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体积 2021 |文章的ID 5569054 | https://doi.org/10.1155/2021/5569054

Salim ahhammed, Rejina Afrin, Nasim Uddin, Yusuf Al-Amin, Kamrul Hasan, Uzzal Haque, k.m. Monirul Islam, a.h.m.k Alam, Toshihisa Tanaka, Golam Sadik 对乙酰胆碱酯酶的抑制和抗氧化活性研究万带兰roxburghii”,药理学与药学进展“, 卷。2021 文章的ID5569054 9 页面 2021 https://doi.org/10.1155/2021/5569054

对乙酰胆碱酯酶的抑制和抗氧化活性研究万带兰roxburghii

学术编辑器:谷纳温Indrayanto
收到了 2021年1月24日
修改后的 2021年3月11日
接受 2021年3月18日
发表 2021年3月28日

摘要

万带兰roxburghii在传统医学中被用于治疗包括阿尔茨海默病(AD)在内的神经系统疾病。我们早先报道了这种植物的氯仿部分具有很高的乙酰胆碱酯酶抑制和抗氧化活性。因此,本研究旨在从其氯仿部位中探索具有乙酰胆碱酯酶抑制和抗氧化活性的化合物万带兰roxburghii.植物化学研究首次分离出一种脂肪酸酯:亚油酸甲酯(1)和三种酚类物质:丁香醛(2)、香兰素(3)和二氢针叶酚二氢p-香豆酸酯(4)和先前报道的化合物gigantol(5)。在分离物中,香兰素(3)和二氢针叶酯二氢-p-香豆酸(4)能显著抑制乙酰胆碱酯酶活性,清除自由基,表现出还原力和总抗氧化活性,有效降低脂质过氧化。巨醇(5)和丁香醛(2)虽然缺乏对乙酰胆碱酯酶的活性,但具有抗氧化活性。在这些化合物中,巨醇(5)似乎是最有效的抗氧化剂。这些发现揭示了诉roxburghii含有潜在的乙酰胆碱酯酶抑制和抗氧化活性的化合物,这支持其传统的治疗AD。

1.简介

阿尔茨海默病是一种年龄相关性神经退行性疾病,主要表现为记忆丧失和认知障碍。胆碱能缺陷、淀粉样斑块沉积和神经纤维缠结形成、氧化应激和炎症是AD的显著特征[12].尽管AD的发病机制已被阐明,但乙酰胆碱酯酶(AChE)仍是改善AD症状最具吸引力的治疗靶点。抑制AChE可提高突触间隙内的乙酰胆碱水平,改善胆碱能神经传递[3.4].到目前为止,只有四种药物被FDA批准用于治疗AD,其中三种是AChE抑制剂——多奈哌齐、加兰他明和利瓦斯蒂明。虽然这些药物能有效改善记忆和认知,但不能阻止疾病的发展[5].越来越多的证据表明氧化应激也参与了AD的进展[67].已有研究明确表明,老年斑的主要成分Abeta蛋白可增加自由基和活性氧(ROS)的产生,导致氧化应激[8].ROS可以攻击大多数细胞成分,包括DNA、蛋白质和脂质,在AD患者的大脑中观察到DNA和蛋白质氧化增加以及脂质过氧化[9].抗氧化剂已被发现可以减少氧化应激引起的AD损伤[10].因此,能够调节多种病理过程的药物可能会产生更好的治疗效果,这一点越来越被人们所认同。近年来,由于合成药物的毒性,人们对药用植物天然药物的兴趣显著增加。

