药理学与药学进展“,

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药理学与药学进展“,/2021/文章

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体积 2021 |文章的ID 6635270 | https://doi.org/10.1155/2021/6635270

Zeleke Digafie, Yadessa Melaku, Zerihun Belay, Rajalakshmanan Eswaramoorthy 二苯乙烯类和喹啉类Pinacol的合成、分子对接分析及抗菌抗氧化性能评价",药理学与药学进展“, 卷。2021 文章的ID6635270 17 页面 2021 https://doi.org/10.1155/2021/6635270

二苯乙烯类和喹啉类Pinacol的合成、分子对接分析及抗菌抗氧化性能评价

学术编辑器:谷纳温Indrayanto
收到了 2020年12月6日
修改后的 2021年2月16日
接受 2021年2月23日
发表 3月2021

摘要

对标准商业药物的抗微生物药物耐药性的出现已成为世界范围内一个严重的公共卫生问题。因此,迫切需要具有更好生物活性的新型抗菌剂。为此,以取代喹啉和苄基三苯基氯化膦为原料,通过Wittig反应合成了一系列喹啉-二苯乙烯衍生物。此外,以2-甲氧基喹啉-3-羧醛为原料,采用铝粉-氢氧化钾试剂组合,在甲醇环境温度下进行喹啉化反应,合成了一种新型喹啉pinacol。根据光谱数据确定了化合物的结构。采用纸片扩散法对两种革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌而且枯草芽孢杆菌)及两种革兰氏阴性菌(大肠杆菌而且鼠伤寒沙门氏菌).化合物表现出最佳活性19对大肠杆菌的抑制区分别为16.0±0.82 mm和14.67±0.94 mmμ分别g / mL。这接近于环丙沙星作为阳性对照。在硅分子对接的结果评价化合物对大肠杆菌DNA gyraseB与体外抑菌分析结果一致。化合物19(−6.9千卡/摩尔)和24(−7.1 kcal/mol)与环丙沙星(−7.3 kcal/mol)具有最大的结合亲和力。因此,这些化合物所表现出的抗菌活性值得进一步研究,通过在苯核的一个或多个位置上加入各种生物等位基团来提高喹啉-二苯乙烯类化合物的活性,以发挥其潜在的药理作用。DPPH自由基清除实验的结果表明,与用作天然抗氧化剂的抗坏血酸相比,一些喹诺酮二苯乙烯和pinacol具有中等抗氧化性能。

1.简介

治疗由细菌、病毒和真菌等多种微生物引起的感染一直是一个严峻的挑战。标准商业药物的多药微生物耐药性的出现加剧了这一问题。世界卫生组织(世卫组织)认为这种抗微生物药物耐药性和活性抗微生物药物数量的减少是对人类健康的最大威胁之一。此外,细菌和真菌的多药耐药问题,如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA),耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA) vancomycin-resistant肠球菌(VRE)和氟康唑耐药念珠菌已成为全球严重的医疗问题[1- - - - - -3.].因此,迫切需要寻找新的低副作用的有效抗菌药物。情况更加严重和紧迫;除此之外,机会性细菌和/或真菌感染也危及一些免疫功能低下的患者,如艾滋病、癌症和移植患者的健康[4].

喹啉部分是许多类生物活性化合物中最重要的杂环支架之一[5].喹啉核自1962年以来就为人所知,显示出显著的药理特性,如抗疟原虫[6],抗癌[7- - - - - -9],抗生素[410],抗氧化剂[411],抗菌素[1213]、抗炎[13].在喹诺酮类药物中,氟喹诺酮类药物以其广谱抗菌活性和结构修饰而闻名,这导致了第一代至第五代氟喹诺酮类药物的开发[1415].

二苯乙烯是另一类具有生物活性的化合物,以两种异构体形式存在:(E)-二苯乙烯(反式-二苯乙烯)及(Z)-二苯乙烯(独联体对称二苯代乙烯)(图1) [16].白藜芦醇,白藜芦醇,和氧白藜芦醇是公认的代表反式-多酚二苯乙烯(图1).二苯乙烯及其衍生物因其具有抗癌、抗病毒、抗糖尿病、抗菌等多种生物活性而备受关注,对心血管疾病、痴呆、中枢神经系统(CNS)疾病患者有重要疗效[17- - - - - -20.].

多项研究表明,在喹啉类和二苯乙烯类中引入不同的官能团可以提高其生物活性。因此,由于喹啉类化合物和二苯乙烯类化合物在各个领域的广泛应用,它们的改性受到了科学家的广泛关注。在这方面特别值得注意的是具有混合分子结构的新药的出现,这些新药具有比小分子更好的药理性能。因此,本工作报道了喹啉-二苯乙烯缀合物和喹啉的pinacols的合成。本文还首次报道了新型喹啉pinacols的合成结果。本文还报道了喹啉-二苯乙烯和喹啉的pinacols合成衍生物的抑菌活性和清除自由基活性。通过将苯环偶联到喹啉核上形成的更大的支架具有更好的生物活性是合理的,因为喹啉核具有更宽的位置用于悬浮不同的生物同工酯。

2.材料与方法

2.1.一般

所有溶剂和有机试剂均购自LOVA CHEMIE PVT LTD。熔点是用毛细管和Japson分析熔点仪测定的,未进行校正。化合物的核磁共振谱是使用DMSO-d6和CDCl在400 MHz的NMR Bruker Avance 400光谱仪获得的3.作为溶剂,化学变化(δ),而耦合常数(J)都以赫兹表示。在PerkinElmer BX红外光谱仪(400-4000 cm)上用KBr球团记录了化合物的红外光谱−1)在亚的斯亚贝巴大学。以甲醇为溶剂,采用双束紫外-可见分光光度计(SM-1600分光光度计)测定紫外-可见光谱。在铝板上0.2 mm厚的硅胶GF254 (Merck)层上进行分析薄层色谱,并用254 nm和366 nm波长的紫外光观察斑点。采用100目硅胶重力柱层析。

2.2.合成

根据文献报道制备了2-氯喹-3-戊醛和2-氯-8-甲基喹啉-3-戊醛[21].本工作中使用的各种2-取代喹啉-3-羧醛中间体是由我们研究小组之前报道的方法制备的[22].所合成的化合物和用于每种合成的合成原料归纳如下表(表1- - - - - -6).


