罕见膀胱癌的管理:10年的单中心经验

摘要

背景．在罕见膀胱癌的名称下聚集了罕见的组织学实体，占膀胱癌的不到5%。对于这些实体，没有一个明确的、双方都同意的治疗管理方法。目的．回顾单一机构10年罕见膀胱癌的诊断、治疗和患者结局。材料与方法．我们回顾性回顾了2006年2月至2015年2月在我中心治疗的27例罕见膀胱癌病例。临床病理特征的报告，重点是治疗和生存。结果．患者平均年龄为65.5±20岁，70%为男性。吸烟背景16例，慢性膀胱刺激因素12例，既往尿路感染11例。主要症状为全血尿(93%)，贫血16例。两种平均组织学形式是表皮样癌(37%)和腺癌(22%)。26%的患者在诊断时发现浸润性肿瘤(T4)扩展。8例确诊转移。我们的患者采用了广泛的治疗方式，如全膀胱切除术伴双侧淋巴结清扫术(63%)、姑息性化疗(30%)或伴随放化疗(7%)。55.6%的患者在诊断后一年仍存活。表皮样癌预后最好，其次为平滑肌肉瘤和肉瘤样癌。 Neuroendocrine carcinoma has the worst outcome. The overall 5-year survival rate is 33.3%.结论．这些肿瘤的罕见性和小尺寸证明了缺乏明确和共识的治疗管理。全膀胱切除术对这些结论没有影响，但一些因素表明这可能是治疗的选择。这些病变具有高度侵袭性，因此在可行的情况下需要积极快速的治疗，以获得最好的结果。

1.简介

膀胱癌是第二大泌尿系癌症，全球每年有270万人被诊断出膀胱癌，其发病率以每年约1%的速度不断增加[必威24901，2］．95%的组织学类型为尿路上皮癌。罕见形式的膀胱肿瘤确实存在，包括异质组织学组。它们可以构成肿瘤过程的主要部分，也可以与其他更常见的成分共存。没有特定的遗传倾向。罕见的膀胱肿瘤有一些主要的危险因素:烟草，暴露于苯胺或烷基化剂(如环磷酰胺)，盆腔照射。他们的相对罕见提供了困难的经验，在这些肿瘤的管理，可以证明缺乏一个明确的和共识的治疗管理。我们回顾了我们中心10年的经验，试图更清楚地定义他们的临床特征和对治疗的反应。

2.材料与方法

我们对2006年2月至2015年2月期间在拉巴特Ibn Sina医院泌尿科«a»部门治疗的27例罕见膀胱癌病例进行了回顾性回顾。临床病理特征的报告，重点是治疗和生存。

为开展这项工作而收集的数据来自该部门档案中的患者档案和手术报告。

经组织学确认，574例膀胱肿瘤患者中有27例为罕见膀胱癌，发病率为4.1%。在“罕见膀胱癌”术语下，所有非尿路上皮癌的组织学形式都被包括在内。

收集并总结患者年龄、性别、医疗背景、临床病史、体格检查资料、组织学、影像学及生物学资料、治疗技术及转归资料。

讨论是关于文献的回顾，使用PubMe必威2490d数据库和泌尿学和肿瘤学学会的指南。我们详细介绍了膀胱罕见肿瘤的诊断和治疗的许多方面，并强调了它们的预后因素和进化。

3.结果

在数据收集期间，有574例膀胱癌。27例非尿路上皮癌，发生率4.1%。

3.1.流行病学

男性19例(70%)，女性8例，平均年龄65.5±20岁。男性分别在60岁和71岁时比女性诊断得早。

在医学背景方面，有16例(59.3%)吸烟习惯，有主动吸烟(14例)和被动吸烟(2例)。平均消费量为27包年，7例患者在诊断时未断奶。

3.2.医学背景

慢性刺激因素12例(44%)，包括尿石症(6例)、尿道外伤导致会阴造瘘(2例)、感染后尿道狭窄导致四次内镜下切开尿道(1例)、尿失禁(2例)、经治疗的血吸虫感染(1例)。细菌性尿路感染11例(40.7%)。

