一种聚甲氧基黄酮，柑橘素的治疗意义，在管理癌症通过不同的分子途径调制

摘要

化疗药物可诱导氧化应激、炎症、细胞凋亡、线粒体功能障碍和神经递质代谢异常导致毒性。由于目前还没有针对炎症和氧化应激的治疗策略，因此仍然需要新的和改进的治疗方法。因此，人们对具有抗癌潜力的补充和替代医学越来越感兴趣。研究表明，柑橘类水果具有抗氧化和抗炎作用，是开发新型抗癌药物的极有前景的天然植物化学物质。柑橘素是一种天然的多甲氧基黄酮化合物，从柑橘皮中提取，显示出显著的肠道吸收和充分的生物利用度，还有促进长寿的额外好处。此外，已知柑橘素对卵巢癌、脑癌、血癌和皮肤癌等多种类型的癌细胞增殖具有相当大的选择性毒性。有证据表明，柑橘素的作用机制包括抑制生长、诱导细胞凋亡、自噬、抗血管生成和雌激素样作用。此外，橘皮素通过降低免疫系统中的炎症介质水平发挥作用。柑橘素与临床应用的抗癌药物联合使用可能是提高这些药物效率和保护非癌细胞免受化疗损伤的好策略。本文综述了一种新型天然产物——柑桔素对化疗毒性的保护作用。 The development of chemoprevention strategies can lead to significant health care improvement in cancer survivors. Thus, study outcomes may attract more investigators to conduct tangeretin-related research and find out potentially significant impacts on health care of cancer patients and decreased health problems associated with chemotherapeutics-induced toxicity.

1.简介

癌症是全球第二大死亡原因。预计每年新增病例超过1400万例，死亡人数超过800万例，约占全球死亡人数的13% [必威24901］．癌症化学预防是从自然的、合成的、生物的或化学的来源进行药理学干预，以阻止或逆转癌变。许多类型的癌症很难通过癌症化疗根除，不幸的是，化疗有严重的毒性[2，3.]以及与癌症治疗相关的不可避免的后果[4］．作为佐剂的化学预防方法在癌症治疗中引起了很大的期望和兴趣。

类黄酮是一种天然存在的多酚类化合物，对癌细胞具有明显的选择性毒性。多酚可抑制致癌活化酶，并具有多种抗氧化特性[5］．水果、蔬菜、谷物和传统草药都含有丰富的类黄酮[6，7］．一些流行病学研究表明，黄酮类化合物对某些类型的癌症，如肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌具有保护作用[8，9］．柑橘类水果是含有类黄酮的化学预防和共化疗剂的一个例子，与癌症治疗有关[10］．tangertin (4 '， 5,6,7,8 -pentamethoxyflavone)是一种天然的聚甲氧基黄酮类化合物，从柑橘皮中提取[11]具有多种抗癌活性机制[12］．在目前的综述中，我们假设，从目前使用柑橘素的证据，它的潜在用途是癌症预防和/或化学预防。

2.柑桔素的生物学功能

一些研究表明，柑橘素具有显著的促进健康的作用。橘汁已被报道可降低血糖[13- - - - - -15]，抑制炎症[16- - - - - -22]，以及氧化[16，19］．此外，它还有抗病毒的作用[23]，预防心脏病[24]、肝炎[17，25]、肾功能不全[19]及高脂血症[26］．此外，柑橘素在一些神经系统疾病，包括阿尔茨海默氏病中具有显著的作用[27]、癫痫及帕金森氏症[28］．据报道，橘子素在中药中有抗癌作用[29］．橘皮素已被观察到可抑制多种癌细胞的发展和进展[29- - - - - -33]，如下所述:橘皮素的作用机制如图所示1．

2.1.柑橘素作为抗氧化剂的潜在作用

氧化应激在癌症的生长和进展中起着关键作用。证据表明，在癌症的初始阶段，氧化应激是普遍存在的[34］．在接受化疗的患者中，产生的自由基会损害脂质、蛋白质和DNA。超氧化物歧化酶是一种重要的抗氧化酶，是氧化损伤的主要靶标。超氧化物歧化酶通过羰基化氧化修饰。超氧化物歧化酶的半胱氨酸残基被氧化为半胱氨酸。多项证据表明脂质过氧化与癌症的进展有关。4-羟基-2-反式壬烯醛(HNE)是膜脂过氧化的醛产物，由于氧化应激而增加。由于氧化应激，肿瘤中DNA氧化增加，特别是8-羟基-2 ' -脱氧鸟苷(8-OHdG)。谷胱甘肽(还原形式)水平在癌症中耗尽，在乳腺癌模型中也是如此[35］．研究发现，柑橘素具有抗氧化作用，可以平衡人体的防御系统。活性氧的过度积累导致氧化应激，导致DNA、RNA和蛋白质氧化，以及间接促进肾组织细胞谷胱甘肽的脂质过氧化[36]和HepG2癌细胞[37］．由于氧化应激病理生理的确切原因仍有争议，一些治疗策略已被尝试防止或减缓进展。

2.2.柑桔素抑制致癌作用

癌变是一个复杂的过程，包括许多DNA和非DNA修饰，最终促进正常细胞向癌变细胞的转变[38］．使用沙门氏菌/微粒体试验报告了柑桔素对不同诱变剂(如2-氨基芴、苯并[a]芘和硝基喹啉n -氧化物)的抗诱变作用。［39］．用Ames试验进一步证实了柑橘素的抗诱变作用[40］．此外，据报道，柑橘素可防止大鼠肝脏切片中诱导的非计划性DNA合成[41］．在活的有机体内研究表明，柑橘素对7,12 -二甲基苯蒽(DMBA)诱导的大鼠乳腺癌有保护作用[33，36］．

2.3.柑桔素对细胞周期调节的作用

细胞周期是细胞生长和分裂的过程。调节蛋白通过肿瘤抑制细胞生长或损伤细胞死亡来控制细胞周期。周期蛋白依赖激酶(CDK)周期蛋白复合物是在特定刺激下控制细胞增殖的细胞周期蛋白机制。肿瘤生长与CDK缺陷相关在体外COLO 205人类结肠癌的研究。在本研究中，柑橘素能够通过激活CDK抑制剂p27和p21的表达来阻断(G1期)[30.］．在另一项支持柑橘素对乳腺癌细胞系(MCF-7)抗癌作用的研究中，抑制细胞增殖被证明可将细胞抑制在G1期[42］．

2.4.对凋亡的影响

细胞死亡，特别是凋亡，对于维持机体功能的平衡细胞死亡和生长至关重要[43］．癌症导致凋亡通路的任何点出现缺陷，从而产生不会死亡的恶性细胞[43］．其中一个例子是p53的表达降低，p53是一种肿瘤抑制基因，它能改变细胞凋亡和增强致癌作用。在体外和体外实验中，柑桔素通过抑制癌细胞的生长和进展发挥抗癌活性在活的有机体内研究。结果表明，柑橘素对肿瘤细胞株具有选择性作用[44］．在使用结肠癌模型的研究中[30.人类早幼粒细胞白血病HL-60 [45]，柑桔素处理通过提高p53的表达而显著诱导细胞凋亡。同样，在大鼠乳房和肝细胞癌模型中，乙醇提取物试（c .试)果皮可通过激活p53表达以剂量依赖的方式降低增殖[46］．此外，已有报道称橘皮素对细胞凋亡标志的作用，包括b细胞淋巴瘤-2基因(Bcl-2) [47，48]， caspases [32，49]，以及DNA碎片[45，47]在不同的癌细胞系中

2.5.对血管生成和转移的影响

癌细胞的增殖和转移依赖于血管生成以获得充足的氧气和营养物质[10］．几种蛋白被认为是血管生成激活剂，包括bFGF, TGF-αTGF -β肿瘤坏死因子-α、IL-8、PDGF、G-CSF、PGF、HGF和血管内皮生长因子(VEGF)。在肿瘤血管化过程中，VEGF被认为是一种主要介质，对癌症进展有重要影响[50］．一些血管生成蛋白可由缺氧引起[51]通过缺氧诱导因子-1触发VEGF及其受体的表达α(HIF-1α) [52］．此外，在硅研究中报道了柑橘素对ERK-2和HIF1-的影响α［10］．橘皮素已被证明作用于VEGF的表达，以控制人类卵巢肿瘤血管生成和转移等某些病理条件[53]和lung [47癌细胞。对TG机制的进一步探索可能揭示其诱导血管生成的潜在抗癌机制。