不。 合成的化合物 合成过程

1 乙酰苯胺 将苯胺(25ml)和乙酸酐(25ml)的混合物在250 mL的圆底烧瓶中回流1小时,用200 mL碎冰水沉淀,得到乙酰苯胺。产量为23 g (62.3%);议员112 - 113°C
2 2-Chloroquinoline-3-carbaldehyde (4) 用29 mL (0.375 mol)的溶液制备Vilsmeier试剂N, N-二甲基甲酰胺在200 mL圆底烧瓶中,颈部装有干燥管,并使用冰浴将其冷却至5°C。然后将氯化氧磷(98 mL, 1.05 mol)从滴入漏斗中滴入,并用磁力搅拌器搅拌30分钟。然后,在上述混合物中加入乙酰苯胺(20.55 g, 0.15 mol)。5分钟后,将滴料漏斗更换为末端带有干燥管的空气冷凝器,在90-95℃下加热22小时。将混合物冷却至室温,倒入400毫升碎冰中,同时机械搅拌。采用吸滤法收集沉淀物。粗产物为17.5 g (61%)
3. (Z) 2-chloro-3-styrylquinoline (5) 将0.4 g KOH颗粒溶解于1 mL水中制备的溶液滴入到溶解于10 mL DMF的2-氯喹啉-3-羧醛(0.5 g, 2.6 mmol)和苄基三苯基氯化磷(1.01 g, 2.6 mmol)的混合物中,并在100 mL圆底烧瓶中,同时用磁力搅拌器搅拌。继续搅拌5小时,TLC分析显示2-氯喹啉-3-羧醛完全消耗。然后将混合物倒入100ml碎冰水中,用吸滤法收集沉淀。粗产物为0.62 g,占89.8%


没有 合成的化合物 合成过程

5 (Z) 3-styrylquinolin-2 (1 h)——(7) 将KOH水溶液(1ml, 40%)滴入2-氧氧-1,2-二氢喹啉-3-羧醛(0.45 g, 2.6 mmol)和苄基三苯基氯化磷(1.01 g, 2.6 mmol)溶解于10ml DMF的混合物中,放入100ml圆底烧瓶中,并用磁力搅拌器搅拌。搅拌4小时后,将混合物倒入100 mL碎冰水中,用吸力过滤收集沉淀。粗产物0.55 g (85%)
6 2-Methoxyquinoline-3-carbaldehyde (8) 在250 mL圆底烧瓶中甲醇(15 mL)和DMF (15 mL)的混合物中加入氯喹啉-3-carbaldehyde (1.0 g, 5.2 mmol)和碳酸钾(1.5 g, 10.8 mmol)。在烧瓶上安装水冷凝器,将混合物回流6小时。用薄层色谱(TLC)监测反应的完成情况,用蒸馏法去除多余的甲醇。然后,将残渣冷却至室温后加入100 mL冰水中。用吸滤法收集沉淀,用20 mL冰水冲洗2次。产率为灰色粉末,87克(90%);议员106 - 108°C


没有 合成的化合物 合成过程

7 (Z) 2-methoxy-3-styrylquinoline (9) 将KOH水溶液(1ml, 40%)滴入2-甲氧基喹啉-3-羧醛(0.50 g, 2.6 mmol)和苄基三苯基氯化磷(1.01 g, 2.6 mmol)溶解于10ml DMF的混合物中,放入100ml圆底烧瓶中,同时用磁力搅拌器搅拌。继续搅拌8小时,TLC分析显示反应物完全消耗。然后将混合物倒入100 mL碎冰水中,用吸滤法收集沉淀。粗产物0.6 g,占88%;议员138 - 140°C
8 2 - (2 - ((((2-Hydroxyethyl)氨基)quinolin-3-yl)亚甲基)氨基)ethan-1-ol (10) 将2-氯喹啉-3-carbaldehyde (0.5 g, 2.6 mmol)加入到10 mL 2- ame比-1-ol中,放入100 mL圆底烧瓶中,在水浴中加热至90-95°C 1小时。用薄层色谱法监测反应的完成情况。将得到的混合物冷却至室温,加入100毫升冷冰水中。用吸力过滤分离沉淀,用20ml冷水冲洗。产物为黄色粉末,收率为0.59 g (84%);议员80 - 82°C
9 2-Chloro-8-methylquinoline-3-carbaldehyde (13) 用2-甲基乙酰苯胺(21 g, 0.14 mol)代替乙酰苯胺合成2-氯-8-甲基喹啉-3-羰基醛,与上述合成2-氯喹啉-3-羰基醛的步骤相同。粗产物为黄色粉末,产率为17.94 g(62.3%)。


没有 合成的化合物 合成过程

10 (Z) 2-chloro-8-methyl-3-styrylquinoline (14) 将1 mL 40% KOH水溶液滴加到溶解于DMF (10 mL)的2-氯-8-甲基喹啉-3-羧醛(0.53 g, 2.6 mmol)和苄基三苯基氯化磷(1.01 g, 2.6 mmol)的混合物中,并用磁力搅拌器搅拌100 mL圆底烧瓶。继续搅拌8小时,TLC分析显示反应物消失。然后将混合物倒入100ml碎冰水中,用吸滤法收集沉淀。粗产物0.64 g (88.2%)
11 8-Methyl-2-oxo-1 2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (15) 2-氯-8-甲基喹啉-3-羧醛(1.0 g, 5.3 mmol)在6 M HCl (10 mL)和冰乙酸(15 mL)的混合物中回流3小时,然后进行TLC。最后,通过减压蒸馏去除多余的乙酸。将残余物加入50 mL碎冰冷水中,用吸滤法收集沉淀物,用冷水冲洗,放在木柜中晾干。产物为黄色粉末,收率为0.79 g (80.2%);议员176 - 178°C
12 (Z) 8-methyl-3-styrylquinolin-2 (1 h)——(16) 将KOH水溶液(1 mL, 40%)滴入8-甲基-2-氧氧-1,2-二氢喹啉-3-羧醛(0.50 g, 2.6 mmol)和苄基三苯基氯化磷(1.01 g, 2.6 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物(100 mL圆底烧瓶)中,同时用磁力搅拌器搅拌。继续搅拌7小时,TLC分析显示反应物完全消耗。然后将混合物倒入100ml碎冰水中,用吸滤法收集沉淀。粗产物0.55 g (85%)


没有 合成的化合物 合成过程

13 8-甲基-2-(4-硝基苯基)氨基喹啉-3-羰基醛(18) 化合物18采用混合法合成p-硝基苯胺(0.34 g, 0.0024 mol), 2-氯-8-甲基喹啉-3-羧醛(0.5 g, 0.0024 mol),碳酸钾(0.67 g, 0.0047 mol)和湿铜粉(0.1 g, 0.0016),在100 mL圆底烧瓶中含有N, N-二甲基甲酰胺(20 mL)。颈部安装水冷凝器,将混合物回流5小时;同时,采用薄层色谱法观察反应过程。冷却至室温后,加入100ml碎冰水中。固体产品用吸滤分离,用5% HCl溶液(50 mL)洗涤,晾干。产物为灰色粉末,收率为0.93 g(85.3%)。
14 (8-Methyl-N) - 4-nitrophenyl 3-styrylquinolin-2-amine (19) 将KOH水溶液(1ml, 40%)滴加到溶解在DMF (15ml)中的8-甲基-2-(4-硝基苯)氨基喹啉-3-卡伯醛(0.68 g, 2.2 mmol)和苄基三苯基氯化磷(0.86 g, 2.2 mmol)的混合物中,同时用磁力搅拌器搅拌100 mL圆底烧瓶。继续搅拌一夜,直到TLC分析显示反应物完全转化。然后将混合物倒入150ml碎冰水中,用吸力过滤分离沉淀物,用30ml冷水冲洗。产物为粉红色粉末,粗收率为1.07 g(92%)。


