治疗对基线LDL-C≤160 mg/dl的参与者有好处。目前的指南建议,在评估LDL-C≥70 mg/dl和<190 mg/dl的南亚种族的10年ASCVD风险后,使用他汀类药物治疗。这项建议需要考虑到南亚地区人口的平均胆固醇水平低于西方标准[5],所以他们可能被剥夺了他汀类药物的好处,考虑到在我们的荟萃分析中,LDL-C范围为100至159 mg/dl的他汀类药物对心血管有益的证据。

不同人群的平均胆固醇差异显著,在众多因素中,饮食是主要因素。饱和脂肪消耗量高而多不饱和脂肪消耗量低的人群胆固醇水平较高[2].由于血液胆固醇水平和心血管疾病风险之间的关系似乎是连续的,没有任何阈值,如果“高胆固醇”的阈值设置在147毫克/分升以上,那么这可能导致全球440万人死亡和4040万残疾调整生命年(DALYs) [2].

胆固醇治疗试验医师(CTT)协作组2010年meta分析显示,LDL-C水平每降低1 mmol/L,主要血管事件的年发生率可降低五分之一多一点,而LDL-C水平每降低2-3 mmol/L,可进一步降低约40-50%的风险[必威249023].因此,CTT协作2010 meta分析确定LDL-C是主要血管事件的重要危险因素[23].2019年美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)指南中有血脂为基础的标准,如果LDL-C≥190 mg/dl,可启动他汀类药物治疗[24].尽管如此,我们的荟萃分析发现,在LDL-C低于190 mg/dl和一些心血管风险因素的人群中,益处的证据没有增加伤害的风险。根据指南,当10年ASCVD风险标准不满足时,平均LDL-C从接近最佳到边缘高的人群没有从他汀类药物治疗中获益,这可能对南亚人群很重要,这些人群已经被认为ASCVD风险增强,且平均LDL-C低于西方标准[5].在我们的荟萃分析中,我们发现治疗基线平均LDL-C处于接近最佳至边缘高范围的人群总体心血管获益,而那些具有传统CVD危险因素的人群获益更多。因此,有必要进行进一步的研究,分析成本-效果和风险-收益比,以考虑根据当前指南,在平均基线LDL-C处于接近最佳至边缘高范围和低ASCVD风险的人群中开始他汀类药物治疗[24].此外,2019年ACC/AHA指南设置了在20-39岁年龄组中启动他汀类药物治疗的标准,如果同时存在过早ASCVD家族史和LDL-C≥160 mg/dl [24].然而,我们的荟萃分析显示,治疗LDL-C在100-159 mg/dl范围内的整体心血管益处,并且在平均胆固醇低于西方标准的人群中遵循这些血脂标准似乎阻止了这些人群使用他汀类药物的心血管益处。

5.限制

这项研究有几个局限性。我们只能包括试验级别的数据。患者水平的数据将使我们能够包括既往无心血管疾病的参与者,因为很少有试验包括既往有心血管疾病的参与者。本研究包括研究人群中基线平均LDL-C低于160 mg/dl的试验,因此基线LDL-C更高的参与者可能对研究结果有贡献,但我们对所有参与者LDL-C≤160 mg/dl的试验和亚组试验进行了敏感性分析。该研究纳入了具有异质性心血管危险因素(高血压、糖尿病和hs-CRP升高)的参与者,这可能导致了异质性效应大小,但在结果中发现了显著的异质性:复合心血管结局、肌痛、肝酶异常、不良事件导致的停药和致命癌症。我们基于参与者和研究特征进行了敏感性分析,以检查不同参与者队列和研究质量的效应大小的一致性。试验中的他汀类药物治疗在他汀类药物类型、剂量或治疗方式(固定或滴定剂量)上有所不同,其中两项试验采用高强度他汀类药物[1618], 6例中强度他汀类药物[11- - - - - -13151920.和两个带low的[1017另一种是低强度和中等强度的他汀类药物[14].本研究中的试验包括了年龄大于18岁的人群,所有试验中纳入的参与者的平均年龄都在40岁以上,因此本研究在发现年龄小于40岁的年轻人群中的益处方面是有限的。我们只纳入了用英语发表的数据,这可能会导致以其他语言发表的试验丢失。所有试验都有某种形式的制药赞助,这可能导致较少试验报告偏倚或减量偏倚,特别是在他汀类药物治疗的不良事件中。

6.结论

在这项研究中,我们发现他汀类药物治疗在减少心血管疾病和程序方面的益处,而在基线平均LDL-C接近最佳至边界高范围、无动脉粥样硬化性心血管疾病的人群中,伤害风险没有增加。然而,我们没有发现他汀类药物治疗在降低心血管和冠心病死亡率方面的任何益处。在糖尿病和心血管疾病风险增加的人群中可以看到全因死亡率的好处。