2.6.柑桔素的雌激素作用

雌激素对乳腺和子宫细胞的生长和分化有重要作用，因此可能引发癌症[54］．一般来说，雌激素在维持血脂水平、生殖器组织和骨密度方面还有其他重要作用[55］．雌激素在保持骨密度方面的作用是通过增加骨形成和抑制骨吸收的过程来实现的。结合雌激素到雌激素受体(ER)激活或抑制对雌激素有反应的特定基因的复制。此外，雌激素- er复合物的形成可能与特异蛋白1 (SP-1)等转录因子有一定的相互作用[56］．因此，靶向雌激素受体可能打开化学预防和癌症导向治疗的大门[57］．具有雌激素样作用的分子已知具有雌激素作用，许多植物化合物已被证明具有某些活性，如植物雌激素。雌激素和ER之间的联系也可能激活一些转录因子，如c-Myc，它随后复制基因并诱导细胞周期激活。治疗试据报道，与阿霉素联合使用可抑制MCF-7的增殖，并通过诱导c-Myc的产生促进大鼠乳腺生长和增加大鼠子宫体积[10］．据报道，柑橘素可增加强侵袭抑制因子E-cadherin/catenin的表达[58]，在乳腺癌细胞中，雌激素会使其上调[59］．这一发现被柑橘素通过调节表达的雌激素和孕激素受体的表达来抑制dmba诱导的乳腺癌的能力所证实[33］．此外，柑橘素在恢复雌激素引起的骨质流失方面的作用，此前曾报道与其他PMF混合使用[60］．

2.7.柑桔素诱导自噬过程

自噬是一种囊泡和溶酶体介导的过程，负责从细胞中清除细胞质废物，并回收其部分成分以维持止血作用[61］．在癌症中，自噬通路在肿瘤的促进和抑制中起着双重作用。基础自噬被认为是抑制癌症的一个因素，因为它不能通过细胞分裂稀释异常成分。减少和异常的自噬抑制氧化应激细胞中受损成分或蛋白质的降解，导致癌症生长。据报道，橘素衍生物5-乙酰氧基- 6,7,8,4 ' -四甲氧基黄酮(5-AcTMF)通过诱导自噬体的合成以及增加微管相关蛋白1A/1B轻链3B (LC3- ii)和LC3的表达来诱导CL1-5非小细胞肺癌(NSCLC)的自噬[62］．这些数据表明，柑橘素增强自噬是抑制肿瘤发生的关键机制。

2.8.炎症中的柑橘素

慢性炎症与包括癌症在内的许多疾病的发生或进展有关。许多炎症信号通路都参与其中。炎症标志物如白细胞介素-2 (IL-2)、白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子α (TNF-)α)，核因子κ b (NF-κB)，趋化因子进一步增强致病过程[63］．据报道，聚甲氧基黄酮可阻止TNF-的表达和合成α以及其他促炎细胞因子。［64］．柑桔素通过刺激调节性T细胞在变应性鼻炎等不同病理条件下的抗炎作用已有报道[65]，通过调节磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路来调节哮喘[21]，以及呼吸道合胞病毒通过抑制NF-诱导炎症κB和白细胞介素-1 β (IL-1B) [23］．此外，柑桔素通过抑制NF-来缓解顺铂诱导的肾脏炎症κB激活并降低其下游IL-1B和TNF-α［66]，以及iNOS和TNF-α在恢复抗炎白细胞介素-10 (IL-10)时[67］．此外，我们之前报道了柑橘素通过降低TNF-来降低顺铂诱导的肝脏炎症的能力α增强IL-10 [17］．

3.柑桔素的吸收及口服生物利用度

柑橘素与其他化学相关的黄酮相比具有显著优势，因为它具有较大的肠道吸收，因此具有生物可利用性[68］．口服也被认为是安全的[69］．在自由摄入含1%柑橘素的食物35天后，采集仓鼠的尿液和血浆，测试TG动力学。肠内对柑橘素的吸收与尿液中几种代谢物的排泄有关。动物血浆几乎不含任何不变的橘皮素[68］．然而，一些具有生物活性的植物化学物质具有低生物利用度和低溶解性。在这些化学物质中，向现有物质中添加乙酰基的过程通常用于获得一种有助于提高目标天然分子的吸收和有效性的药物衍生物。因此，柑橘素的衍生物5-AcTMF已被用于大量研究[62］．

4.柑桔素的安全性和毒性

为了研究口服毒性的可能性，研究人员将柑橘素作为一种典型化合物进行安全性评估，因为它被认为是最常见的天然PMF之一[70］．在Ting等人进行的一项研究中，为了检验不同性别小鼠的急性口服毒性，分别以1000、2000和3000 mg/kg的橘皮素油悬液一次灌胃。给药后14天无死亡观察。然而，日常使用低剂量橘皮素显示出u型剂量-反应曲线，包括肝脏变化。结论是，PMF作为人类饮食中的有益成分，可在不同条件下安全使用[70］．与之前的研究一致，Vanhoecke等人证明了柑橘素口服给实验小鼠时的安全性。证据包括对身体器官没有任何重大伤害或功能恶化。这些结果为进一步的人体安全性评估打开了大门[69］．

Delaney等人研究了柑橘素可能的遗传毒性，他们在体外使用PMF混合物在五种不同的菌株中使用不同浓度。结果表明，无论核糖体蛋白S9激活与否，均未检测到突变。观察结果表明PMF混合物的安全性，并从体外检测系统中排除了任何遗传毒性的可能性[71］．然而，在另一项研究中，Delaney等人显示，在羊红细胞(SRBC)免疫小鼠中，PMF浓度的增加与脾脏重量之间存在统计学上不显著的正相关关系。在未接种疫苗的小鼠中，没有证据表明脾脏重量发生变化[64］．

5.Tangeretin-Drug交互

在过去的20年里，许多研究讨论了柑橘类水果与药物的相互作用。据报道，同时摄入柑橘素和药物对药代动力学有很强的影响。柑桔汁被证明可以通过调节药物转运蛋白和药物代谢酶来影响各种药物的药代动力学[72］．例如，小柑橘汁中的类黄酮部分可以诱导或抑制许多人类细胞色素酶，如CYP3A4和CYP1A2 [73］．柑桔汁抑制CYP3A4，导致患者他克莫司浓度升高[72］．服用酸橙汁后，由于CYP3A4活性受到抑制，非洛地平平均血药浓度-曲线下面积(AUC)升高[74］．

柑桔素对(多药耐药蛋白1)MDR1-MDCKII细胞中P-gp有显著抑制作用，这可能是百草枯和紫杉醇增强细胞毒性的原因。此外，据报道，地高辛与柑橘素同时给药会改变地高辛的药代动力学[75］．

橘子素存在于塞维利亚橙的苦橘皮中，据报道塞维利亚橙汁可以抑制肠道细胞色素P450 (CYP)同工酶3A4, p -糖蛋白被证明可以影响秋水仙碱的代谢和运输，这可能导致严重的毒性[76］．据报道，塞维利亚橙可提高西地那非的生物利用度;这可能是由于抑制了CYP3A4和/或P-gp的肠首过效应[77］．另一方面，据报道，柑橘素是一种有效的区域选择性刺激剂，可引起CYP3A4诱导[73，78］．这种刺激可以改变咪达唑仑的代谢[78］．因此，应报告类黄酮食品的含量，以避免任何不可预测的情况。

这些研究强调需要进一步的调查，以确认两者之间的相关性在体外而且在活的有机体内柑桔素-药物相互作用的结果。

6.Tangeretin应用程序

橘皮素对不同类型癌症的作用见表1详细说明如下。

6.1.卵巢癌

卵巢癌被认为是发达地区女性中第二大致命癌症[99］．卵巢癌很难治愈，因为化疗会产生耐药性。因此，确定新的有效的化疗药物非常重要[53］．尽管许多女性在卵巢癌一线治疗中表现出良好的反应，但由于对化疗药物的耐药性，疾病复发是非常常见的。对化疗药物的耐药性反过来是改善卵巢癌诊断的主要障碍。随后，人们认为卵巢癌研究有必要从自然来源中寻求新的化学治疗剂[53］．

He等人进行的一项研究评估了橘皮素对两种不同卵巢癌细胞系中VEGF表达和细胞增殖的影响[53］．他们报告了OVCAR-3和A2780/CP70细胞增殖的适度抑制作用。此外，柑桔素对OVCAR-3和A2780/CP-70细胞系VEGF表达有一定抑制作用[53］．

此外，绝大多数卵巢癌患者使用顺铂[顺-二氨基二氯铂(II)]的标准疗法并不能得到完美的治疗，这主要是因为耐药性产生的障碍[One hundred.］．然而，当单独使用黄酮类化合物时，它能够诱导某些癌细胞的细胞死亡，同时再生正常细胞[101］．在我们的研究中，我们检测了柑橘素对顺铂耐药卵巢癌细胞增敏的潜力，并证实了其诱导凋亡的作用[31］．