万带兰roxburghii在当地被称为Rasna,是兰科的附生植物,通常在孟加拉国随处可见。在传统的阿育吠陀和乌纳尼医学体系中,这种植物被指用于治疗不同的疾病[11].在乌纳尼,这种植物被用作大脑补药和治疗神经系统疾病,包括AD。这种植物也用于治疗疼痛,炎症,类风湿性关节炎,坐骨神经痛,肝病,支气管炎,打嗝,痔疮和发烧。据报道,这种植物的根具有抗细菌感染和结核病、腹部疾病、震颤和耳炎的活性[12].植物化学分析显示,该植物含有大量的酚类物质和类黄酮[13].对该植物的生物学研究报告了其伤口愈合、抗关节炎和抗痛觉活性[14- - - - - -16].在之前的一项研究中,我们报道了这种植物粗甲醇提取物的乙酰胆碱酯酶抑制和抗氧化活性[13].提取物的IC50值为828.27μG /ml的乙酰胆碱酯酶抑制19.23μg/ml为DPPH清除活性。进一步评估提取物的不同部分,发现氯仿部分的活性最高,IC50值为221.13μG /ml的乙酰胆碱酯酶抑制和5.76μg/ml为DPPH清除活性。从氯仿部分中只分离出一种酚类化合物gigantol,但其生物潜力尚未完全确定。因此,对其氯仿组分进行了进一步的研究诉roxburghii为了深入了解可能对生物活性有贡献的化合物。

2.材料与方法

2.1.实验动物

6-8月龄的瑞士白化小鼠从我们自己的动物设施中获得,用于本实验收集大脑制备AChE酶。在处理动物时遵循了国际伦理准则,该程序得到了孟加拉国Rajshahi大学生物科学研究所动物、医学伦理、生物安全和生物安全机构委员会(IAMEBBC)的批准(伦理批准号:104)。

2.2.工厂收集

的根源诉roxburghii是在孟加拉国Rajshahi的Rajshahi大学校园里收集的。经鉴定,标本编号为1。PH12)已经保存在孟加拉国Rajshahi大学植物系的植物标本室。

2.3.成分的提取和分离

干燥的粉末诉roxburghii(根,1 kg)用甲醇冷萃取法进行全萃取,得到干提取物26.25 g。用石油醚脱脂后,用氯仿分割得到氯仿组分(7.54 g)。该组分在硅胶填充的开放柱中进行层析,用正己烷、二氯甲烷和甲醇在增加极性中洗脱。基于相似的TLC图谱,将柱组分进行组合,得到P1 (1.68 g)、P2 (1.21 g)、P3 (2.00 g)、P4 (1.55 g)和P5 (2.51 g)五个主要组分。P1、P2、P3在硅胶上用溶剂体系I进行制备薄层色谱进一步纯化,得到分别为1 (25 mg)、2 (31 mg)、3 (35 mg)的纯化合物。P4和P5在硅胶上用溶剂体系II进行薄层色谱纯化,得到纯化合物4 (19 mg)和5 (41 mg)。

2.4.化合物的表征

1H和13化合物1-5在CDCl中得到C-NMR谱3.使用Jeol-Ex 400 MHz和FT-NMR 100 MHz光谱仪。所有化合物都是通过光谱数据与文献中已发表的值比较来识别的[1317- - - - - -19].

2.4.1.亚油酸甲酯(1)

1核磁共振(CDCl3.J在赫兹):δ5.31 - -5.37 (m, 4 h, H-9 H-10, H-12, H-13), 3.65 (s, 3 h, C1-OCH3.), 2.75 (6.5 t 2 h, H-11), 2.29 (7.5 t 2 h, 2), 2.00 - -2.05 (m, 4 h, H-8 H-14), 1.58 - -1.60 (m, 2 h, H-3), 1.24 - -1.34(米、14 h、H-4 H-5,货币供应量,第7,H-15,犯,H-17), 0.87 (6.5 t, 3 h, H-18)。13理化性质(CDCl3.):δ174.30(颈- 1),130.24 (c13), 130.07 (C-9), 128.30(技术),128.06 (C-10), 51.46 (C1-OCH3.), 34.12 (c - 2), 31.54 (C-16), 29.71(即),29.60(其他),29.36 (C-15), 29.17 (c - 5), 29.13 (c - 4), 29.11(碳14),27.21 (8),25.64 (C-11), 25.54(颈),22.59 (c - 17), 14.28 (C-18)。

2.4.2.Syringaldehyde (2)

1核磁共振(CDCl3.J在赫兹):δ9.84 (1 h,赵),7.13 (s, 2 h, 2 - 6), 6.50 (s, 1 h, C4-OH), 3.94 (s, 6 h, C3, 5-OCH3.).