数据可用性

用于支持研究结果的数据在文章中提供。

的利益冲突

所有作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Sanjay S. Srivatsa和Prabhat Adhikari为本系统综述和荟萃分析提供了指导方针。Bishnu M. Singh和Hari K. Lamichhane撰写了主要手稿和补充材料。Sanjay S. Srivatsa、Prabhat Adhikari、Bishnu M. Singh和Hari K. Lamichhane通过GRADE方法进行了文献检索、研究选择、偏倚风险评估和证据质量评估。Bishnu M. Singh, Hari K. Lamichhane和Dhan B. Shrestha进行了数据提取。Hari K. Lamichhane、Bishnu M. Singh、Bikash J. Kshetri和Sijan Khatiwada对数据进行了统计分析和解释。所有作者都积极参与了稿件的准备和审稿。Bishnu M. Singh和Hari K. Lamichhane对这项工作做出了同样的贡献。

补充材料

有四份补充材料。第一个是“不同电子数据库的搜索策略”,第二个是“PRISMA清单”,第三个是补充表1-5。补充表1:纳入试验的患者基线特征和干预措施。补充表2:纳入试验的研究设计和目标人群。补充表3:按试验特征分层的敏感性分析。补充表4:按人群类型分层的敏感性分析。补充表5:证据等级。第四份补充资料为补充图1-9。图1:主要冠状动脉事件的meta分析。图2:综合心血管结局的meta分析。 Supplement Figure 3: meta-analysis of coronary heart disease mortality. Supplement Figure 4: meta-analysis of muscle-related adverse events. Supplement Figure 5: meta-analysis of incidence of other adverse events. Supplement Figure 6: meta-analysis of revascularizations. Supplement Figure 7: meta-analysis of angina. Supplement Figure 8: meta-analysis of hospitalizations for cardiovascular causes. Supplement Figure 9: funnel plot for composite cardiovascular outcomes.补充材料