6.2.胃癌

胃癌被认为是全球癌症相关死亡的第二大原因[102］．腺癌胃细胞系(Adenocarcinoma gastric cell line, AGS)是一种具有野生型p53的人胃粘膜细胞癌，已被用于许多抗肿瘤药物的研究[103］．然而，在一些癌细胞中，p53突变可能导致p53失活，失去抑癌活性[104］．

Dong等人指出，当用剂量依赖的橘皮素处理AGS时，线粒体膜电位(MMP)下降。橘皮素引起细胞凋亡的一个显著表现是线粒体功能障碍[32］．bcl-2样蛋白4 (bcl-2-like protein 4, Bax)上调激活p53，诱导线粒体介导的凋亡，从而激活caspase-9，进而激活该通路下游的caspase。此外,pifithrin——α(击球α)， p53抑制剂，会抑制p53、p21、caspase-3、caspase-9的表达，从而达到橘皮素介导的凋亡作用。综上所述，数据表明，橘皮素主要通过依赖于p53的线粒体功能障碍以及Fas/FasL介导的外部途径刺激AGS细胞程序性细胞死亡[32］．

6.3.肺癌

肺癌被认为是世界上癌症相关死亡的主要原因。它被分为三大类:肺类癌，小细胞肺癌(SCLCs)和nsclc。最常见的肺癌类型是非小细胞肺癌，占病例的85%。在NSCLC患者的治疗中，由于耐药发展和细胞保护机制的原因，化疗和放疗效果较弱[62］．

然而，5-AcTMF作为一种抗癌药物对NSCLC的CL1-5的影响已被研究在活的有机体内在实验室里。5-AcTMF的一些作用是明显的，例如抑制肿瘤增殖，阻止与细胞分裂控制2 (CDC2)相关的G2/M检查点，以及细胞分裂周期25C (CDC25C)。此外，凋亡细胞数量增加，caspases通路激活，Bcl-2、XIAP和survivin表达减少，促进细胞质内细胞色素C的解放和MMP干扰。此外，已观察到5-AcTMF作为信号通路对PI3K/蛋白激酶B/哺乳动物靶雷帕霉素(PI3K/Akt/mTOR)具有抑制作用。Akt通过转染Akt- cdna过度表达，因为Akt通过5- actmf介导的程序性细胞死亡和自噬作用被抑制，从而通过抑制Akt通路激活凋亡。实验发现，CL1-5细胞系的生长以延迟的方式通过5-acTMF治疗达到预期的结果，没有证据表明有害影响[62］．

在另一项研究中，Chen等人研究了柑橘素对H1299、一种人类NSCLC和A549以及肺上皮癌细胞中COX-2表达水平的影响。他们发现，当细胞被柑橘素预处理时，某些信号因子的抑制是由IL-1B诱导的。信号传导因子包括p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 MAPKs)、c-Jun n端激酶(JNK)和AKT的磷酸化(不包括下游NF-的失活)κB.上述观察表明，在A549细胞类型中，橘皮素对il - 1b诱导的COX-2表达的抑制是通过使NF-失活来实现的κB转录控制器除干扰信号传导因子外，而不包括细胞外信号调节激酶[79］．

6.4.前列腺癌

在美国，前列腺癌被列为西方世界第二大常见癌症类型，也是导致死亡的第二大原因。在美国，几乎25%的男性癌症患者被确诊为前列腺癌。然而，前列腺癌的根本原因仍然不清楚，因为还没有发现特定的致癌物质[88］．

Zhu等人评估了柑橘素对两种不同类型的前列腺癌的作用，雄激素不敏感的前列腺癌细胞(PC-3)和雄激素敏感的人前列腺腺癌细胞(LNCaP)。橘皮素表现出剂量和时间依赖性的抑制作用，其中72小时后的50%抑制浓度(IC50)为75μM和65μM在两种细胞系中分别为[80］．橘皮素治疗PC-3的结果清楚地显示了含vimentin、CD44 (cluster of differentiation 44)和cadherin-2 (CDH2)的间充质蛋白的减少。含有钙粘蛋白-1和细胞角蛋白-19的上皮蛋白表达上调。另一个结果是抑制PI3K/Akt/mTOR通路。结果表明，PC-3细胞中的橘皮素通过引导PI3K/Akt/mTOR通路作为诱导毒性的基本作用机制，刺激上皮-间充质转化(EMT)的重编程。因此，柑橘素为前列腺癌的治疗提供了一种陌生的方法[80］．

6.5.白血病

Ishii等观察到tangertin对人急性T淋巴母细胞白血病(MOLT-4)细胞增殖、P-gp功能有抑制作用，并显著影响细胞周期。此外，柑桔素对化疗药物柔红霉素耐药的细胞有抑制作用。然而，柑橘素不刺激细胞凋亡[81］．类似地，Ikegawa等人测试了橘皮素对[(3)H]长春新碱摄取到耐dox的人髓性白血病细胞(K562/ADM)的影响。他们的研究发现，通过抑制P-gp介导的[(3)H]长春新碱的外排，化疗药物的积累发生在细胞内[82］．与Ishii等人的研究结果相反，陈皮素通过DNA碎片和G1细胞的减少以及S和/或G2/M细胞的增加促进HL-60细胞的凋亡，而没有任何证据表明对人外周血单个核细胞(pbmc)有毒性[45］．

研究了柑桔素对小鼠P388型白血病的抗肿瘤作用。该提取物的结果证明了柑橘素的活性在活的有机体内还有实验室。因此，柑桔素对白血病L1210和K562细胞生长均有抑制作用[83］．此外，Mak等人还展示了柑橘素对新发现的小鼠髓系白血病细胞系(WEHI-3B JCS)生长和分化的影响。这两个在体外而且在活的有机体内用柑桔素处理的JCS白血病细胞增殖受到严重抑制。然而，接受柑橘素治疗的JCS肿瘤细胞大鼠的存活率增加了[84］．

6.6.黑素瘤

黑色素瘤是常见的恶性肿瘤之一年代以转移为特征的Martínez等人进行的一项研究表明，与相同指数的乙醇组相比，接受类黄酮治疗的瑞士小鼠出现了转移抑制[105］．在另一项实验中，发现用柑橘素25μB16/F10小鼠皮肤癌细胞中的M通过激活酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白(TRP)-1和ERK 1/2等生黑素蛋白的表达，催化细胞内黑色素的产生。CREB和MITF在1小时和4小时的表达量分别升高。研究显示，柑橘素对皮肤癌及相关的色素脱失有治疗作用[85］．此外，Yoon等人利用小鼠皮肤表皮JB6P +细胞检测了柑橘素的作用，证明了柑橘素对COX-2表达以及NF-的转激活具有抑制作用κB和激活蛋白1。这是通过抑制Akt和MAPK(包括JNK, ERK, p38)的磷酸化来实现的，并降低MAPK激酶1/2,3/6和4的磷酸化。此外，柑橘素降低了内生成ROS的能力，从而防止了健康细胞的进一步氧化应激[86］．

根据Rodriguez等人的研究，SK-MEL-1和B16F10皮肤癌细胞系对柑橘素反应良好。他们指出，缺少双键C2-C3的羟基黄酮类化合物导致对两种黑色素瘤细胞系的有效性丧失。然而，柑橘素表现出最高的功效，这是由于其至少含有3个甲氧基，可提供更有效的抗增殖作用[87］．同样，Kandaswami等人在人类鳞状细胞癌细胞系(HTB43)的生长中研究了柑橘素的作用，并表明显著的细胞生长抑制可归因于较高的膜摄取[88，89］．

6.7.脑癌

复发性脑膜瘤是在标准治疗(手术和放疗)失败后发生的一种罕见但严重的问题。目前的化疗被认为是只有轻微益处的方案。因此，对于那些尝试过标准疗法但没有有效结果的脑膜瘤患者，迫切需要有效的治疗方法[90］．

Das等为柑桔素对IOMM-Lee和CH157MN脑膜瘤细胞的疗效提供了有力的初步证据。他们发现，柑橘素通过糖原合成酶激酶3的磷酸化诱导细胞死亡起作用β(GSK3β)通过抑制Wnt5/β连环蛋白通路。除凋亡外，柑桔素还刺激四span蛋白(TSPAN12)和生存蛋白(Mcl-1和Bcl-XL)的下调加工，同时上调凋亡因子(Bax和caspase-3) [90］．Ma等人报道了柑橘素处理的U-87 MG和LN-18细胞的类似结果，因为与未处理的细胞相比，它们明显表现出细胞生长抑制和凋亡效应。有报道称，柑桔素通过修饰磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)的机制与细胞周期调控基因如cyclin-D、cdc2 mRNA和蛋白表达共同起作用[91］．然而，Rooprai等报道的一项研究显示，柑橘素对不同的脑肿瘤侵袭标准如基质金属蛋白酶迁移、粘连、侵袭表达的影响，表明柑橘素在3级星形细胞瘤中表现出显著的MMP-2和MMP-9下调作用。此外，在一些细胞系中，如间变性星形细胞瘤、室管膜瘤(II级少星形细胞瘤)和多形性胶质母细胞瘤，柑橘类黄酮表现出极大的侵袭、迁移和粘附抑制[92］．