没有 合成的化合物 合成过程

15 (4 - ((3-Formyl-8-methylquinolin-2-yl)甲基)苯基)乙酰胺(21) N-(4-羟基苯基)乙酰胺(0.36 g, 2.4 mmol)、2-氯-8-甲基喹啉-3-羧醛(0.5 g, 2.4 mmol)、碳酸钾(0.67 g, 4.7 mmol)和0.1 g湿铜粉混合到100 mL圆底烧瓶中DMF (20 mL)中。颈部安装空气冷凝器回流5小时,直到N-(4-羟基苯基)乙酰胺在薄层色谱分析中完全消失。然后冷却至室温,倒入100毫升碎冰水。用吸力过滤分离沉淀,用5% NAOH水溶液(50 mL)洗涤,风干。产物为灰色粉末,产率1.0 g (89%)
16 (Z) - n - (4 - ((8-methyl-3-styrylquinolin-2-yl)甲基)苯基)乙酰胺(22) 将KOH水溶液(1ml, 40%)滴入N-(4-((3-甲酰-8-甲基喹啉-2-基)甲基)苯基)乙酰胺(0.94 g, 2.0 mmol)和苄基三苯基氯化磷(0.78 g, 2.0 mmol)溶解于DMF (15ml)的混合物中,并在100ml圆底烧瓶中用磁力搅拌器搅拌。继续搅拌16小时,TLC分析显示反应物完全转化。然后将混合物倒入150ml碎冰水中,用吸力过滤分离沉淀物,用30ml冷水冲洗。粗产物0.99 g (91.1%)
17 甲氧基-5-甲基喹啉-3-基-2-(2-甲氧基-8-甲基喹啉-3-基)乙烷- 1,2-二醇(24 将2-甲氧基-8-甲基喹啉-3-羧醛(0.6 g, 3 mmol))铝粉(0.16 g, 6 mmol)和氢氧化钾(1.1 g, 18 mmol)加入到100ml圆底烧瓶中甲醇中,并带空气冷凝器。将烧瓶安装在磁力搅拌器上,将反应混合物搅拌12小时。用薄层色谱法监测反应过程。将反应混合物过滤去除未反应的铝粉,滤液中加入50 mL水。采用吸滤法收集沉淀物,风干。粗产物0.53 g (43.7%)

通过紫外-可见(UV-Vis)、红外光谱(FT-IR)和核磁共振(NMR)等光谱方法,建立了该方法合成的化合物的结构,结果总结如下。

2.2.1.2-氯喹啉-3-羰基醛的光谱数据(4)

以乙酸乙酯为原料,经再结晶纯化得到粗产物4。它是黄色的水晶;议员146 - 148°C;收益率49%;Rf= 0.22 (n-己烷:EtOAc = 9:1)。紫外可见(甲醇)λ马克斯= 280 nm;IR(ʋcm)−1, KBr): 3035 (CH-arom.), 1693 (C=O醛),1621(喹啉C=N str.), 599(芳香族C=C str.);1H NMR (400 MHz, CDCl3.):δH 7.65 (1h,,H-6), 7.88 (1H, m, H-7), 7.97 (1H,dJ= 8.25 Hz, H-8), 8.07 (1H,dJ= 8.25 Hz, H-5), 8.74 (1H,年代, H-4), 10.54 (1H, s, H-9);13C NMR (100 MHz, CDCl3.):δC 126.3(颈- 1),126.5(8),128.2(其他),128.6 (C-4a), 129.7 (C - 5), 133.6(即),140.3 (C - 4), 149.6 (C-8a), 150.1 (C - 2)和189.1 (C-9)。

2.2.2.(Z)-2-氯代-3-苯基喹啉的光谱数据(5)

以正己烷:乙酸酯(9:1)为洗脱剂,采用硅胶柱层析法纯化粗产物5。收率为35.5%,为白色粉末;议员58-60°C;Rf= 0.63 (n-己烷:EtOAc = 9:1)。紫外可见λ马克斯(MeOH) = 375 nm;IR(ʋcm)−1, KBr): 3035 (CH-arom.), 1635 (C=C烯烃),1621(喹啉C=N str.), 599(芳香族C=C str.;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δH 6.72 (1h,dJ= 12.25 Hz, H-10), 6.91 (1H,dJ= 12.25 Hz, H-9), 7.16 (2H,, h-4 ', h-5 '), 7.44 (2h,, h-6, h-7), 7.56 (1h,道明, h-3 '), 7.66 (1h,, h-2 '), 7.78 (2h,, h-5 ', h-6 '), 7.94 (1h,t J= 7.45 Hz, H-8), 8.14 (1H, s, H-4);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δC 125.7 (C-9), 127.2 (C - 4), 127.4 (C - 5), 127.9(其他),128.0(颈),128.3 (C - 4 '), 128.4 (8), 129.0 (C - 2 ',其他'),129.1 (C - 3 ', C - 5 '), 131.2 (C-10), 133.7 (C - 4), 135.9(即),138.9 (C-11), 146.6 (C - 2)和149.9 (C-8a)。

2.2.3.(Z)-3-苯乙烯基喹啉-2(1H)- 1的光谱数据(7)

用硅胶柱层析法对7粗产物进行纯化n-己烷:乙酸乙酯(8:1)作为洗脱剂。收率为40.5%,呈暗黄色粉末;议员178 - 180°C;Rf= 0.29 (n-己烷:EtOAc = 6:1)。紫外可见λ马克斯(MeOH) = 400 nm;IR(ʋcm)−1, KBr): 3429 (N- h str.), 3023(芳烃C- h), 1673(烯烃C=C str.), 1610(喹啉C=N str.), 1558和1465(芳烃C=C str.);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δH 6.56 (1h,dJ= 12.55 Hz,H-9), 6.75 (1H,dJ= 12.55 Hz, H-10), 7.09 (1H,tJ= 7.07 Hz, H-6), 7.23 (1H,dJ= 7.05 Hz,H-7), 7.32 (5H,, h-2 ', h-3 ', h-4 ', h-5 ', h-6 '), 7.44 (1h,dJ= 6.64 Hz, H-5), 7.59 (1H,dJ= 7.3 Hz, H-8)。7.66 (1H, s, H-4)和11.97 (1H, s, H-1);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δC 115.3 (8), 119.3 (C-4a), 122.4(颈),125.4 (C - 4), 127.0(其他),127.9 (C-9), 128.9 (C - 2 ',其他'),129.0 (C - 3 ', C - 5 '), 129.3 (C - 4 '), 130.6(即),132.2 (C - 5), 136.9(颈- 1”),137.5 (C-10), 138.7 (C-8a)和161.8 (C - 2)。

2.2.4.2-甲氧基喹啉-3-羰基醛的光谱数据(8)

化合物8是一种灰色粉末;收率为90%;议员106 - 108°C;Rf= 0.32(正己烷:乙酸乙酯= 9:1)。紫外可见λ马克斯(MeOH) = 295 nm;IR(ʋcm)−1, KBr): 3065.4(芳香C- h str.), 2919.3(脂肪族C- h str.), 2847(脂肪族C- h str.), 1673(醛C=O str.), 1620(喹啉C=N str.), 1599和1579(芳香C=C str.);1H NMR (400 MHz, CDCl3.):δH 4.22 (3h,年代, h-10), 7.45 (1h,tJ= 7.3 Hz, H-7), 7.76 (1H,tJ= 7.7 Hz, H-6), 7.85 (2H,, h-5, h-8), 8.60 (1h,年代, H-4), 10.49 (1H,年代, H-9);13C NMR (100 MHz, CDCl3.):δC 55.9 (C-10), 120.0(颈),124.4(其他),125.1 (C-4a), 127.1 (8), 129.8 (C - 5), 132.6(即),140.0(颈),149.0 (C-8a), 161.2 (C - 2)和189.4 (C-9)。

2.2.5.(Z)-2-甲氧基-3-苯基喹啉的光谱数据(9)