3.3.表现症状

本组表现症状汇总于表中1．全血尿为主要症状，25例(93%)。14例(51.9%)血尿无痛，其余11例(40.7%)有膀胱刺激相关症状(尿频、尿急、夜尿或排尿困难)。病理还表现为急性尿潴留(1例)或胃下萌芽性病变(1例)。


	患者人数	％

总血尿	25	93
(i)无痛血尿	14	51.9
血尿和尿频/排尿困难	11	40.7
急性尿潴留	1	3.7
胃下萌芽性病变	1	3.7

正常体检	6	37
体检异常	21	77

3.4.体格检查

体检结果按表格分组1而且2．在常规体检中，所有病例的生命体征均稳定。21例(77%)患者出现胃下肿物(4例)、胃下瘘管(2例)、膀胱球状物(4例)、胃下敏感(3例)、既往开腹瘢痕(1例)、听诊呻吟(3例)等异常。


体检异常征象	29	- - - - - -
(i)胃下肿物	4	13.8
(ii)胃下瘘	2	6.9
(iii)膀胱地球仪	4	13.8
(iv)胃下敏感	3.	10.3
(v)既往剖腹手术瘢痕	1	3.4
(vi)听诊时呻吟	3.	10.3
(vii)前列腺肿大	7	24.1
(viii)骨盆护盾	1	3.4
(ix)阴道前壁浸润	4	13.8

泌尿生殖道及盆腔检查显示前列腺肿大(7例)，盆腔屏蔽(1例)，阴道前壁浸润(4例)，即占女性患者的50%。

3.5.生物学和细菌学发现

全血计数常因贫血而异常(16例，60%)，血红蛋白在6.7 g/dl ~ 11.2 g/dl之间。，可能是肿瘤性疾病，也可能是血尿脓散。11例需要输血，占贫血患者的62%。急性肾功能衰竭6例，2次行经皮肾造瘘。明显菌尿(大于10⁵在27例患者中，有18例(66.7%)在尿液中游标本MSU结果可用时发现。

3.6.放射学和内窥镜检查结果

24例患者行腹部超声检查(图1)．腹部超声示顶叶组织肿块23例(85.2%)，肾盂腔扩张10例(10例)，1次静脉尿路造影示腔隙图像，切除右侧膀胱角及膀胱穹隆，左侧输尿管肾积水。

所有患者均行经尿道膀胱切除术(TURB)。18例(66.7%)因内镜下无法控制的肿瘤而导致TURB不全。所有病例均通过内窥镜进行诊断。21例为单发肿瘤，6例为多发肿瘤。肿瘤所占据的部位变化很大(表3.)，但似乎对三角区和侧壁有轻微的偏爱。肿瘤通常表现为实性、坏死性或固着性，且通常分布广泛，在20例患者中，肿瘤占据了表中所列的2个或2个以上的膀胱区域3.．


本地化	数量	％

前壁	4	7.8
库	6	11.8
正确的墙	9	17.6
左墙	12	23.5
三方晶系的	14	27.5
后壁	5	9.8
膀胱颈	1	2.0

3.7.Anatomopathology

切除刮屑的解剖病理检查是诊断的关键(图2而且3.)．数字4显示组织学结果。两种平均组织学形式分别是表皮样癌(37%)和腺癌(22%)，其次是神经内分泌癌(19%)、肉瘤样癌(11%)和平滑肌肉瘤(11%)。

(一)

(b)

3.8.肿瘤分级

肿瘤扩展分期以胸腹盆腔扫描为基础。所有患者均行CT扫描，21例(78%)发现膀胱周围脂肪肿瘤扩展。78%的患者在诊断时发现浸润性肿瘤延伸(T4)。其余发现1例髂淋巴结肿大(10例，37%)，考虑肺转移的肺实质内结节(6例)，1例直肠乙状结肠交界处肿瘤侵犯，1例肝及腹膜后结节(图)5)．骨显像3次均未发现异常。8例确诊转移。表格4总结肿瘤的分级。