6.8.乳腺癌

在全球范围内，乳腺癌日益令人担忧，因为它是女性中第二大常见癌症。遗传因素仅占乳腺癌报告病例的10%，而最常见的原因是环境因素，包括饮食，这在乳腺癌预防中起着最重要的作用[33］．

Arivazhagan和Pillai报道，柑桔素可以通过抑制dmba诱导的乳腺癌动物组织中的雌激素、孕酮和催乳素血清水平，以及脂结合唾液酸(LBSA)、总唾液酸(TSA)和一氧化氮和蛋白质羰基水平，大大减缓抗肿瘤活性。此外，口服柑桔素可降低肿瘤细胞如增殖细胞核抗原(PCNA)、COX-2和Ki-67的信号，并通过上调p53/p21影响细胞分裂，通过抑制MMP-2、MMP-9和VEGF继发抑制转移[93］．同样，研究发现，应用柑橘素治疗人MCF-7/6乳腺癌细胞时，显示出极大的抗侵袭和抗增殖作用在体外．此外，观察到NK细胞减少[94］．与先前的研究一致，橘子素处理的MDA-MB-468、MDA-MB-435和MCF-7细胞显示出抗增殖作用，这归因于在G1期阻止细胞周期[12，42]，以及CYP1的激活和CYP1A1/CYP1B1的表达，证明了橘子素通过MCF-7和MDA-MB-468中CYP1A1/CYP1B1和4 '羟基橘子素的代谢介导过程来阻止乳腺癌细胞扩散的能力[12］．

Abe等人指出，给药于诱发肿瘤的小鼠乳腺时，柑橘素表现出对非典型性增生性病变的抑制作用，并刺激导管上皮细胞的程序性死亡[106］．然而，Morley等人(2007)不同意橘子素在MDA-MB-435和MCF-7乳腺癌细胞系中诱导凋亡的能力。相反，他们指出，柑橘素是一种细胞抑制剂，可引起增殖抑制，但没有证据表明会导致细胞程序性死亡[42］．两项研究清楚地证明了柑橘素对DMBA诱导的大鼠乳腺癌的有效抑制作用。数据显示，肝功能生物标志物、碱性和酸性磷酸酶等血清酶的性能更高，γ谷氨酰转移酶(γ-GT)， 5 ' -核苷酸酶(5 ' -ND)和乳酸脱氢酶(LDH)在乳腺癌大鼠中，通过给药柑桔素降低到接近正常水平。此外，一些酶和非酶抗氧化剂和硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)，脂质过氧化的副产物，以及解毒的两个阶段都显示出柑橘素治疗的显著降低[29，33］．Lakshmi和Subramanian在一些氧化应激标记物中添加了柑橘素的抑制作用，并报道了柑橘素还显著提高了肾组织中内源性抗氧化剂的水平。这一结果表明核因子(红系衍生2)样2/ kelch样ECH-associated protein 1 (Nrf2/Keap1)在肾组织中的表达在正常范围内，从而有效地保护肾脏免受DMBA的氧化损伤，证实了橘皮素作为肾保护剂的性质[36］．Periyasamy等人证实，在dmba诱导的乳腺癌大鼠中，橘子素在调节细胞代谢能量的流动中起着特定的作用。然而，柑橘素处理后的大鼠糖酵解酶水平恢复正常，柠檬酸循环和呼吸链酶活性显著升高。PCNA表达下调[95］．

6.9.肝癌

Kurowska等人报道的一项研究显示，在人肝癌细胞系HepG2中，柑橘素孵卵后，载脂蛋白B (apoB)的分泌显著减少，胆固醇酯、游离胆固醇和三酰甘油(TAG)的细胞内合成受到抑制。细胞三酰甘油的大小也减小了。这些结果与微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)和二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)活性的降低有关。此外，柑橘素还能激活转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)， PPAR可积极控制脂肪酸和三酰甘油的氧化过程[107］．

然而，在另一项研究中，柑橘素对3,5，二叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)和12- o- 14酰磷乙酸酯(TPA)等肿瘤刺激物在大鼠肝上皮细胞系(REL)中引起的间隙连接细胞间通信(GJIC)抑制表现出拮抗作用[96，97］．

6.10.结肠直肠癌

结直肠癌(CRC)是成人癌症死亡的主要原因之一，并与许多与生活方式有关的因素有关[108］．Silva等人通过对HT29结肠癌细胞系的球形细胞的不同作用机制，确定了柑橘素作为一种阻止结直肠癌扩散的药物。其机制包括抗增殖作用，破坏细胞周期(G2/M期)，抑制乙醛脱氢酶(ALDH+)，以及一种癌症干细胞标志物和诱导凋亡[98］．Fan等人对人类家族性腺瘤性息肉病(FAP)小鼠模型的肠道肿瘤生长也报道了类似的结果，该模型显示，在喂食富含橘皮素的0.5%橘皮提取物后，肠道肿瘤的凋亡进一步增加[109］．更具体地说，Pan等人指出，橘皮素在COLO 205中的抗增殖作用是通过修饰许多主要用于G1期的调节蛋白的表达，如CDK2和CDK4，或刺激周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21和p27的活性来实现的[30.］．

7.柑橘素作为一种潜在的辅助化疗药物

在现有的癌症治疗方案中，化疗是治疗各种癌症最有效的疗法。化疗药物主要根据其作用机制和化学结构进行分类。不幸的是，化疗表现出不良的副作用，可导致剂量减少甚至停止治疗。联合化疗可提高治疗化学制剂的疗效;这反过来又允许使用较低剂量的化疗剂，从而减少对正常组织的毒性[110，111］．联合具有附加或协同作用的化疗效果的药物可提高疗效，而使用具有免疫调节作用的药物可降低毒性[112］．

有趣的是，许多研究已经证实了柑橘素的抗癌特性。Bracke等人1999年报道，在雌性裸鼠诱导的人MCF-7/6乳腺腺癌细胞中，柑桔素逆转了他莫昔芬对肿瘤细胞的抗增殖作用[113］．另一方面，对柑橘类黄酮的研究表明，当与化疗联合使用时，柑橘素对耐药癌细胞株的药物抗癌效果显著提高。柑橘素与化疗药物同时使用可协同刺激耐药癌细胞的细胞死亡和细胞周期阻滞[31］．

已发表的数据表明，橘皮素能够通过直接抑制ABCB1转运体活性，使过度表达ABCB1的癌细胞对化疗药物敏感。这反过来又推动了进一步的动物研究和临床试验，以克服癌症耐药性[114］．在Akao等人所做的一项研究中，将橘皮素与5-去甲基结合使用，通过限制MMP导致细胞凋亡，并提出了这样的假设:通过所述的联合治疗，协同效应将激活细胞程序性死亡的内在过程。这些发现提示了植物化学成分组合对增强癌症预防效果的重要性[49］．我们之前报道过顺铂和柑橘素联合治疗A2780/CP70和2008/C13顺铂耐药人卵巢癌细胞可下调PI3K/Akt通路，从而抑制NF-κB和BAD使得耐药细胞更容易受到顺铂的毒性作用。此外，GSK-3下调β解释了顺铂联合柑橘素对细胞凋亡的协同作用。流式细胞仪分析显示，该联合治疗还降低了cdc25c基因和cyclin B1蛋白水平，而p53则显著升高。总的来说，顺铂-橘皮素联合治疗为卵巢癌患者提供了一种新的治疗方法，并提供了一种有效的治疗方案[31］．我们实验室最近的研究结果表明，柑橘素具有保护抗顺铂诱导的肝和肾毒性的能力。通过调节不同的炎症介质、凋亡、氧化和生存信号通路，促进了这种保护[17，67］．

8.结论

综上所述，从柑橘皮中提取的橘皮素显然具有广泛的积极作用。在我们的综述中，我们重点介绍了柑橘素作为一种治疗不同癌细胞系的方法，其具有不同的特性，包括抗氧化、激活细胞凋亡、阻止细胞周期、抗血管生成和抗增殖，这些特性得到了详细介绍其作用机制的循证研究的充分支持。此外，使用柑橘素联合化疗药物可被认为是增强这些药物疗效的一种选择。本文所介绍的柑橘素的良好作用促进了这种天然药物作为一种广泛的医疗应用。其作为药物制剂的有益作用和有效性有待进一步的综合临床研究。