用硅胶柱层析法对9粗产物进行纯化n-己烷:乙酸乙酯(9:1)作为洗脱剂。收率为28.3%;这是一种灰色的粉末;议员138 - 140°C;Rf= 0.52 (n-己烷:EtOAc = 9:1)。紫外可见λ马克斯(MeOH) = 322 nm;IR(ʋcm)−1, KBr): 3065.4(芳香族C- h str.), 2919.3(脂肪族C- h str.), 2847(脂肪族C- h str.), 1630(烯烃C=C str.), 1620(喹啉C=N str.), 1599和1579(芳香族C=C str.);1H NMR (400 MHz, CDCl3.):δH 3.97 (3h,年代哟,3.), 6.65 (1h,dJ= 11.96 Hz, H-10), 6.78 (1H,dJ= 11.96 Hz, H-9), 7.21 (4H,, h-3, h-5 ', h-4 ', h-6), 7.34 (1h,, h-6 '), 7.42 (1h,, h-2 '), 7.61 (2h,, h-7, h-8), 7.78 (1h,d, H-5), 7.91 (1H,年代,H-4);13C NMR (100 MHz, CDCl3.):δC 54.1 (-och3.), 122.1(颈),124.6 (C-4a), 124.7 (C-9), 126.9 (c - 2 '), 127.1 (8), 127.9 (c - 5), 128.0(其他的),128.8 (c - 5,颈颈- 5 6 7),129.29 (c - 4 '), 130.0 (C-10), 132.7 (c - 4), 136.7(即),137.7(颈- 1”),145.6 (C-8a)和160.2 (c - 2)。

2.2.6.2-((2-((2-((2-羟乙基)氨基)喹啉-3-基亚甲基)氨基乙酯-1-醇(10)的光谱数据

化合物10为黄色粉末,总收率为84%;议员80 - 82°C;Rf= 0.25 (n-己烷:甲醇= 7:3)。紫外可见λ马克斯(MeOH) = 390 nm;IR(ʋcm)−1, KBr): 3525-3510 (O-H和N- h), 3065.4(芳香C- h str.), 2919.3(脂肪族C- h str.), 2847(脂肪族C- h str.), 1623(亚胺C=N str.), 1620(喹啉C=N str.), 1599和1579(芳香C=C str.)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δH 3.65 (8h,d, h-13, h-17, h-11, h-15), 4.72 ((1h,年代, h-12), 4.92 (1h,年代, h-12), 7.19 (1h,tJ= 7.25 Hz, H-6), 7.55 (2H,, h-5, h-8), 7.72 (1h,dJ= 8.36 Hz, H-7), 8.21 (1H,年代, h-4), 8.5 (1h,年代, H-9), 9.55 (1H,年代NH);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δC 43.4(碳14),60.5(技术),61.2 (C-15), 63.7 (C-11), 117.2(颈),121.9 (8),122.4 (C-4a), 125.7 (C - 5), 128.9(其他),131.5(即),143.0 (C - 4), 148.3 (C-8a), 155.4 (C - 2)和163.8 (C-9);部门- 135δC 43.4(碳14向下),60.5(技术),61.2 (C-15向下),63.7 (C-11向下),121.9 (8),125.7 (C - 5), 128.9(其他),131.5(即),143.0 (C - 4)和163.8 (C-9)。

2.2.7.2-氯-8-甲基喹啉-3-羧醛的光谱数据(13)

粗产物14以乙酸乙酯为原料进行再结晶。再结晶后收率为38.75%,结晶呈淡黄色;mp 139 140°C;Rf= 0.30 (n-己烷:EtOAc = 9:1)。紫外可见λ马克斯(MeOH) = 295 nm;IR(ʋcm)−1, KBr) 3223, 3025(芳香-C- h .), 2956 (lip-C- h), 2837 (lip-C- h), 1683.3 (C=O str.), 1621(喹啉C=N str.),和1579(芳香C=C str.);1H NMR (400 MHz;CDCl3.):δH 2.80 (3h,年代, h-10), 7.53 (1h,tJ= 7.78 Hz, H-6), 7.70 (1H, d, H-7), 7.78 (1H, d,J= 7.45赫兹,H-5), 8.70 (1 h, s, H-4)和10.6 (1 h, s, H-9);13C NMR (100 MHz, CDCl3.):δC 17.8 (C-10), 126.0(颈),126.5(其他),127.5 (C - 5), 127.8 (C-4a), 133.6(即),136.9 (8),140.4 (C - 4), 148.7 (C - 2), 149.4 (C-8a)和189.5(颈- 1)。

2.2.8.(Z)-2-氯-8-甲基-3-苯乙烯基喹啉的光谱数据(14)

用硅胶柱层析(溶剂)对14粗产物进行纯化n-己烷:乙酸乙酯9:1)。产出的是黄色的口香糖;Rf= 0.7 (n-己烷:EtOAc = 9:1)。紫外可见λ马克斯(MeOH) = 375 nm;IR(ʋcm)−1, KBr) 3025(芳烃-C- h .), 2956(阿里-C- h), 2837(阿里-C- h), 1630(烯烃C=C str.), 1621(喹啉C=N str.),和1579(芳烃C=C str.);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δH 7.36 (1h,, h-4 '), 7.44 (4h,, h -5 ', h -3 ', h -9, h -10), 7.52 (h,dd, H-6 '), 7.61 (1H, dt, h-2 '), 7.66 (2h,, h-6, h-7), 7.85 (1h,dd, H-5), 7和8.78 (1H, s, H-4);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δC 17.5 (C-11), 123.1(其他),126.4(其他),126.4 (C-9), 127.4 (C - 5 7 8), 127.7 (C-9), 127.8 (C - 4), 128.1(其他的),129.4 (C - 3 ', C - 5 '), 129.7 (C-4a), 131.1 (C - 2”),133.9(即),135.4 (C - 4), 135.8(8), 136.8(颈- 1”),145.7 (C - 2)和148.7 (C-8a)。

2.2.9.8-甲基-2-氧氧- 1,2 -二氢喹啉-3-羰基醛的光谱数据(15)

化合物15为黄色粉末;议员176 - 178°C;Rf= 0.41(正己烷:乙酸乙酯= 1:1)。紫外可见λ马克斯(MeOH) = 375 nm, IR(ʋcm−1, KBr) 3429 (O- h str.), 3179.5 (NH str.), 3023(芳香C- h), 2919.8(脂肪族CH-str ' .), 2837.2(脂肪族C- h) 1673 (C=O str.), 1610(喹啉C=N str.), 1558和1465(芳香C=C str.);1H NMR (400 MHz;CDCl3.):δH 2.56 (3H, s, C-10), 7.23 (1H,tJ= 7.5 Hz, H-6), 7.51 (1H,dJ= 7.32 Hz, H-7), 7.61 (1H,J= 7.7 Hz, H-5), 8.49 (1H,年代, H-4), 10.48 (1H, s, H-9);13C NMR (100 MHz, CDCl3.):δC 16.7 (C-10), 117.9(其他),123.3(颈7 8),129.1(即C-4a), 135.0 (C - 5), 139.1 (C-8a), 144.2 (C - 4), 162.7 (C - 2), 190.00 (C-9)。

2.2.10.(Z)-8-甲基-3-苯乙烯基喹啉-2(1H)- 1的光谱数据(16)

的生成物16是用溶剂柱层析纯化的吗n-己烷:乙酸乙酯(8:1)。纯产品是一种暗黄色粉末;mp 60 - 62°C;Rf= 0.38 (n-己烷:EtOAc = 6:1)。