2.4.3.香兰素(3)

1核磁共振(CDCl3.J在赫兹):δ9.80 (1 h,赵),7.43 (d, 1 h、8.5 - 6),7.42 (s, 1 h, 2), 7.02 (8.5 d, 1 h, H-5), 5.43 (s, 1 h, C4-OH), 3.94 (s, 3 h, C3-OCH3.).13理化性质(CDCl3.): 190.88 (CHO), 151.75 (c - 4), 147.21(颈),129.91(颈- 1),127.5(其他),114.39 (c - 5), 108.85 (c - 2), 56.13 (C3-OCH3.).

2.4.4.Dihydroxyconiferyl二氢-p-Coumarate (4)

1核磁共振(CDCl3.J在赫兹):δ7.03 (8.6 d, 2 h, 2 ', 6 '), 6.82 (8.5 d, 1 h, H-5), 6.74 (8.0 d, 2 h, H-3 ', H-5 '), 6.62 (br、1 h, 2);6.58 (dd, 1H, 8.8, 1.8, H-6);5.42 (s, 1H, C4-OH);4.07 (t, 2H, 6.0, H-9), 3.93 (s, 3H, C3-OCH3.);2.86 (m, 2H, H-7 ');2.58 (m, 2H, H-8 ');2.56 (t, 2H, 8.0, H-7),δ1.9 (m, 2H, H-8)。13理化性质(CDCl3.):δ173.18 (C-9 '), 154.31 (c - 4 '), 146.49(颈),143.82 (c - 4), 133.08(颈- 1),132.45(颈- 1”),129.38 (c - 2), 128.37(其他的),120.94(其他),115.37(颈),114.98 (c - 5), 114.37 (c - 5), 110.96 (c - 2), 63.87 (C-9), 55.88 (C3-OCH3.), 36.30(8), 31.81(即),30.47(8),30.12(即”)。

2.4.5.Gigantol (5)

1核磁共振(CDCl3.J在赫兹):δ6.81 (d, 1 h, 7.8, H-5”),6.68 (d, 1 h, 7.8, 6“),6.62 (1 h, 2”),6.24 (br、2 h, 2 ', H-4 '), 6.29 (1 h, 6“),3.82 (3 h, C5的哟3.), 3.77 (s, 3H, C3”-OCH3.), 2.82 (m, 4H, H-1, H-2)。13理化性质(CDCl3.):δ160.85 (c - 5´),156.68(´供给),146.27 (c - 3”),144.53(颈- 1),143.81 (c - 4”),133.65(颈- 1”),121.00(其他),114.29 (c - 2”),111.17 (c - 5“),108.06 (c - 2), 106.77(其他的),99.03 (c - 4), 55.89 (C5哟3.), 55.27, (c3 " -och3.), 38.30 (c-2), 37.29 (c-1)。

2.5.AChE抑制活性的评估

采用稍作改进的Ellman方法(1961),以乙酰硫代胆碱为底物,研究化合物的AChE抑制活性[20.].如前所述,AChE酶是从小鼠大脑中制备的[13].将不同浓度的化合物与AChE溶液混合,37℃孵育15 min。在上述反应混合物中加入含有0.5 mM乙酰硫代胆碱和1 mM 5,5 ' -二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)的50 mM磷酸盐缓冲液(pH 8.0)后,立即在405 nm下用分光光度计监测AChE水解速率。多奈哌齐作为标准的AChE抑制剂。对AChE活性抑制率的计算公式如下:

集成电路50通过绘制每种化合物的抑制值百分比与测试浓度的关系得到的抑制曲线,可以计算出值。

用测定法评价测定质量Z的因素如下[21]: 在哪里σc+而且σc阳性和阴性对照的标准差和μc+而且μc分别是阳性和阴性控制的手段。

同样,为了评估化合物的性能,Z复合系数由下式计算: 在哪里σ年代而且σc样本和对照的标准差和μ年代而且μc分别为样本和控制的均值。

2.6.抗氧化活性评估
2.6.1.DPPH自由基清除试验

使用Choi等人描述的方法估计化合物的DPPH自由基清除能力。[22].儿茶素被用作标准抗氧化剂进行比较。将不同浓度的化合物加入DPPH (0.135 mM)的甲醇溶液中,在黑暗中旋转30分钟。用分光光度法测定了反应混合物在517 nm处的吸光度。DPPH自由基清除能力(%)由下式计算:

结果用IC表示50值,该值是导致50%清除所需的浓度。的集成电路50数值由DPPH自由基清除率与各化合物浓度的比值图计算。

2.6.2.羟自由基清除试验

用Elizabeth和Rao描述的脱氧核糖降解方法测定了化合物清除羟基自由基的潜力[23].儿茶素被用作参照抗氧化剂。将不同浓度的化合物与含有2.8 mM 2-脱氧-2-核糖,20 mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4), 100μM FeCl3., 100年μM EDTA, 1.0 mM H2O2,和100μM抗坏血酸,37°C孵育1小时。接着加入2.8%三氯乙酸(TCA)和1% TBA。反应混合物在沸水浴中加热。冷却后,在532 nm处对适当的空白溶液测量吸光度。结果以清除羟基自由基的百分数表示。的集成电路50数值是根据每一种化合物清除羟基自由基的百分数与浓度的图表计算出来的。

2.6.3.降低功率测定

用Oyaizu法测定化合物的还原力24].将化合物(1ml)加入0.2 M钾缓冲液(2.5 ml)和1%铁氰化钾(2.5 ml)的混合物中,在50°C下孵育20分钟。然后,在反应混合物中加入10%的TCA溶液(2.5 ml),离心(3000 rpm) 10分钟。最后,将2.5 ml溶液与2.5 ml双蒸馏水和0.5 ml 0.1%氯化铁溶液混合。在700 nm处记录反应混合物的吸光度。采用标准抗氧化剂儿茶素进行比较。

2.6.4.总抗氧化能力

化合物的抗氧化能力由上文所述的方法评估[25].将该化合物添加到硫酸(0.6 M)、磷酸钠(28 mM)和钼酸铵(4 mM)的混合物中,在95°C的水浴中加热90分钟。冷却至室温后,记录混合物在695 nm处对空白的吸光度。采用标准抗氧化剂儿茶素进行比较。

2.6.5.脂质过氧化抑制试验

化合物的脂质过氧化抑制活性由Liu和Ng描述的硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)法测定[26].儿茶素被用作参照抗氧化剂。以小鼠脑匀浆为脂质来源,将小鼠脑匀浆置于磷酸盐缓冲液中,10000离心制备脂质 10].铁离子加抗坏血酸可诱导脂质过氧化。用532 nm比色法测定脂质过氧化物与硫代巴比妥酸反应生成的TBARS。结果显示脂质过氧化抑制率相对于对照的百分比。的集成电路50数值由图中绘制的脂质过氧化抑制率与每种化合物浓度的比值确定。

2.7.统计分析

所有统计数据均使用GraphPad Prism(8.0.1版本)进行分析。SPSS(21.0版本)数据以均数±标准差表示。统计显著性( 采用单因素方差分析(ANOVA)确定平均值之间<0.05)。

3.结果

3.1.化合物的分离与鉴定

从粗甲醇提取物中制备的氯仿馏分的色谱分析诉roxburghii通过分离,分离出5个化合物。化合物经比较鉴定1H - - -13C-NMR谱数据与文献中已发表的值相结合[1317- - - - - -19].图中描述的化合物1包括一种脂肪酸酯:亚油酸甲酯(1)和四种酚类化合物:丁香醛(2),香兰素(3),二氢松香酰二氢对香豆酸酯(4)和巨大醇(5)。所有分离的化合物都被研究为抗氧化和乙酰胆碱酯酶抑制潜力。