	数量	％

T1	3.	11
T2	10	37
T3	7	26
T4	7	26
Tx	0	0

3.9.治疗和生存

我们的患者采用了广泛的治疗方式。17例患者(63%)行全膀胱切除伴双侧髂闭管淋巴结清扫，其中男性行全膀胱前列腺切除术(11例)，女性行前骨盆切除术(6例)。导尿方法广泛:T2N0M0型年轻男性行肠囊成形术(1例)，Bricker构造术(9例)，一般情况改变或出现严重营养不良患者行输尿管皮造瘘术(7例)。有时通过辅助化疗完成根治性手术(5例)。2例患者(7%)在拒绝手术后同时接受放化疗。

8次(30%)姑息性化疗没有因患者拒绝或一般情况改变而进行两次。

术后即刻并发症为第6天腹部采血，2例需要重症监护的失血性休克，1例因呼吸窘迫和缺血性中风第7天死亡。

平均长期随访5年。良性进化16例(60%)。55.55%的患者在诊断后1年存活。4例患者病情恶化:5个月时转移性复发，伴肝脏、右侧肾上腺和腹膜后转移(1例)，第5个月时因拒绝姑息治疗而死亡(1例)，化疗开始后第14天和第4个月死亡(2例)。

1年和5年的生存取决于肿瘤组织学类型。表皮样癌预后最好，1年生存率为70%，5年生存率为50%。平滑肌肉瘤和肉瘤样癌的预后第二好，结果相同:1年66.6%，5年33.3%。神经内分泌癌预后最差，5年生存率为0%。本系列患者1年总生存率为55.6%，5年总生存率为33.3%。6例失访。

表格5总结肿瘤组织学类型的生存率。


组织学类型	病例数	％	1年生存率%	5年生存率%	患者失访

腺癌	6	22	50.0	33.3	2
平滑肌肉瘤	3.	11	66.6	33.3	0
神经内分泌癌	5	19	20.	0	1
肉瘤样癌	3.	11	66.6	33.3	1
表皮样癌	10	37	70.0	50.0	2
整体	27	One hundred.	55.6	33.3	6

4.讨论

罕见的膀胱肿瘤在组织学上是非常不一致的。其侵袭性和不良预后是医疗团队面临的挑战。然而，由于他们的发病率低，没有一个明确的共识治疗管理。

4.1.膀胱表皮样癌

它是继尿路上皮癌之后第二种更常见的类型，总体平均发病率为2 - 5%。表皮样癌在中东国家、东南亚和南美洲较为常见，其发病率可达所有膀胱肿瘤的20%至30%。它的事件是在埃及的第一个组织学亚型，在尿路上皮癌之前。一个可能的解释是这些国家的血吸虫病流行。血吸虫病和表皮样癌之间的联系已被广泛证实，特别是由Mostofi等人的慢性膀胱上皮刺激理论[3.］．其他危险因素包括吸烟、神经膀胱、放疗、慢性尿路感染和膀胱内异物。在我们的研究中，70%的患者患有慢性膀胱刺激。

血尿为主要临床征象。其他可能的症状是排尿障碍，如尿失禁、排尿烧伤、骨盆疼痛和与肿瘤扩张有关的腰痛。膀胱刺激导致肿瘤癌变本身就是既往临床征象的来源。医生必须避免被一个过于明显的临床症状所误导，因为这可能掩盖了肿瘤的发展过程。

膀胱镜检查通常发现致密结节或斑块肿瘤。裂体菌起源具有珍珠状涂层，非裂体菌形成溃疡外观。病变通常是独一无二的。一些弥漫性病例已被报道。

诊断依据是经尿道造影(TURB)检查膀胱组织解剖病理。表皮样性质通过发现角化分化和/或细胞间桥得到证实。移行细胞可能共存，导致尿路上皮癌伴表皮样感染诊断。

根治性膀胱切除伴盆腔淋巴结清扫及导尿是治疗该类肿瘤的主要方法。Béjany和al.观察到40%的膀胱切除术后尿道复发。他们的团队建议进行系统性尿道切除术[4］．同时放化疗是不可切除肿瘤或拒绝手术的一种选择。免疫疗法似乎是一种未来可能很有前途的方法，作为手术的补充。