缩写

5-ACTMF:	5-乙酰氧基- 6,7,8,4 ' -四甲氧基黄酮
5 ' nd:	5 '核苷酸酶
8-OHdG:	8-Hydroxy-2的脱氧鸟苷
AGS:	胃腺癌细胞系
ALDH +:	醛脱氢酶
AUC:	曲线下面积
飞机观测:	载脂蛋白B
伯灵顿:	bcl-2样蛋白4
bcl - 2:	b细胞淋巴瘤-2基因
Bcl-XL:	b细胞淋巴瘤——超大
bFGF:	碱性成纤维细胞生长因子
二叔丁基对甲酚:	3、5、di-Tertio-butyl-4-hydroxytoluene
CD44:	分化簇44
CDC2:	细胞分裂控制2
CDC25 C:	细胞分裂周期25 C
CDH2:	Cadherin-2
CDK:	细胞周期蛋白依赖性激酶
CDK2:	周期蛋白依赖性激酶2
到:	周期蛋白依赖性激酶4
c-JNK:	c-Jun n -末端激酶
CL1-5:	人类肺癌细胞系
205年科罗拉多州:	人类结肠癌
cox - 2:	Cyclooxygenase-2
儿童权利公约:	结肠直肠癌
分子:	环磷酸腺苷反应元件结合蛋白
DGAT:	二酰基甘油酰基转移酶
DMBA:	7, 12-Dimethylbenz蒽
阿霉素:	阿霉素
表皮生长因子:	表皮生长因子
EMT:	Epithelial-mesenchymal过渡
呃:	雌激素受体
ERK-2:	细胞外信号调节激酶2
g - csf:	粒细胞集落刺激因子
GJIC:	间隙连接细胞间通讯
GSK3β：	糖原合成酶激酶3β
HepG2:	人肝癌细胞系
HGF:	肝细胞生长因子
HIF1 -α：	缺氧诱导因子1- α
HL-60:	人类早幼粒细胞白血病
HNE:	4-Hydroxy-2-trans-nonenal
HTB43:	人鳞状细胞癌细胞系
IC50:	50%抑制浓度
干扰素-γ：	干扰素γ
IL:	白介素
伊诺:	诱导型一氧化氮合酶
LBSA:	脂质结合唾液酸
LC3:	轻链3
LDH:	乳酸脱氢酶
LNCaP:	雄激素敏感的人前列腺腺癌细胞
MCF-7:	乳腺癌细胞系
mcl1:	诱导髓系白血病细胞分化蛋白
MITF:	小眼转录因子
MMP的:	线粒体膜电位
基质金属蛋白酶:	基质金属蛋白酶
MMP-2:	矩阵metalloproteinase-2
MMP-9:	矩阵metalloproteinase-9
MOLT-4:	人急性T淋巴细胞白血病
MTTP:	微粒体甘油三酯转移蛋白
NF -κB:	核因子kappa-活化B细胞的轻链增强剂
NK:	自然杀伤细胞
Nrf2 / Keap1:	核因子(红系衍生2)样2/ kelch样ech相关蛋白1
非小细胞肺癌:	非小细胞肺癌
P-gp:	22
p38 MAPKs:	P38丝裂原激活蛋白激酶
PBMCs:	外周血单个核细胞
曲泽:	雄激素不敏感的前列腺癌细胞
PCNA:	增殖细胞核抗原
PDGF:	血小板衍生生长因子
击球时,α：	Pifithrin -α
PGF:	胎盘生长因子
PI3K / Akt / mTOR:	磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素的哺乳动物靶点
及:	Polymethoxyflavone
PPAR:	过氧化物酶体增殖物激活受体
PTEN:	磷酸酶和张力蛋白同源物
sclc:	小细胞肺癌
sp 1:	特异性蛋白1
抗体:	绵羊红细胞
标签:	三酰甘油
TBARS:	硫代巴比妥酸反应性物质
TGF:	转化生长因子
TH +:	酪氨酸羟化酶阳性
肿瘤坏死因子-α：	肿瘤坏死因子α
TPA:	12-O-Tetradecanoyl-phorbol-acetate
TRP:	Tyrosinase-related蛋白质
运输安全管理局:	总唾液酸
TSPAN12:	Tetraspanin蛋白质
VEGF:	血管内皮生长因子
WEHI-3B:	JCS小鼠髓系白血病细胞系
XIAP:	x -连锁凋亡抑制蛋白
γgt:	γ谷氨酰转移酶。

数据可用性

本研究没有数据支持。这是一篇评论文章。

利益冲突

作者宣称不存在利益冲突。

作者的贡献

所有作者对这份手稿的贡献相同。

致谢

这项工作是由阿吉曼大学研究生学习和研究院长资助的。2017 - a - ph - 03。NT Shurrab是阿吉曼大学研究生学习和研究院长支持的研究生研究助理。作者要感谢奥本大学Mark Dougherty教授对手稿的校对。