3.2.分离化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性

用改进的Ellman方法评价化合物对AChE的抑制潜力[20.],结果如图所示2.我们确定了IC50每个化合物的值,以评估其效力。其中,香兰素(3)和二氢针叶醚二氢p-香豆酸(4)对AChE有抑制作用。的集成电路50化合物含量分别为84.66±3.20和118.17±5.06μG /ml,说明香兰素(3)比二氢针叶酰二氢活性更高p本研究采用多奈哌齐作为标准的AChE抑制剂,其IC50为10.11±0.26μ克/毫升。

Z-因子测定,结果见表S1.的Z测定的'因子为0.95,质量优良。的Z-因子为0.80 ~ 0.91,阳性对照多奈哌齐为0.94。这些结果清楚地说明了测定方法和化合物的性能。

3.3.分离化合物的抗氧化潜能

通过体外实验评价了化合物的抗氧化潜力,以了解其自由基清除能力、还原力、总抗氧化能力和脂质过氧化抑制活性。

3.3.1.DPPH自由基清除活性

DPPH清除模型被广泛用于快速评估抗氧化活性。DPPH是一种稳定的合成自由基,一旦接受一个电子或氢,它就会变成无色的,可以用分光光度计来监测。在本试验中,除亚油酸甲酯(1)外的所有化合物都能清除DPPH自由基(图1)3.(a))。其中,巨醇(5)活性最高,其次是二氢针叶酰二氢p-香豆酸(4)和香兰素(3),IC50分别为4.16±0.37、12.16±0.55和19.64±0.73μ克/毫升。丁香醛(2)的DPPH清除能力最低。

3.3.2.清除羟基自由基的活性

羟基自由基是生物系统产生的自由基中毒性最强的自由基。在体外Fenton反应产生的羟基自由基的清除过程中,我们发现清除DPPH自由基的5种化合物同时也清除了羟基自由基(图5)3.(b))。巨噬醇(5)被发现是最有效的(IC50: 6.61±0.76μg/ml),丁香醛(2)(IC50: 91.05±3.75μG /ml)效果最差。根据IC判断的化合物的等级50取值为gigantol(5) >二氢针叶酰二氢p香豆酸酯(4)>香兰素(3)>丁香醛(2)

3.3.3.还原能力

化合物的还原力取决于它们从铁中还原的能力+3-铁氰化物络合物生成Fe+ 2在不同浓度下形成,结果如图所示4.所有化合物都表现出浓度依赖性的还原活性(图4(a))。在80的高浓度下μG /ml时,紫丁香醛(2)、香兰素(3)、二氢针叶醚基二氢香豆酸酯(4)、丁烯醇(5)的吸光度分别为0.667±0.035、0.746±0.005、0.894±0.014、1.865±0.030,还原力最高的是丁烯醇,其次为针叶醚基香豆酸酯、香兰素、丁烯醛。这些结果证明了化合物提供电子的能力。

3.3.4.总抗氧化活性

根据Mo (VI)还原为Mo (V)来估算化合物的总抗氧化能力,结果如图所示4(b)结果显示所有化合物的总抗氧化能力。随着化合物浓度的增加,吸光度增加,表明总抗氧化活性增加。丁香醛(2)、香兰素(3)、二氢针叶酯二氢香豆酸酯(4)和巨醇(5)在高浓度80时的吸光度μg / ml为0.336±0.009、0.716±0.020、0.735±0.022、0.848±0.029。因此,总抗氧化能力的顺序为:gigantol >香豆酸>香兰素>丁香醛。

3.3.5.脂质过氧化抑制活性

脂质过氧化是自由基攻击细胞膜多不饱和脂肪酸的结果。在铁离子-抗坏血酸体系诱导的脑脂过氧化抑制作用中,巨antol(5)活性最高,其次是二氢针叶酰二氢p-香豆酸酯(4),香兰素(3)和丁香醛(2)与IC50值为32.28±1.10,44.20±1.01,57.02±2.78,141.60±6.19μg/ml5).总的来说,在所有的测定中,化合物丁香醛(2),香兰素(3),二氢针叶醚二氢p-香豆酸(4)和巨醇(5)具有抗氧化活性。