紫外可见λ马克斯(MeOH) = 375 nm;IR(ʋcm)−1, KBr): 3429 (N- h str.), 3023(芳香C- h), 2919.8(脂肪族CH-str ' .), 2837.2(脂肪族C- h), 1630(烯烃C=C str.), 1610(喹啉C=N str.), 1558和1465(芳香C=C str.);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δH 2.56 (3h,年代, c-11), 7.11 (1h,tJ= 8.46 Hz, H-6), 7.24-7.42 (5H,, h-10, h-7, h-5, h-3 ', h-5 '), 7.69 (4h,, h-2 ', h-4 ', h-6 ', h-9), 8.23 (1h,年代, H-4), 11.10 (1H,年代、h);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δC 17.7 (C-11), 119.9(8), 122.37(其他),123.4 (C - 4), 123.6 (C - 5), 123.7 (C-9), 126.5 (C - 4 '), 127.0 (C - 2 ',其他'),128.3 (C-4a), 128.4 (C - 3 ', C - 5 '), 131.3(即),133.7(颈),136.1 (C-10), 137.7(颈- 1”),136.7 (C-8a)和162.1 (C - 2)。

2.2.11.8-甲基-n -(4-硝基苯基)-3-苯基喹啉-2-胺的光谱数据(19)

用硅胶柱层析法对19粗产物进行了纯化n-己烷:乙酸乙酯(7:1)。纯产品是粉红色的粉末;议员150 - 152°C;Rf= 0.61 (n-己烷:EtOAc = 7:3)。紫外可见λ马克斯(MeOH) 315 nm, 319 nm;IR(ʋcm)−1, KBr): 3055(芳烃C- h str.), 1620(烯烃C=C str.), 1615(喹啉C=N str.), 1577(芳烃C=C str.), 1512和1340 (O=N-O str.);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δH 2.36 (3h,年代, ch3.), 6.78 (1h,dJ= 12.75 Hz, H-10), 6.88 (1H,dJ= 12.75 Hz, H-9), 7-21-7.78 (22H,, H-5, H-6, H-7, H-9, H-12, H-13, H-14, H-15, H-16, H-18, H-22及其立体异构体),8.14 (1H,d, h-6 '), 8.26 (2h,, H-19及其立体异构体),8.33 (2H,, H-21及其立体异构体),8.72 (1H,年代NH),13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δC 17.4 (-ch3.), 121.1 (C-9), 122.3 (C-18, c - 21), 122.7(其他),123.6 (c - 5), 127.3 (C-19 C-22), 128.1(碳14),128.8(技术、C-16), 129.3 (C-15 c13), 130.5 (C-10), 133.8(即),135.0(颈- 3 C-4a), 136.9 (8, C-11), 137.1 (C-20), 140.0 (c - 4), 143.6 (c - 17), 157.2 (c - 2)和159.2 (C-8a),山峰由于其立体异构体也见过。

2.2.12.(Z)- n-(4-(8-甲基-3-苯乙烯基喹啉-2-基)甲基)苯乙酰胺的光谱数据(22)

以正己烷:乙酸乙酯(7:4)为洗脱剂,采用硅胶柱层析纯化粗产物22。议员178 - 180°C;Rf= 0.42(正己烷:乙酸乙酯= 7:5)。紫外可见λ马克斯(甲醇);IR(ʋcm)−1, KBr) 3281.8 (N- h str), 3055(芳香C- h str.), 1645.7 (NHC=O) 1620(烯烃C=C str.), 1615(喹啉C=N str.)和1577(芳香C=C str.);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δH 2.3 (3h,年代, h-24), 2.33 (3h,年代, 25), 6.81 (1h,dJ= 12.75 Hz, H-10), 6.89 (1H,dJ= 12.75 Hz, H-9), 7.08 (2H,dJ= 8.97 Hz,H-18, H-22), 7.25 (5H,, h-6, h-13, h-14, h-15, h-16), 7.42 (1h,, h-12), 7.63 (2h,, h-21, h-19), 7.68 (1h,dJ= 8.97, H-5), 8.06 (1H, s, H-4), 8.66 (NH);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δC 17.4 (C-25), 24.4 (C-24), 120.0 (8, C-22), 122.3 (C-19, C - 21), 124.2(其他),125.1 (C - 5), 125.5(颈- 3 C-4a), 127.2 (C-9), 128.0 (C-28), 128.9(技术、C-16), 129.3 (c13), 130.3 (C-15), 133.3(即),134.7 (C-20) 136.4 (8), 137.0 (C-11), 139.2 (C-10), 143.9 (C - 17), 148.9 (C-8a), 158.6 (C-23)和168.6 (C - 2)。

2.2.13.甲氧基-5-甲基喹啉-3-基-2-(2-甲氧基-8-甲基喹啉-3-基)乙烷-1,2-二醇的光谱数据(24)

化合物24以正己烷:乙酸乙酯(8:1)为溶剂,采用硅胶柱层析法纯化。最终产品是一种白色粉末;议员202 - 204°C;Rf= 0.4(正己烷:EtOAc = 7:3);紫外可见λ马克斯(MeOH) 325 nm;IR(ʋcm)−1, KBr): 3470 (br-醇-CHO-H str.), 3013(芳族C- h str.), 2930.9(脂肪族C- h str.), 1625(喹啉C=N str.), 1620(烯烃C=C str.), 1589.6和1475.5(芳族C=C str.);1氢核磁共振(400兆赫,DMSO-D6):δH2.65 (3 h,年代, h-10), 3.99 (3h,年代, h-11), 5.20 (1h,dJ= 7.51 Hz, H-9), 5.25 (1H,dJ= 7.51 Hz, H-12), 7.31 (1H, t,J= 8.13 Hz, H-6), 7.51 (H, d,J= 8.11 Hz, H-7), 7.72 (1H,dJ= 8.11 Hz, H-5), 8.28 (1H, s, H-4);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δC17.3 (C-10), 52.9 (C-11), 69.2 (C-9), 117.2(其他),124.79(颈),125.33 (c - 5), 127.1 (C-4a), 128.9(即),133.8 (8),136.7 (c - 4), 143.6 (C-8a)和158.26 (c - 2)。

2.3.生物活性
2.3.1.抗菌活性

四种细菌,两种革兰氏阳性细菌(金黄色葡萄球菌(ATCC25923),枯草芽孢杆菌(ATCC6633)),以及两种革兰氏阴性菌(大肠杆菌(ATCC, 25922)及鼠伤寒沙门氏菌(ATCC 13311))是从Adama公共卫生研究和转诊实验室中心获得的,以评估合成化合物的抗菌活性。根据《Bergey确定细菌学手册》(1994年)的方法,通过菌落形态和革兰氏染色以及标准生化试验来识别和确认菌株的身份[23].将菌株与营养琼脂一起带入微生物实验室,4℃保存至使用。采用圆盘扩散法测定了化合物的抑菌效果。微生物培养物在37°C的营养肉汤中培养过夜,使用蒸馏水调整至0.5麦克法兰标准,并将草坪接种到muller - hinton琼脂(MHA)板上。将合成的化合物溶解在DMSO中,并调整到250和500的浓度μ克/毫升。直径6毫米的无菌滤纸盘浸泡在1ml DMSO溶液中,浓度分别为250和500μ克/毫升浓度。然后,将饱和的纸盘放在每个MHA板的中心。阳性对照标准药物为环丙沙星,阴性对照标准药物为DMSO。然后将平板倒置,在37°C下孵育24小时,记录抑菌区。结果表示为三次测量的平均值(表7).