4.2.原发性膀胱腺癌

这是第三种组织学类型，平均发生率为2%。

PVA一般出现在60至70岁之间[5，6］．病因仍然是假设的。腺癌在没有腺结构的上皮细胞上发展导致了许多理论。化生理论似乎联合了许多作者。

机械或化学刺激因素导致尿路上皮衬里化生转变[5，6］．

组织学上肿瘤病变形成类似于结肠腺癌的腺状结构。Grignon提出了六种组织学类型的分类[6]:肠内ADK、粘液性ADK、小猫环细胞ADK、透明细胞ADK、混合ADK和未分化ADK。

在我们的研究中，我们发现了细胞环小猫变异(1例)，粘液腺癌(4例)和透明细胞ADK(1例)。

肉眼血尿仍是90%病例的主要征象。膀胱刺激症表现为尿失禁或尿路烧伤。25%的病例报告粘膜排尿是一种非常具有提示性的迹象[7］．

膀胱镜检查常显示三角或后壁单一实性或溃疡性病变。

经TURB随访及组织学检查确诊。免疫组织化学分析的标志物是重要的区分原发性膀胱腺癌和继发性腺癌。这些标记包括细胞角蛋白CK7- ck20 - CDX2，特别是β连环蛋白。

全膀胱切除和广泛淋巴结清扫仍然是金标准。部分膀胱切除术是可活动膀胱部分肿瘤的一种选择，但结果往往令人失望[8，9］．基于结肠腺癌的结果，一些作者提出5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗，但效果不稳定[10- - - - - -12］．基于铂盐的新辅助化疗可用于局部晚期肿瘤。

4.3.肉瘤样膀胱癌

罕见型占膀胱肿瘤的0.5%以下。

组织学上，我们发现上皮性尿路上皮细胞和梭形细胞共存，以肉瘤性结缔组织外观为主。

这是一种非常严重的类型，通常在晚期被诊断出来。主要受影响的男性平均年龄为66.4岁[13，14］．病因有三种:辐射、吸烟和环磷酰胺。

症状主要表现为与刺激症状相关或不相关的血尿。

阳性诊断基于切除切片的解剖病理研究和免疫组化研究:上皮标记物(细胞角蛋白，EMA)免疫染色阳性。

根治性膀胱切除术合并盆腔淋巴结清扫在大多数已发表的病例中被广泛描述[13，14］．Perret等人强调，存活时间较长(长达12年)的患者最初接受根治性膀胱切除术[14］．根治性膀胱切除术有时与术后放疗有关。这种肿瘤类型是有效的放射敏感性[13］．转移性疾病的治疗以化疗为基础。

4.4.神经内分泌膀胱癌

Cramer等人于1981年首次描述。[15，16]，占所有膀胱肿瘤的0.5 - 1%，通常发生于老年人，年龄介乎五至九岁，以男性为主(性别比例为3.6)[15］．

发病机制假设如下:神经内分泌细胞恶性转化通常表现为尿路上皮、全能干细胞和尿路上皮化生。

伴有神经内分泌异常的肿瘤可分为两类:(我)纯NET: 90%以上的肿瘤细胞表达神经内分泌分化。(2)混合网络:神经内分泌特遣队占肿瘤的10 - 90%。分散在肿瘤内的神经内分泌细胞(神经内分泌因子<10%)没有特别的预后价值。