4.讨论

许多国家使用传统医学来对抗疾病,如阿尔茨海默病。诉roxburghii是一种草药,用于治疗中枢神经系统疾病,包括AD [11].为了使传统药物的合理使用和从药用植物中发现先导化合物,有必要对活性化合物进行鉴定并阐明其在生物活性中的作用。许多来自植物的化合物显示出抗AD的活性,目前被用于治疗AD [10].在早期的研究中,我们报道了乙酰胆碱酯酶抑制和抗氧化性能诉roxburghii,其中氯仿组分的生物活性最高[13].在这项研究中,我们确定了四种化合物:一种脂肪酸酯:亚油酸甲酯(1),三种酚:丁香醛(2),香兰素(3)和二氢针叶醚二氢p-香豆酸酯(4)和先前从氯仿部分分离出的巨醇(5)诉roxburghii(图1).我们首次报道了这些化合物从本种和Vanda属中分离得到;他们在早些时候被发现石斛兰同一洛桑科的属[19].

AChE抑制剂目前被认为是治疗AD的一线药物。此外,抗氧化剂也被认为可以在AD中预防与发病机制相关的氧化应激[10].我们对五种化合物的抗氧化活性和AChE抑制活性进行了评价和比较。在分离株中,香兰素和二氢针叶酚二氢p-香豆酸可显著抑制乙酰胆碱酯酶活性,清除自由基,显示还原活性和总抗氧化活性,减少脂质过氧化(图1- - - - - -5).香兰素和二氢针叶醚的潜力p-香豆酸对乙酰胆碱酯酶的抑制作用表明它们可能对氯仿部分的活性负责。香兰素的AChE抑制和抗氧化活性早有Kundu和Mitra的报道[27和Harish等人。[28],这与我们的结果一致。香兰素是一种天然的调味剂,也是香草豆的主要酚类成分,被描述为一种多功能剂,能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性,减少自由基的产生,减少一氧化氮和促炎细胞因子的产生[27- - - - - -30.].该化合物对东莨菪碱引起的小鼠认知障碍有显著改善[31].Dihydroconiferyl二氢-p-香豆酸是兰花植物中常见的酚类成分,1993年首次从其中分离得到Ephemerantha fimbriata32],但从那时起,这种化合物的生物活性至今未被发现。我们首次报道了二氢针叶酰二氢p-香豆酸是一种有效的抗氧化剂,具有显著的AChE抑制活性(图1- - - - - -5).巨人醇和丁香醛,尽管缺乏对AChE的活性,但被发现具有抗氧化活性(图2- - - - - -5).这些结果与早前报告的结果一致[133334].重要的是,在清除自由基、还原能力、总抗氧化活性和抑制脂质过氧化方面,巨醇具有最高的抗氧化活性。这表明巨醇在氯仿组分的抗氧化活性中起主要作用。丁香醛是一种酚类成分,存在于许多植物中,因其抗氧化和抗炎活性而闻名[35].最近,该化合物在大鼠模型中通过抗氧化和抗凋亡特性显示出对大脑细胞损伤的神经保护作用[36].然而,鉴定出的化合物的潜在活性表明,这些化合物归因于氯仿部分的生物活性,并支持传统的使用诉roxburghii在AD的管理中。在动物模型中对这些活性物质进行广泛研究,可能有助于开发治疗AD的高价值植物制剂。

5.结论

综上所述,从其氯仿部位中分离出4个化合物,其中包括3个酚类化合物万带兰roxburghii提取物有助于抑制乙酰胆碱酯酶和抗氧化活性。据我们所知,这是第一次从这种植物以及万达属植物中分离出这些化合物。需要进一步的动物模型研究来证实提取物和化合物的治疗潜力诉roxburghii

数据可用性

在当前研究中使用和/或分析的数据集可根据要求从通讯作者处获得。

利益冲突

作者宣称不存在利益冲突。

致谢

作者感谢孟加拉国Rajshahi大学理学院提供的研究设施。该研究部分得到了孟加拉国Rajshahi大学理学院的研究补助金(107-5/52/RU/Science-29/17-18)的支持。

补充材料

补充表S1Z-因子的乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物和标准。补充材料

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