菌株 e .线圈 美国沙门氏菌感染 金黄色葡萄球菌 枯草芽孢杆菌
浓度μ克/毫升 250 500 250 500 250 500 250 500

化合物
5 0.52 0.45 没有 没有 没有 没有 没有 没有
9 0.66 0.66 没有 没有 没有 没有 没有 没有
10 0.41 0.61 没有 没有 没有 没有 没有 没有
14 0.3 0.74 0.06 0.34 没有 没有 没有 没有
16 没有 没有 −1.0 −0.6 没有 没有 没有 没有
19 −0.06 −0.45 没有 没有 没有 没有 没有 没有
24 没有 没有 0.86 0.21 −0.46 −0.46 没有 没有
环丙沙星 0.92 0.92 0.82 0.82 0.82 0.88 0.83 0.84

No =未观察到抑制带;阳性对照采用环丙沙星。
2.3.2.DPPH自由基清除活性

用DPPH自由基清除活性来评价合成化合物的抗氧化活性,并与抗坏血酸进行比较(表2).所有合成化合物分别溶解在甲醇中,并使用0.004%的DPPH甲醇溶液连续稀释,以提供12.5、25、50和100μ克/毫升。在37°C下孵育30分钟后,用双束分光光度计(517 nm)测量吸光度。各样品的DPPH自由基清除率计算如下[422]: 在哪里一个o对照反应的吸光度和一个1是在测试品或标准样品存在时的吸光度。

对照DPPH溶液由2 mL 0.004% DPPH与2 mL甲醇混合制成0.002% DPPH甲醇溶液。结果以自由基清除活性百分比表示(表2)8),并使用折线图演示了相同的结果(图2).


菌株 金黄色葡萄球菌 枯草芽孢杆菌 大肠杆菌 美国沙门氏菌感染
浓度(μg / mL) 500 250 500 250 500 250 500 250

化合物。 5 没有 没有 没有 没有 10±0.82Aa 8.67±1.25Ab 8.33±1.72D 6.67±0.47D
7 没有 没有 没有 没有 没有 没有 没有 没有
9 没有 没有 没有 没有 8.0±1.25英航 8.0±1.25Bb 没有 没有
10 没有 没有 没有 没有 9.33±1.25一个 8.0±0.82b 没有 没有
14 没有 没有 没有 没有 12.67±0.82AB 11.33±1.70AB 没有 没有
16 没有 没有 没有 没有 没有 没有 9.67±1.25D 9.67±0.47
19 没有 没有 没有 没有 16.0±0.82AB 14.67±0.94AB 没有 没有
22 没有 没有 没有 没有 没有 没有 没有 没有
24 16.0±1.63C 13.67±0.47C 没有 没有 没有 没有 8.67±0.47D 8.33±1.25
环丙沙星 11.67±0.47C 11.33±0.67C 15.59±0.82 14.67±0.82 18.67±0.47AB 18.67±0.47AB 13.56±0.82D 11.33±0.67D

No =未观察到抑制带;所有结果均以三次重复实验的平均值±标准差表示;同一栏内相同字母(大写)的平均数有显著差异;同列中相同字母(小写)的平均值没有显著差异。
2.3.3.分子对接研究

研究了两者之间的相互作用模式大肠杆菌旋回酶A和合成的化合物以3D的方式,化合物被停靠在蛋白质的结合位点内。采用我们之前报道的方案的AutoDock Vina用于对接蛋白质(PDB ID: 1ZI0, PDB ID: 6F86, PDB ID: 2XCT)和化合物(5-24)进入蛋白质的活性部位[2223].化合物的2D化学结构使用Chem Office工具(Chem Draw 16.0)绘制,并分配适当的方向,然后使用ChemBio3D使每个分子的能量最小化。然后将能量最小化的配体分子作为AutoDock Vina的输入,进行对接模拟[2223].受体分子的晶体结构大肠杆菌DNA旋回酶A (PDB ID 1ZI0)和金黄色葡萄球菌从蛋白质数据库下载含环丙沙星和DNA的Gyrase复合物(PDB ID: 2XCT)。蛋白质制备采用已报道的[24]标准方案,去除共晶配体,删除水分子,加入极性氢和辅因子,然后使用Auto Preparation of target protein file Auto Dock 4.2 (MGL tools1.5.6)将相关残基留在蛋白质中制备目标蛋白文件。图形用户界面程序用于设置网格框进行对接模拟。为了在大分子中包围感兴趣的区域,使用了网格。利用Auto Dock Vina提供的对接算法,探索化合物与蛋白质之间的最佳对接构象。24].在对接过程中,每个配体最多考虑9个构象。选择自由结合能最大(最小)的构象,用Discovery suite可视化工具分析目标受体与配体之间的相互作用。配体用不同的颜色表示,h键和相互作用残基用棒状模型表示。

2.4.统计分析

实验进行了三次。所提供的数据为三个独立实验的平均值±标准差。使用GraphPad Prism 5.00版本用于Windows执行分析(GraphPad软件,美国加利福尼亚州圣地亚哥,http://www.graphpad.com).使用线性模型方差分析(ANOVA)检验进行比较,对各组进行显著性差异分析,接受显著性

3.结果与讨论

生物活性分子的杂交是治疗各种疾病的药物开发的一个很好的工具。它为通过协同效应提高生物活性分子的生物活性提供了一种手段。混合药物可在单一多功能制剂中提供联合治疗[62425].基于这一原理,本文合成了一系列喹诺酮-二苯乙烯类和喹啉类pinacol的新型杂化体,并对其生物活性进行了评价。在本文中,乙酰苯胺(1)和2-甲基乙酰苯胺(11)经苯胺乙酰化合成o-甲苯胺在乙酸酐-乙酸混合物中的含量(方案1而且2).然后,2-氯喹醛(3.)和2-氯-8-甲基喹啉-3-羧醛(13)采用Vilsmeier-Haack反应(方案1而且2)使用POCl3.DMF [2124].随后氯被各种亲核试剂取代是用N, N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,K2有限公司3.作为碱。选择后者是因为其碱性弱,亲核性差,在大多数亲核取代反应中不会干扰亲核试剂。DMF具有介电常数高,非质子性质,液体范围广,挥发性低,可溶解所有反应物,并为反应提供足够的活化能等吸引人的特性,使我们可以将该试剂用作溶剂。此外,它还可与水混溶,将反应混合物加入冷冰水中,使不溶于水的产物析出,从而简化所需产物的分离[26].化合物6和15是通过在乙酸和6 M盐酸水溶液的混合物中回流2-氯喹啉-3-羰基醛和2-氯甲基喹啉-3-羰基醛制备的。通过减压蒸馏去除乙酸,得到了产率极好的理想产物。尝试用2-氨基比1-醇取代化合物3中的氯原子,得到了不需要的化合物10,收率为84%。这可能是通过2-氨基乙醇的胺基与化合物3的羰基的经典缩合反应。