参考文献

1. P. J. Wiffen, B. Wee, S. Derry, R. F. Bell和R. A. Moore，“阿片类药物治疗癌症疼痛- Cochrane综述”Cochrane系统评价数据库第7卷，论文编号CD012592, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. E. Mechetner, A. Kyshtoobayeva, S Zonis等人，“人乳腺癌多药耐药(MDR1) p -糖蛋白表达水平与紫杉醇和阿霉素体外耐药相关。”临床癌症研究:美国癌症研究协会的官方杂志，第4卷，no。2，页389-398,1998。视图:谷歌学者
3. S. K. Wattanapitayakul, L. Chularojmontri, A. Herunsalee, S. Charuchongkolwongse, S. Niumsakul和J. A. Bauer，“从药用植物中筛选抗氧化剂对阿霉素毒性的心脏保护作用。”基础临床药理学毒理学，第96卷，no。1, pp. 80-87, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. F. R. Hirsch, D. T. Merrick和W. A. Franklin，“生物标志物在肺癌早期检测和化学预防中的作用”欧洲呼吸杂志，第19卷，no。6, pp. 1151-1158, 2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. S. Gupta, F. Afaq和H. Mukhtar，“芹菜素在正常前列腺癌细胞和人类前列腺癌细胞中的选择性生长抑制、细胞周期失调和凋亡反应”生物化学和生物物理研究通讯，第287卷，no。4，页914-920,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. K. Sak，“饮食类黄酮槲皮素的部位特异性抗癌作用”，营养与癌症，第66卷，no。2，页177-193,2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. K. Sak，“膳食类黄酮对不同人类癌症类型的细胞毒性”生药学的评论，第8卷，no。16，页122-146,2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. M. I. Qadir和B. N. Cheema，“植物雌激素和相关食物成分在预防癌症中的作用”，真核生物基因表达研究进展，第27卷，no。2，页99-112,2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. T.科斯塔，O. C.弗拉德，l . C.。米克勒，C.加尼亚，J. Szöllősi, M.-M。Mocanu，“通过类黄酮和非类黄酮化合物缓解乳腺癌、肺癌、结直肠癌和前列腺癌的多药耐药，”国际分子科学杂志，第21卷，no。2, p. 401, 2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. E. Meiyanto, A. Hermawan和A. Anindyajati，“癌症靶向治疗的天然产品:柑橘类黄酮作为有效的化学预防剂，”亚太癌症预防杂志，第13卷，no。2, pp. 427-436, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. 陈飞，马友友，孙宗泽，朱晓霞，“柑桔素抑制高葡萄糖诱导的人肾小球系膜细胞外基质积累”，生物医学与药物治疗2018年，中国科学院学报，vol. 102, pp. 1077-1083。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. S. Surichan, R. R. Arroo, A. M. Tsatsakis和V. P. Androutsopoulos，“柑桔素通过CYP1A1/CYP1B1酶诱导和CYP1A1/CYP1B1介导的代谢产物4 '羟基柑桔素抑制人类乳腺癌细胞增殖。”体外毒理学《中国科学院学报》，2018年第3期，页274-284。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. R. Sundaram, P. Shanthi和P. Sachdanandam，“tangertin，一种聚甲氧基黄酮对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠葡萄糖代谢的影响”植物学期刊，第21卷，no。6, pp. 793-799, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. 金敏生，胡赫杰，权达勇，j.t。“橘素通过调节C2C12肌管中的AMPK信号通路刺激葡萄糖摄取，并改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的葡萄糖耐量。”分子和细胞内分泌学，第358卷，no。1, pp. 127-134, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. Y. Miyata, H. Tanaka, A. Shimada等人，“聚甲氧基黄酮类化合物，贵族素和柑橘素对脂肪细胞因子分泌和脂肪细胞肥大的调节”，生命科学，第88卷，no。第13-14页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. 李银银，e - j。李,js。公园,信息。张成泽,D.-H。金和h - s。Kim，“活化小胶质细胞中柑橘素的抗炎和抗氧化机制”，神经免疫药理学杂志，第11卷，no。2，页294-305,2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. H. A.奥马尔，W. R.穆罕默德，H. H.阿拉伯，e . s。A. Arafa，“柑桔素缓解顺铂诱导的大鼠急性肝损伤:靶向MAPKs和细胞凋亡，”《公共科学图书馆•综合》，第11卷，no。3, p. e0151649, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. 舒哲，杨波，赵海红等，“柑橘素通过NF-发挥抗神经炎症作用κB在脂多糖刺激的小胶质细胞中的调节，”国际免疫药理学，第19卷，no。2，页275-282,2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. 吴俊杰，吴彦明。赵和z - k。邓博士说:“柑橘素通过调节氧化应激(NF-)来改善肾功能衰竭κB-TNF -α/iNOS信号通路改善5/6肾切除大鼠的记忆和认知缺陷，”Inflammopharmacology，第26卷，no。1，页119-132,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. Y. Hagenlocher, K. Feilhauer, M. Schäffer, S. C. Bischoff和A. Lorentz，“柑桔皮多甲氧基黄酮类高黄素和橘皮素抑制LPS和ige介导的人肠肥大细胞的激活”欧洲营养学杂志第56卷，no。4，页1609-1620,2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. l l。刘,F.-H。李玉玉，张晓飞。Zhang和J. Yang，“柑橘素通过调节PI3K和Notch信号通路以及调节新生儿哮喘小鼠Th1/Th2/Th17细胞因子平衡具有抗哮喘作用。”巴西医学和生物研究杂志第50卷，没有。8, p. e5991, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. 工程学系。恩,J.-T。哇，还有d - h。Kim说:“柑橘素抑制IL-12的表达和NF-κ树突状细胞中的B激活，并减弱小鼠的结肠炎，”足底》第83卷，no。6，页527-533,2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. j j。Xu, Z. Liu, W. Tang等，“柑橘网状物中的橘皮素抑制呼吸道合胞病毒复制和相关炎症，”农业与食品化学杂志，第63卷，no。43，页9520-9527,2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. S. Vaiyapuri, M. S. Ali, L. A. Moraes等人，“柑橘素通过抑制磷酸肌醇3-激酶和环核苷酸信号调节血小板功能，”动脉硬化，血栓形成和血管生物学，第33卷，no。12, pp. 2740-2749, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
25. T. Akachi, Y. Shiina, Y. Ohishi等人，“柑桔类黄酮对d -半乳糖胺诱导的大鼠肝损伤的保护作用”营养科学与维生素学杂志第56卷，no。1, pp. 60-67, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. Y. Lin, M. A. Vermeer, W. Bos等人，“柑橘类黄酮的分子结构决定了它们对HepG2细胞脂质代谢的影响，主要是通过抑制apoB分泌来实现的。”农业与食品化学杂志第59卷，no。9, pp. 4496-4503, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
27. 尹凯，余永华，李俊杰，李伟生。宋,C.-T。Ho，和M. Jun，“聚甲氧基黄酮类:新β-分泌酶(BACE1)抑制剂，”营养物质，第9卷，no。9，第973页，2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
28. K. P. Datla, M. Christidou, W. W. Widmer, H. K. Rooprai和D. T. Dexter，“柑橘类黄酮柑橘素在帕金森病大鼠模型中的组织分布和神经保护作用。”Neuroreport，第12卷，no。17，页3871-3875,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
29. K. Periyasamy, K. Baskaran, a . Ilakkia, K. Vanitha, S. Selvaraj，和D. Sakthisekaran，“柑橘素通过靶向氧化应激介导的7,12 -二甲基苯(a)蒽诱导的sprague-dawley大鼠增生性乳腺癌的抗肿瘤作用”癌症化疗和药理学第75卷，no。2, pp. 263-272, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
30. M.-H。潘文杰，陈文杰，林少玉，何c.t.，林俊凯，“柑桔素通过抑制周期蛋白依赖性激酶2和4的活性，以及提高Cdk抑制剂p21和p27的活性，诱导结直肠癌细胞周期G1阻滞。”致癌作用，第23卷，no。10, pp. 1677-1684, 2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
31. E.-S。A. Arafa, Q. Zhu, B. M. Barakat等人，“橘皮素通过下调磷酸肌醇3-激酶/Akt信号通路致敏顺铂耐药人卵巢癌细胞”癌症研究，第69卷，no。23, pp. 8910-8917, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
32. 董勇，曹a，石杰等，“柑桔多甲氧基黄酮通过外部和内在信号通路诱导人胃癌AGS细胞凋亡。”肿瘤的报道，第31卷，no。4，页1788-1794,2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
33. a . Lakshmi和S. Subramanian，“在7,12 -二甲基苯(a)蒽诱导的实验大鼠乳腺癌中研究了聚甲氧基黄酮-柑橘素的化疗作用，”Biochimie《中国科学》，2014年第99卷，页96-109。视图:出版商的网站|谷歌学者
34. H. J.汤普森，“DNA氧化产物，抗氧化状态和癌症预防”营养学杂志，第134卷，no。11, pp. 3186 - 3187s, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
35. T. Miran, A. T. J. Vogg, N. Drude, F. M. Mottaghy和A. Morgenroth，“调节谷胱甘肽促进三阴性乳腺癌细胞凋亡”，FASEB期刊:美国实验生物学学会联合会的官方出版物，第32卷，no。5，页2803-2813,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
36. a . Lakshmi和S. P. Subramanian，“柑桔素改善由7,12 -二甲基苯蒽诱导的实验性乳腺癌大鼠肾组织的氧化应激，”毒物学字母，第229卷，no。2, pp. 333-348, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
37. 梁飞，方英，曹玮，张震，潘双生，徐旭，“陈皮素对叔丁基过氧化氢(t-BHP)诱导的HepG2细胞氧化损伤的抑制作用:nrf2-ARE和MAPK信号通路的相关性”农业与食品化学杂志，第66卷，no。25, pp. 6317-6325, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