参考文献

  1. D. E. Bloom, E. Cafiero, E. Jané-Llopis等,《非传染性疾病的全球经济负担》,健康传播杂志第16卷第1期。2, pp. 201-205, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  2. E. A. Enas, A. Kuruvila, P. Khanna, C. S. Pitchumoni和V. Mohan,“他汀类药物在亚洲印度人心血管疾病一级预防中的益处和风险,这一人群是过早冠状动脉疾病和糖尿病风险最高的人群,”印度医学研究杂志, vol. 138, pp. 461-491, 2013。视图:谷歌学者
  3. C. Baigent, A. Keech, K. M. Kearney等人,“降胆固醇治疗的有效性和安全性:对14个他汀类随机试验中90056名参与者数据的前瞻性荟萃分析”,《柳叶刀》, vol. 366, pp. 1267-1278, 2005。视图:谷歌学者
  4. 陈振中,R. Peto, R. Collins, S. MacMahon, J. Lu和Li W.“低胆固醇浓度人群的血清胆固醇浓度与冠心病的关系,”BMJ第303卷第3期。6797,页276-282,1991。视图:出版商的网站|谷歌学者
  5. R. B. Singh, V. Rastogi, M. A. Niaz, S. Ghosh, R. G. Sy和E. D. Janus,“低胆固醇人群的血清胆固醇和冠状动脉疾病:印度悖论”,国际心脏病学杂志第65卷第4期。1,第81-90页,1998。视图:出版商的网站|谷歌学者
  6. A. S. Wierzbicki, R. Poston和A. Ferro,“他汀类药物的脂质和非脂质作用”药理学和治疗,第99卷,no。1,第95-112页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
  7. J. K. Liao和U. Laufs,“他汀类药物的多效性”,药理学与毒理学年度评论,第45卷,no。1, pp. 89-118, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
  8. A. Liberati, D. G. Altman, J. Tetzlaff等人,“PRISMA用于报告评估医疗干预研究的系统综述和元分析的声明:解释和阐述。”BMJ2009年,第339页。视图:谷歌学者
  9. J. a . C. Sterne, J. savoviic, M. J. Page等人,“Rob 2:评估随机试验中偏倚风险的修订工具,”BMJ,第ID l4898,第366页,2019年。视图:谷歌学者
  10. S. A. Anderssen, A. K. Hjelstuen, I. Hjermann, K. Bjerkan和I. Holme,“氟伐他汀和生活方式改变对药物治疗高血压患者颈动脉内膜-中膜厚度和左心室质量进展的影响”,动脉粥样硬化第178卷第1期。2,页387-397,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
  11. F. W. Asselbergs, G. F. H. Diercks, H. L. Hillege等人,“福辛普利和普伐他汀对微量白蛋白尿患者心血管事件的影响,”循环第110卷第1期。18,页2809-2816,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  12. E. D. Beishuizen, M. A. van de Ree, J. W. Jukema等人,“2型糖尿病无明显心血管疾病患者,2年他汀类药物治疗不能改变内膜-中膜厚度的进展,”糖尿病护理第27卷第4期。12,页2887-2892,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  13. H. M. Colhoun, D. J. Betteridge, P. N. Durrington等,“阿托伐他汀在2型糖尿病中的心血管疾病一级预防合作研究(卡片):多中心随机安慰剂对照试验,”《柳叶刀》,卷364号。9435, pp. 685-696, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  14. J. R. Downs, M. Clearfield, S. Weis等人,“洛伐他汀对平均胆固醇水平男性和女性急性冠状动脉事件的一级预防:afcaps/texcaps的结果。”空军/德克萨斯州冠状动脉粥样硬化预防研究。”美国医学协会杂志,第279卷,no。20,页1615-1622,1998。视图:出版商的网站|谷歌学者
  15. B. H. Han, D. Sutin, J. D. Williamson等人,“他汀类药物治疗与常规治疗对老年人一级心血管预防的影响:ALLHAT-LLT随机临床试验,”美国医学协会杂志第177卷第1期。7, pp. 955-965, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
  16. G. D. Kitas, P. Nightingale, J. Armitage等人,“阿托伐他汀用于类风湿性关节炎患者心血管事件一级预防的多中心、随机、安慰剂对照试验”关节炎与风湿病学第71卷第1期。9, pp. 1437-1449, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
  17. H. Nakamura, K. Arakawa, H. Itakura等,“普伐他汀在日本心血管疾病的一级预防(大型研究):一项前瞻性随机对照试验,”《柳叶刀》第368卷第1期。9542, pp. 1155-1163, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
  18. P. M. Ridker, E. Danielson, F. A. H. Fonseca等人,“瑞舒伐他汀预防c反应蛋白升高的男性和女性血管事件,”新英格兰医学杂志,卷359号。21,页2195-2207,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  19. J. Shepherd, G. J. Blauw, M. B. Murphy等人,“普伐他汀在有血管疾病风险的老年人中的作用(成功):一项随机对照试验,”《柳叶刀》,第360卷,no。9346,页1623-1630,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
  20. S. Yusuf, J. Bosch, G. Dagenais等人,“无心血管疾病的中危人群胆固醇降低”,新英格兰医学杂志,第374卷第4期。21, pp. 2021-2031, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
  21. R. J. biisoendial, S. M. Boekholdt, M. Vergeer, E. S. G. Stroes和J. J. P. Kastelein,“c反应蛋白是心血管疾病的中介,”欧洲心脏杂志》上第31卷第1期。17, pp. 2087-2091, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  22. E. P. Navarese, J. G. Robinson, M. Kowalewski等人,“基线LDL-C水平与LDL-C降低后总死亡率和心血管死亡率之间的关系,”美国医学协会杂志, vol. 319, no。15, pp. 1566-1579, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
  23. C. Baigent, L. Blackwell, J. Emberson等人,“更密集地降低低密度脂蛋白胆固醇的有效性和安全性:来自26个随机试验中17万参与者的数据的荟萃分析,”《柳叶刀》, vol. 376, pp. 1670-1681, 2010。视图:谷歌学者
  24. D. K. Arnett, R. S. Blumenthal, M. a . Albert等人,“2019年ACC/AHA心血管疾病一级预防指南:美国心脏病学会/美国心脏协会临床实践指南任务小组的报告,”循环,第140卷,no。11, pp. e596-e646, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
  25. 中州。陈斌,冯斌,张志伟。他汀类药物在未确诊心血管疾病的糖尿病患者中用于心脑血管事件的一级预防:一项荟萃分析,实验与临床内分泌学与糖尿病“,,第120卷,no。2, pp. 116-120, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
  26. R. Chou, T. Dana, I. Blazina, M. Daeges和T. L. Jeanne,“预防成人心血管疾病的他汀类药物:美国预防服务工作组的证据报告和系统审查”,美国医学协会杂志第316卷第4期。第19页,2008-2024,2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
  27. 李明、王旭东、李旭东等,“他汀类药物在冠心病一级预防中的应用”,生物医学研究的国际, 2019卷,ID 4870350, 15页,2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
  28. F. Taylor, m.d. Huffman, A. F. Macedo等人,“心血管疾病一级预防的他汀类药物”,Cochrane系统评论数据库, 2013卷,no。1、文章ID CD004816, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  29. P. Thavendiranathan, a . Bagai, M. a . Brookhart和N. K. Choudhry,“他汀类药物治疗心血管疾病的一级预防:随机对照试验的荟萃分析”,内科学档案第166卷第1期。21,页2307-2313,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
  30. J. J. Brugts, T. Yetgin, S. E. Hoeks等人,“他汀类药物对没有确定的心血管疾病但有心血管危险因素的人的益处:随机对照试验的meta分析,”BMJ, vol. 339, Article ID b2376, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者

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