在确定了关键中间体3和13后,利用Wittig反应合成了一系列二苯乙烯类喹啉类化合物及其取代类似物。在这方面,化合物3和13的衍生物以DMF为溶剂,KOH为碱,与苄基三苯基氯化磷反应得到所需的产物。生产的产品主要有独联体二苯乙烯中烯烃双键的偶联常数确定的异构体。这与之前在DMF/KOH环境温度下进行的Wittig反应的产物非常吻合独联体-二苯乙烯产量好[27].然而,化合物19是作为独联体而且反式立体异构体。使用硅胶柱层析进一步纯化19的尝试是不成功的,因为两种立体异构体的斑点在其TLC剖面上重叠。羰基的Pinacolization是用Mg-MgI等多种试剂进行的228), Zn-ZnC12,过渡金属、锕系元素和镧系元素[29].“透明国际”2和钛3试剂也得到了相当多的关注,尽管烯化是与这些试剂竞争的反应[29].在芳香羰基化合物的各种pinacolization agents中,由于铝粉和甲醇氢氧化钾被报道可以快速耦合,因此选择并应用于合成[26- - - - - -28].在这个反应中,反应过程中使用了1:1:6当量的2-甲氧基喹啉-3-卡醛:铝:KOH [30.].选择甲醇作为溶剂,因为反应速度快,其中的副产物最少[31) (方案3).粗产物经硅胶柱层析纯化。

喹啉类和二苯乙烯类及其类似物与各种生物活性有关。含有喹啉部分的化合物已显示出良好的杀阿米巴、杀菌、杀真菌和抗疟疾活性[2932].预期类似的趋势,新合成的杂化化合物对两种革兰氏阴性和两种革兰氏阳性细菌(S.aureus(ATCC25923),B.subtilis(ATCC6633),大肠杆菌(ATCC, 25922),以及美国沙门氏菌感染(ATCC 13311))使用纸片扩散法。评估结果载于表中7而且8.使用条形图对其进行了进一步阐述,并在图中进行了描述3..表中的结果8结果表明,部分化合物表现出良好的抑菌活性。五种合成化合物的平均抑制区大肠杆菌范围为8.0±0.82 ~ 16.0±0.82 mm,而标准药(环丙沙星)在相同浓度下直径为18.67±0.47 mm。化合物14(平均抑菌区为12.67±0.82 mm)和化合物19(平均抑菌区为16.0±0.82 mm)的抑菌活性最强大肠杆菌。

Z因子既反映了分析信号的动态范围,也反映了与信号测量相关的数据变化,因此适用于分析质量评估[33].Z因子为比较和评价分析质量提供了有用的工具,可用于分析优化和验证[33].的Z-factor由四个参数定义:μ)和标准差(σ)的样本及阳性和阴性对照,如下所示[30.31]. 在哪里σ年代而且σc样本与对照的标准差是否与μ年代而且μc是样本和对照的均值。

一个Z-因子仅使用控制数据即可计算,如下所示: 在哪里σc+而且σc标准差是正负和的吗μc+而且μc分别为阳性对照和阴性对照的平均值。

Z计算了合成化合物和标准物的-因子,结果见表7.的结果Z对照的' -因子范围为0.82至0.92,反映了优良的检测质量。人们还发现Z6个样本的-因子大于0.5,而另外6个样本的-因子大于0.5Z-value介于0.0到0.5之间。对于4个和2个样本,数值分别在−0.5到0之间和−0.5到−1.0之间。因此,所获得的数据显示了良好的总体分析。

化合物5、16和24具有中等活性年代沙门氏菌感染.在该系列中,化合物16的平均抑菌区直径为9.67±0.47 mm,而标准药物在相同浓度下的平均抑菌区直径为13.56±0.82 mm。除了24个表现出最强的抗活性金黄色葡萄球菌平均抑制区为16.0±1.63 mm,而标准药物为11.67±0.47 mm。然而,没有一种化合物表现出抗枯草芽孢杆菌。总的来说,在本文报道的化合物中,只有5个显示出有效的生物活性。

在目前合成的化合物中,苯基核不含任何取代基,喹啉核中的取代基限制在2号位和8号位。应用Vilsmeier-Hack反应合成喹啉类似物的限制是需要活化苯胺衍生物(活化苯胺衍生物)昊图公司相对于氨基的位置)以提供足够的产量。然而,大多数重要的生物同位异构体,如F、Cl、羰基、羧酸和磺酰基是电子抽出剂和失活剂,不能被纳入喹啉核。但是,目前的杂化支架克服了这一限制,因为苯基核可以在五个位置中的一个或多个位置上承载各种类型的官能团(电子抽离者或供体)。因此,目前的策略提供了一种可管理的方法,通过结构修饰来优化生物活性。由于不同官能团的Wittig反应耐受性,苯环可以组成一个或多个生物同工体,可用于提高喹啉-二苯乙烯类化合物的生物活性。对于化合物24,由2-氯-8-甲基喹啉-3-卡伯醛pinacolization生成,相对于同一反应物的单醇(3-甲氧基-5-甲基萘-2-基)甲醇,观察到细菌活性的巨大改善。此前,我们报道过[22(3-甲氧基-5-甲基萘-2-基)甲醇的抑菌活性较差。它只表现出对抗的活动大肠杆菌(平均抑制区直径为9.33±0.89 mm),而相应的二醇(24)对两者都有活性金黄色葡萄球菌(平均抑制区直径为16.0±1.63 mm)和美国沙门氏菌感染(平均抑制区直径为8.67±0.47 mm)。此外,该研究还揭示了通过含各种生物等位取代基的喹诺酮-3-羧醛衍生物的醇化,可以开发出更强的生物活性分子。

化合物的自由基清除活性(表9)表明喹啉-二苯乙烯杂化物也具有良好的抗氧化性能。抗氧化剂通过不同的机制与自由基发生反应-氢原子转移(HAT)或单电子转移机制(SET)或HAT和SET机制的结合[34].化合物的抗氧化活性取决于温度和时间[35].因此,在37°C下将样品- dpph混合物在黑暗培养箱中保存30分钟,以达到稳定的平衡状态,然后进行抗氧化性能的测量。


化合物 %自由基清除活性 IC50 (μg / ml)
12.5μ克/毫升 25μ克/毫升 50μ克/毫升 1005年μ克/毫升

5 32.21±0.44 35.39±0.67 41.06±0.87 50.10±0.25 43.32
7 40.09±0.47 42.21±0.82 43.27±0.47 45.93±0.67 33.08
9 33.72±0.27 42.48±0.52 43.81±0.47 43.98±0.67 41.58
10 33.54±0.82 36.73±0.82 38.58±0.67 40.09±0.92 37.48
14 20.97±0.82 34.07±0.82 36.64±1.25 36.73±1.25 33.41
16 27.88±0.67 31.86±0.72 38.50±0.47 41.06±0.87 35.34
19 31.15±0.82 35.13±0.82 45.13±0.67 55.54±0.92 42.63
22 37.17±0.57 39.555±0.87 48.58±0.67 52.21±0.72 45.03
24 33.62±0.47 36.73±0.67 42.21±1.25 42.21±0.82 39.06
抗坏血酸 86.9±0.52 89.99±0.67 90.03±0.71 90.33±0.82 4.50

合成化合物的抗氧化活性也在图中进行了阐述4用折线图。

大多数合成的喹诺酮二苯乙烯及其类似物相对于抗坏血酸具有中等的抗氧化活性(表9).在相同浓度下,化合物5,19和22的强度仅为抗坏血酸的一半,其他化合物甚至更弱。然而,可以通过在苯基核上引入羟基、硫醇和硒基团来优化该过程,以增加抗氧化性能。的集成电路50所合成化合物的值计算并显示在表中9.IC越低50,物质的抗氧化活性越高。集成电路50取值范围为33.41μg/mL为14 ~ 43.32μg/mL为5。如表所示9,合成的化合物IC较低50与抗坏血酸(4.50μg/mL)用作天然抗氧化剂。这表明所合成的化合物具有中等的抗氧化活性。这与文献报道的密切相关化合物很好地一致[1133].