38. M. Lechner, C. Boshoff和S. Beck，“癌症表观基因组”表观遗传学与癌症，A部分， vol. 70, pp. 247-276, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
39. M. Calomme, L. Pieters, A. Vlietinck和D. Berghe，“柑橘类黄酮抑制细菌突变”，足底》，第62卷，no。3，页222-226,1996。视图:出版商的网站|谷歌学者
40. T. Matsumoto, T. Nishikawa, A. Furukawa等人，“柑橘unshiu多甲氧基类黄酮的抗突变作用”，天然产品传播，第12卷，no。1，页23 - 26,2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
41. B. G. Lake, J. A. Beamand, J. M. Tredger, P. T. Barton, A. B. Renwick，和R. J. Price，“体外培养的精确切人和大鼠肝脏切片中外源生物诱导的遗传毒性的抑制”，突变研究/遗传毒理学与环境突变，第440卷，no。1，页91-100,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
42. K. L. Morley, P. J. Ferguson和J. Koropatnick，“橘皮素和大橘皮素在人乳腺癌和结肠癌细胞中诱导G1细胞周期阻滞，而不是凋亡。”癌症的信，第251卷，no。1, pp. 168-178, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
43. L. E. Bröker, F. a . E. Kruyt和G. Giaccone，“独立于caspases的细胞死亡:综述”，临床癌症研究，第11卷，no。9, pp. 3155-3162, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
44. S. Kawaii, Y. Tomono, E. Katase, K. Ogawa和M. Yano，“类黄酮对几种癌细胞系的抗增殖活性”，生物科学，生物技术和生物化学，第63卷，no。5，第896-899页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
45. T. Hirano, K. Abe, M. Gotoh和K. Oka，“柑橘黄酮柑桔素部分通过诱导凋亡抑制白血病HL-60细胞生长，对正常淋巴细胞的细胞毒性较小。”英国癌症杂志第72卷，no。6，第1380-1388页，1995。视图:出版商的网站|谷歌学者
46. J. Krstic, M. Galhuber, T. Schulz, M. Schupp和a . Prokesch，“p53作为肝脏疾病的二分调节器:剂量决定药物”国际分子科学杂志，第19卷，no。3，第921页，2018年。视图:出版商的网站|谷歌学者
47. A. Roshini, S. Jagadeesan, L. Arivazhagan等人，“ph敏感的柑桔素- zno量子点在转移性肺癌细胞系中发挥凋亡和抗转移作用，”材料科学与工程:C2018年，中国科学院学报(自然科学版)，vol. 92, pp. 477-488。视图:出版商的网站|谷歌学者
48. 樊胜，徐辉，刘辉，胡正杰，肖杰，刘辉，“柑桔素黄酮抑制耐药MDA-MB-231人乳腺癌细胞生长是通过靶向细胞凋亡、细胞周期相位分布、细胞侵袭和大量caspases激活来促进的。”巴尔干肿瘤学联盟杂志，第24卷，no。4，页1532-1537,2019。视图:谷歌学者
49. Y. Akao, T. Itoh, K. Ohguchi, M. Iinuma，和Y. Nozawa，“柑橘中多甲氧基黄酮对人成神经细胞瘤SH-SY5Y细胞生长抑制的相互作用”生物有机与药物化学，第16卷，no。6, pp. 2803-2810, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
50. C. Ceci, M. G. Atzori, P. M. Lacal和G. Graziani，“vegf /VEGFR-1信号通路的作用及其在调节肿瘤侵袭中的抑制作用:不同转移性癌症模型的实验证据”国际分子科学杂志，第21卷，no。4，第1388页，2020年。视图:出版商的网站|谷歌学者
51. J. Ferguson, Z. De Los Santos, N. Devi, E. Van Meir, S. Zingales和B. Wang，“研究基于苯并吡喃的低氧诱导因子-1途径抑制剂的结构-活性关系，”生物有机与药物化学通讯，第27卷，no。8，页1731-1736,2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
52. a . a . Tirpe, D. Gulei, S. M. Ciortea, C. Crivii，和I. Berindan-Neagoe，“缺氧:缺氧介导机制的概述，重点关注HIF基因的作用，”国际分子科学杂志，第20卷，no。24，页6140,2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
53. He Z.， Li B.， g.o. Rankin, Y. Rojanasakul和Y. C. Chen，“选择生物活性酚类化合物作为抑制人卵巢癌细胞增殖和VEGF表达的潜在药物，”肿瘤的信件，第9卷，no。3，页1444-1450,2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
54. M. Glaeser, D. Niederacher, S. Djahansouzi等人，“抗雌激素他莫西芬和雷洛昔芬对雌激素受体转激活机制的影响”，抗癌的研究，第26卷，no。1B, pp. 735-744, 2006。视图:谷歌学者
55. v·c·乔丹，《选择性雌激素受体调节》癌症细胞，第5卷，no。3, pp. 207-213, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
56. M. R. Meyer, E. Haas和M. Barton，“心血管疾病的性别差异”高血压，第47卷，no。6, pp. 1019-1026, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
57. A. Manni, H. Xu, S. Washington等，“他莫西芬和鱼油对多瘤中T转基因小鼠乳腺癌发生的影响”，荷尔蒙与癌症，第2卷，no。4, pp. 249-259, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
58. H. Rong, T. Boterberg, J. Maubach等人，“8-Prenylnaringenin，啤酒花和啤酒中的植物雌激素，上调人乳腺癌细胞中e -钙粘蛋白/连环蛋白复合物的功能”欧洲细胞生物学杂志，第80卷，没有。9, pp. 580-585, 2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
59. O. W. Blaschuk和R. Farookhi，“雌二醇刺激大鼠颗粒细胞中的钙粘蛋白表达”发育生物学，第136卷，no。2, pp. 564-567, 1989。视图:出版商的网站|谷歌学者
60. S. Matsumoto, T. Tominari, C. Matsumoto等人，“聚甲氧基黄酮类化合物对雌激素缺乏和lps依赖性炎症诱导小鼠骨损失的影响”，药品，第11卷，no。1，页7,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
61. A. Zare-Shahabadi, E. Masliah, G. V. W. Johnson和N. Rezaei，“阿尔茨海默病中的自噬”，神经科学评论，第26卷，no。4, pp. 385-395, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
62. Lu Y.，郭海红，刘德华，赵卓，“亚临床甲状腺功能减退老年人甲状腺激素替代对肾功能的保护”，医学档案，第4卷，no。4, pp. 772-777, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
63. X. Qu, Y. Tang和S. Hua，“癌症和炎症的免疫方法:一个相声”免疫学前沿《中国科学》，2018年第9卷，第563页。视图:出版商的网站|谷歌学者
64. B. Delaney, K. Phillips, D. Buswell等人，“标准化柑橘多甲氧基黄酮提取物的免疫毒性”，食品与化学毒理学“，，第39卷，no。11, pp. 1087-1094, 2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
65. 许淑珊，杨永贵。香港,w。Jiao等人，“柑橘素通过抑制变应性鼻炎中的notch1/jagged1信号通路促进调节性T细胞分化，”国际免疫药理学， 2019年第72卷，第402-412页。视图:出版商的网站|谷歌学者
66. S. Nazari Soltan Ahmad, N. Rashtchizadeh, H. Argani等人，“柑橘素保护肾小管上皮细胞免受实验性顺铂毒性，”伊朗基础医学杂志，第22卷，no。2，页179-186,2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
67. H. H.阿拉伯，W. R.穆罕默德，B. M.巴拉卡特，e . s .。A. Arafa，“柑桔素减轻顺铂诱导的大鼠肾损伤:对炎症级联和氧化干扰的影响”Chemico-Biological交互， vol. 258, pp. 205-213, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
68. E. M. Kurowska和J. A. Manthey，“饮食诱导的高胆固醇血症仓鼠对柑橘多甲氧基黄酮的降血脂作用和吸收”，农业与食品化学杂志第52卷，no。10，页2879-2886,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
69. B. W. Vanhoecke, F. Delporte, E. Van breeckel等人，“实验室小鼠口服柑橘素和黄腐酚的安全性研究”体内，第19卷，no。1, pp. 103-107, 2005。视图:谷歌学者
70. 丁勇，y.s。邱永安，蒋明辉。Pan, Z. Lin，和Q. Huang，“柑橘素的安全性评估和使用乳化剂给药系统的效果:小鼠口服急性和28天亚急性毒性研究，”国际食品研究， vol. 74, pp. 140-150, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
71. B. Delaney, K. Phillips, C. Vasquez等人，“柑橘多甲氧基黄酮标准化混合物的遗传毒性”，食品与化学毒理学“，，第40卷，no。5, pp. 617-624, 2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
72. D. Theile, N. Hohmann, D. Kiemel等人，“克莱门橙汁具有药物相互作用的潜力-在体外与葡萄柚和柑橘汁进行比较，”欧洲药学科学杂志《中国科学院学报》，2017年第4期，pp. 247-256。视图:出版商的网站|谷歌学者
73. J. Weiss, G. Gattuso, D. Barreca和W. E. Haefeli，“在体外实验中，小柑橘中引起食物-药物相互作用的主要罪魁祸首是白藜芦素，黄芩素和柑橘素。”食品化学， vol. 319, Article ID 126578, 2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
74. D. Bailey, G. K. Dresser和J. R. Bend，“佛手柑素，酸橙汁和红酒作为细胞色素P450 3a4活性的抑制剂:与葡萄柚汁的比较，，”临床药理学与治疗学“，，第73卷，no。6, pp. 529-537, 2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
75. 白俊杰，赵寿，范晓霞等，“黄酮类化合物对p -糖蛋白的体外和体内抑制作用:食物/草药-药物的相互作用和构效关系，”毒理学与应用药理学“，2019年，中国科学院学报，vol. 369, pp. 49-59。视图:出版商的网站|谷歌学者
76. S. Wason, J. L. DiGiacinto和M. W. Davis，“葡萄柚和塞维利亚橙汁对健康受试者秋水仙碱药代动力学特性的影响”，临床治疗，第34卷，no。10, pp. 2161-2173, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
77. K. S. Abdelkawy, A. M. Donia, R. B. Turner和F. Elbarbry，“柠檬和塞维利亚橙汁对健康受试者西地那非药代动力学特性的影响”药物研发，第16卷，no。3，页271-278,2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