67%的病例报告吸烟。然而，烟草与膀胱小细胞癌的相关性不像小细胞肺癌那么重要。

肉眼血尿为主要征象，伴有尿路刺激性征象。一些病例报告副肿瘤综合征，如兰伯特伊顿综合征，库欣综合征等。

解剖病理检查显示细胞核不规则深染的小细胞，常处于有丝分裂状态，呈长条状排列，坏死。

免疫组化证实了诊断，并显示至少一种神经内分泌标志物的表达:NSE(+)，嗜铬粒蛋白(+)和突触素(+)。

在我们的系列研究中，所有病例的突触素免疫染色均为阳性，尿路上皮成分中的嗜铬粒蛋白(3例)或细胞角蛋白(1例)或CD56(1例)阳性标记。

4.5.膀胱肉瘤

罕见肿瘤只占膀胱癌的不到1% [17，18］．这些都是恶性肿瘤预后很差。最常见的类型是平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤。本系列中有3例平滑肌肉瘤。

4.5.1.平滑肌肉瘤

这是一种恶性间充质瘤，有平滑肌分化。膀胱定位极其罕见，儿童和成人均有发生，60岁以上发病最多，男性偏好，性别比例为3/1。

病因尚不清楚。平滑肌瘤恶性转化为平滑肌肉瘤的几个因素被描述为[19]、慢性膀胱刺激、某些化学致癌物、视网膜母细胞瘤基因突变、辐射[20.]， 1%的病例为遗传因素，以及长期环磷酰胺化疗[21］．

平滑肌肉瘤在转移前有显著的局部延伸潜力。

基于解剖病理的阳性诊断显示梭形细胞缠结束，或多或少具有明显的核异型性。免疫组化通常表现为平滑肌等肌肉标记物的强表达α-actin和HHF35。令人惊讶的是，desmin的阳性频率较低。

全膀胱切除加新辅助化疗似乎是最好的选择。对于分级高(2-3)、大小> - 5cm、或有R1-R2边缘且无恢复可能的肿瘤，可采用放疗辅助手术[22］．

4.5.2.横纹肌肉瘤

特殊肿瘤，无性别比例和年龄倾向:有许多关于横纹肌肉瘤放射诱发病例的报道，特别是在其他癌症治疗后。

血尿是主要症状。腹部肿块或排尿困难可导致诊断。

胚胎组织学类型是最常见的。伴有腔内息肉样生长的葡萄球菌型比侵袭性生长型预后更好。

治疗以手术和照射为主。化疗在这里用于促进局部治疗，而不是防止转移[23］．

4.5.3.血管肉瘤

膀胱血管肉瘤的定位是例外。它以内皮细胞为代价发生。这些都是侵袭性很强的肿瘤，通常诊断为局部晚期或转移期，男性居多。一些危险因素已被描述，如盆腔照射，暴露于氯乙烯和砷。

解剖病理研究显示其结构类似于吻合血管，充满血液，并以非典型内皮细胞为边界[24］．

4.5.4.其他肉瘤

骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤和原发性神经外胚层肿瘤均有报道[25］．

5.结论

膀胱肿瘤引起泌尿系肿瘤学的特别兴趣，因为它们代表了诊断的挑战，因为它们的频率、病理多态性、精确分期的困难和严峻的预后。

罕见的膀胱肿瘤包括组织学上的实体，每一个都代表不到5%的膀胱肿瘤。这些肿瘤的罕见性和小尺寸证明了缺乏明确和共识的治疗管理。

血尿是主要的常见临床征象。由于预后不良，应尽早诊断，本研究5年总生存率为33.3%。

诊断是基于膀胱组织解剖病理检查所获得的TURB。

由于接受全膀胱切除术的患者数量较少，因此不能从这一系列的结论中得出全膀胱切除术的作用，但对文献的回顾表明，这可能是首选的治疗方法。我们的数据证实了这些病变具有高度侵袭性。因此，在可行的情况下，积极快速的治疗是合理的，并能得到最好的结果。

缩写

核磁共振成像:	磁共振成像
IVU:	静脉尿路造影术
可鄙的人:	经尿道膀胱切除术
理应:	腺癌
CK:	细胞角蛋白
CDX2:	尾型同源盒子2
研究者用:	5 -氟尿嘧啶
教育津贴:	上皮膜抗原
NET:	神经内分泌肿瘤
分析了无:	特异性神经元烯醇酶
CD 56:	分化簇56。

数据可用性