计算Z-影响合成化合物清除自由基活性的因子在0.88 ~ 0.99之间(表2)10),而以抗坏血酸作为阳性对照,则在0.97 ~ 0.98之间。这清楚地表明该方法是一种优秀的方法,在统计学上是可以接受的。的可接受值Z-因子的抗菌活性和自由基清除活性清楚地表明了生物测定的可接受性。


化合物 浓度μ克/毫升
12.5 25 50 One hundred.

5 0.95 0.93 0.90 0.92
7 0.94 0.91 0.92 0.90
9 0.96 0.92 0.92 0.90
10 0.92 0.93 0.92 0.90
14 0.94 0.92 0.89 0.88
16 0.94 0.93 0.93 0.99
19 0.93 0.92 0.91 0.85
22 0.93 0.91 0.90 0.88
24 0.94 0.92 0.88 0.90
抗坏血酸 0.98 0.98 0.98 0.97

3.1.在硅分子对接评价

DNA旋回酶是一种属于细菌拓扑异构酶的酶,它控制DNA的拓扑结构[35- - - - - -37].因此,本文对所合成的化合物进行了分子对接解析,以检测其结合模式大肠杆菌DNA旋回酶A与临床标准药物环丙沙星比较。化合物(5-24)的最小结合能在−5.6至−7.1 kcal/mol之间(表2)10),使用化合物14(−6.7 kcal/mol)、16(−6.7 kcal/mol)、19(−6.9 kcal/mol)和24(−7.1 kcal/mol)获得最佳结果。表中列出了9种化合物与环丙沙星的结合亲和力、h键及剩余相互作用11.所有化合物都在临床药物环丙沙星的结合位点内显示相互作用。合成的化合物(5-23)与氨基酸残基Ala-633、Val-685、Leu-735、Val-787和Arg- 838存在残基相互作用,h -键与il -683、Val-737和Gln-788存在残基相互作用。在合成的化合物中,23(−7.1 kcal/mol)与环丙沙星(−7.3 kcal/mol)在结合腔内的氢键和疏水相互作用相似。化合物10和16与氨基酸残基Leu-735有氢键相互作用。的化合物10而且23显示了与氨基酸残基Ile-683类似环丙沙星的氢键相互作用。化合物7 (Val-737), 14 (Arg-838), 19 (Arg-630, Thr-632)和22 (il -634, Arg-580)与不同的氨基酸残基显示出氢键相互作用。硅内相互作用结果与所合成化合物的体外抑菌分析相一致大肠杆菌


美国没有。 Ligan ds 亲和力(千卡每摩尔) H-bond 残馀氨基酸相互作用
疏水/ Pi-cation / Pi-anion / Pi-alkyl交互 范德华相互作用

1 5 −6.1 - - - - - - 伊尔-736,Asp-686,瓦尔-787 Val-685, Val-737, Ile-683, Gly-684, Thr-632, Gln-788
2 7 −6.4 瓦尔- 737 arg ile - 736 - 739 Val-685, Leu-735, Gln-788
3. 9 −6.2 - - - - - - ile - 736, asp - 686 Val-685, Val-737, Ile-683, Gly-684, Thr-632, Val-787, Gln-788, Leu-735
4 10 −5.6 列伊ile - 683 - 735 勒- 736 Gly-684, Val-685, Gln-788, Ser-734, Val-787
5 14 −6.7 参数- 838 Ile-736, Val-787, gln-837 Val-685, Asp-686, Leu-735, Val-737, Ala-786, Gln-788, Leu-836
6 16 −6.7 亮氨酸- 735 瓦尔- 787 Val-685, Asp-686, Ser-734, Val-737, Ile-683, Gly-684, Arg-838, Leu-836, Gln-837
7 19 −6.9 参数- 630,用力推- 632 ala - 633 Arg-580, Ile-634, Ile-631, Ile-683, Gly-684, Val-685, Asp-686, Val-733, Ser-734, Leu-735, Ala-786, Leu-836
8 22 −6.5 arg ile - 634 - 580 Ala-633, Ile-736, Asp-686 Asp-579, Thr-632, Ile-683, Gly-684, Val-685, Val-737, Leu-735, Gln-788
9 24 −7.1 ile - 683 Val-787, Ile-736, Asp-686 Arg-580, Thr-632, Asp-579, Gly-684, Val-685, Leu-735, Val-737, Arg-739, Gln-788, Gln-837, Arg-838
环丙沙星 −7.3 ile - 683, val - 737 Ala-633, Val-685, Leu-735, Val-787, Arg-838 Gly-684, Asp-686, Ile-736, Arg-739

化合物14(−6.7 kcal/mol)、16(−6.7 kcal/mol)、19(−6.9 kcal/mol)和24(−7.1 kcal/mol)表现出较好的抑菌活性大肠杆菌,其中化合物24表现出较好的活性[26].化合物5而且9不显示任何氢键相互作用与任何氨基酸残基内的活性位点。化合物5 7 9 10,而且22对接结果与临床药物环丙沙星与氨基酸残基的相互作用部分吻合。硅基分子对接分析结果显示,化合物24(−7.1 kcal/mol)与环丙沙星(−7.3 kcal/mol)的结合亲和力最高。因此,化合物24可能是一种比本文报道的其他化合物更好的抗菌药物。表中总结了9种化合物的结合亲和力、h键和残余相互作用3.,以及19和24对的结合作用大肠杆菌DNA旋回酶A如图所示25,6

综上所述,利用2-氯喹啉-3-羧醛衍生物与苄基三苯基氯化膦的Wittig反应,报道了喹诺酮-二苯乙烯合并的杂化分子。通过Vilsmeier-Haack反应合成了2-氯喹啉-3-卡醛衍生物,氯原子通过亲核取代反应被各种亲核试剂取代。以2-甲氧基喹啉-3-羰基醛为原料,在Al/KOH试剂体系下进行萘醇化反应,合成了一种新型喹啉萘醇。用纸片扩散法测定了化合物对2株革兰氏阴性菌和2株革兰氏阳性菌的抑菌活性,化合物19对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的抑菌活性最佳大肠杆菌500和250的抑制区分别为16.0±0.82 mm和14.67±0.94 mmμ分别g / mL。这接近于环丙沙星作为阳性对照。的结果在网上化合物的分子对接评价大肠杆菌DNA旋回酶A也有很好的一致性在体外抗菌分析。其中两个化合物19和24表现出与环丙沙星相当的最高结合亲和力。其中一些化合物(5,14,16,19,24)具有强大的抗菌性能。这些化合物的抗氧化性能表明,在相同浓度下,它们的活性仅为抗坏血酸的一半。最后,我们建议在杂化支架的苯环上加入活性生物等异构基团,可以进一步优化其抗菌和抗氧化活性。

数据可用性

支持该结果的数据可从通讯作者处获得。

利益冲突

作者透露,这篇论文的发表没有利益冲突

致谢

作者非常感谢阿达玛科技大学对这项研究的支持。

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