78. J. Backman, J. Maenpaa, D. J. Belle, S. A. Wrighton, K. T. Kivisto和P. J. Neuvonen，“柑橘素和橘子汁对咪达唑仑羟化作用的体外和体内研究之间缺乏相关性。”临床药理学与治疗学“，，第67卷，no。4, pp. 382 - 390,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
79. K.-H。陈,M.-S。翁和j.k。Lin说:“柑橘素抑制IL-1β通过抑制p38 MAPK, JNK和AKT的激活，在人肺癌细胞中诱导环加氧酶(COX)-2的表达，”生化药理学，第73卷，no。2，页215 - 227,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
80. 朱文博，肖宁，刘晓杰，“膳食黄酮柑橘素通过靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导前列腺癌细胞上皮细胞向间质细胞转变的重编程”肿瘤的信件，第15卷，no。1，页433-440,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
81. K. Ishii, S. Tanaka, K. Kagami等人，“天然多甲基氧黄酮类化合物对柔红霉素耐药T淋巴母细胞白血病细胞生长、p-糖蛋白功能、细胞周期和凋亡的影响”，癌症调查，第28卷，no。3，页220-229,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
82. T. Ikegawa, F. Ushigome, N. Koyabu等人，“橙汁成分对p -糖蛋白的抑制，多甲氧基黄酮在阿霉素耐药的人髓性白血病(K562/ADM)细胞中，”癌症的信，第160卷，no。1，页21 - 28,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
83. 佐藤，田代，佐藤，藤本，j - y。Xu和T. Ikekawa，“枳壳生物活性成分的研究”，Yakugaku Zasshi，第116卷，no。3，页244-250,1996。视图:出版商的网站|谷歌学者
84. man . k, Y. L. Wong-Leung, S. C. Chan, J. Wen, K. N. Leung，和M. C. Fung，“从柑橘中分离抗白血病化合物，”生命科学，第58卷，no。15，第1269-1276页，1996。视图:出版商的网站|谷歌学者
85. H. S. Yoon, H. C. Ko, S. S. Kim等人，“橘皮素通过激活黑素信号蛋白和持续的细胞外信号调节激酶在B16/F10小鼠黑素瘤细胞中触发黑素生成。”天然产品传播，第10卷，no。3, pp. 389-392, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
86. 尹俊宏，t.g.。Lim, K. M. Lee, A. J. Jeon, S. Y. Kim和K. W. Lee，“橘皮素通过阻断丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活和活性氧(ROS)的产生来降低紫外线B (UVB)诱导的小鼠表皮细胞环氧合酶-2的表达。”农业与食品化学杂志第59卷，no。1, pp. 222-228, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
87. J. Rodriguez, J. Yáñez, V. Vicente等人，“几种黄酮类化合物对B16F10和SK-MEL-1黑色素瘤细胞系生长的影响:结构和活性之间的关系，”黑色素瘤研究，第12卷，no。2，页99-107,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
88. C. Kandaswami, E. Perkins, G. Drzewiecki, D. S. Soloniuk和E. Middleton Jr，“植物类黄酮对培养的人类鳞状细胞癌、胶质肉瘤和胚胎成纤维细胞样肺细胞增殖的差异抑制”抗癌药物，第3卷，no。5，第525-530页，1992。视图:出版商的网站|谷歌学者
89. C. Kandaswami, E. Perkins, D. S. Soloniuk, G. Drzewiecki和E. Middleton，“柑橘类黄酮在体外对人鳞状细胞癌的抗增殖作用”，癌症的信第56卷，no。2，第147-152页，1991。视图:出版商的网站|谷歌学者
90. A. Das, R. Miller, P. Lee等人，“一种来自柑橘、生姜和蘑菇家族的新成分通过抑制Wnt/对人类脑膜瘤细胞表现出抗肿瘤活性β-连环蛋白信号通路肿瘤生物学，第36卷，no。9, pp. 7027-7034, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
91. M. Ma, H. R. Omar, G. Ebrahimi和M. Campos，“结节病ESR和CRP与全体性高血压的关系”，国际高血压杂志《中国日报》，2016年第4期，第8页。视图:出版商的网站|谷歌学者
92. H. K. Rooprai, A. Kandanearatchi, S. L. Maidment等人，“评估苦马豆素，卡托普利，柑橘素和诺比黄素对脑肿瘤细胞体外生物学行为的影响，”神经病理学与应用神经生物学，第27卷，no。1，页29-39,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
93. L. Arivazhagan和S. Pillai，“柑橘素，一种柑橘五甲氧基黄酮，通过上调p53/p21发挥细胞抑制作用并抑制7,12 -二甲基苯的转移(α)蒽诱导的大鼠乳腺癌，”营养生物化学杂志，第25卷，no。11, pp. 1140-1153, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
94. H. T. Depypere, M. E. Bracke, T. Boterberg等人，“橘皮素抑制他莫西芬对乳腺癌的治疗益处，”欧洲癌症杂志，第36卷，no。S4, 2000年。视图:出版商的网站|谷歌学者
95. K. Periyasamy, V. Sivabalan, K. Baskaran, K. Kasthuri和D. Sakthisekaran，“7,12 -二甲基苯(a)蒽诱导的乳腺癌中柑橘素对细胞代谢能量的调节”，生物医学研究杂志，第30卷，no。2, pp. 134-141, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
96. C. Chaumontet, C. Droumaguet, V. Bex, C. Heberden, I. Gaillard-Sanchez和P. Martel，“黄酮类化合物(apigenin, tangertin)对抗肿瘤启动子诱导的大鼠肝上皮细胞间通信抑制”癌症的信，第114卷，no。1-2页，207-210,1997。视图:出版商的网站|谷歌学者
97. C. Chaumontet, M. Suschetet, E. Honikman‐Leban等人，“黄酮类化合物的促肿瘤作用缺乏:对大鼠肝脏肿瘤前病灶和体外间隙连接细胞间通信的研究”，营养与癌症，第26卷，no。3，页251-263,1996。视图:出版商的网站|谷歌学者
98. I. Silva, M. F. Estrada, C. V. Pereira等人，“橙子皮中聚甲氧基黄酮抑制人类结直肠癌3D细胞模型中的细胞增殖，”营养与癌症，第70卷，no。2，页257-266,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
99. A. Jemal, F. Bray, m.m. Center, J. Ferlay, E. Ward，和D. Forman，“全球癌症统计”CA:临床医生癌症杂志第61卷，no。2, pp. 69-90, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
100. J. J. Stewart, J. T. White, X. Yan等，“通过定量蛋白质组学技术鉴定卵巢癌细胞中与顺铂耐药相关的蛋白质，并与mRNA表达水平整合，”分子与细胞蛋白质组学，第5卷，no。3，页433-443,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
101. T. Walle，“甲氧基黄酮，一种优越的癌症化学预防类黄酮亚类?”癌症生物学研讨会，第17卷，no。5, pp. 354-362, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
102. J. Gao, M. Senthil, B. Ren等，“IRF-1通过转录上调PUMA，在IRF-1诱导的癌细胞凋亡中介导线粒体凋亡通路，”细胞死亡与分化，第17卷，no。4, pp. 699-709, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
103. X.-H。蒋宝昌-杨。黄敏敏Lin等人，“功能性p53是雷公藤甲素诱导的凋亡和AP-1和核因子-所必需的κB激活胃癌细胞"致癌基因，第20卷，no。55, pp. 8009-8018, 2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
104. I. Goldstein, V. Marcel, M. Olivier, M. Oren, V. Rotter和P. Hainaut，“了解人类癌症中的野生型和突变型p53活性:靶向治疗的新里程碑”癌症基因治疗，第18卷，no。1, pp. 2-11, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
105. C. Martínez, V. Vicente, J Yáñez等，“类黄酮diosmin，葡萄籽提取物和红酒对肺转移性B16F10黑色素瘤的影响，”组织学和组织病理学，第20卷，no。4, pp. 1121-1129, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
106. 阿部胜，范凯，C.-T。Ho, G. Ghai，和K. Yang，“橘子皮提取物(OPE)的化学预防作用II。OPE能抑制啮齿动物乳腺非典型性增生性病变。”药膳杂志，第10卷，no。1, pp. 18-24, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
107. E. M. Kurowska, J. A. Manthey, A. Casaschi和A. G. Theriault，“柑橘多甲氧基黄酮类、柑橘素对HepG2细胞净载脂蛋白B分泌的调节”，脂质，第39卷，no。2, pp. 143-151, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
108. J. M. Maris和K. K. Matthay，“成神经细胞瘤的分子生物学”临床肿瘤学杂志，第17卷，no。7，页2264,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
109. 范凯，栗原n。Ho, G. Ghai, K. Yang，“橙皮提取物(OPE)的化学预防作用I. OPE抑制ApcMin/+小鼠肠道肿瘤生长”药膳杂志，第10卷，no。1, pp. 11-17, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
110. G. Sharma, A. K. Tyagi, R. P. Singh, D. C. F. Chan和R. Agarwal，“葡萄籽提取物和传统细胞毒素阿霉素对人乳腺癌细胞的协同抗癌作用”乳腺癌研究与治疗第85卷，no。1，页1 - 12,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
111. A. K. Tyagi, C. Agarwal, D. C. Chan和R. Agarwal，“水飞蓟宾与传统细胞毒药物阿霉素、顺铂和卡铂对人乳腺癌MCF-7和MDA-MB468细胞的协同抗癌作用”肿瘤的报道，第11卷，no。2，页493 - 49,2004。视图:谷歌学者
112. R. D. Olson, M. B. Headley, a . Hodzic, G. M. Walsh，和D. G. Wingett，“一种新型蒽环素，13-脱氧，5-亚氨基羟阿霉素的体外和体内免疫抑制活性”国际免疫药理学，第7卷，no。6, pp. 734-743, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
113. M. E. Bracke, H. T. Depypere, T. Boterberg等人，“橘子素对他莫西芬治疗乳腺癌疗效的影响”，国家癌症研究所杂志，第91卷，no。4, pp. 354-359, 1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
114. S.-L。冯,z。元,X.-J。Yao等人，“柑桔素，一种柑橘五甲氧基黄酮，通过抑制abcb1介导的多药耐药，”药理研究《中华人民大学学报》，vol. 110, pp. 193-204, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者

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