神经机制自闭症谱系障碍的奖励预测误差

文摘

很少有研究探讨奖励学习的神经机制在ASD尽管自闭症行为障碍的预测能力的证据。调查在ASD奖励预测错误的神经关联,对自闭症成人16和14正常控制进行了预测误差在fMRI扫描任务。结果显示更大的激活在ASD组在左paracingulate回签署预测错误和左脑岛和右额叶杆在阈值无符号预测错误。发现支持非典型神经处理奖励预测错误的ASD frontostriatal地区预测编码和奖励学习的关键。结果提供一个障碍的神经基础奖励学习,可能导致自闭症的共同特点(例如,偏执的不可预测性)。

1。介绍

最近的概念化的孤独症谱系障碍(ASD)检测了从回报的角度处理赤字,主要关注社会动机和快乐中社会和非社会回报(1,2]。从这个框架,核心赤字在社会沟通和交互描述孤独症患者可能反映或所致,至少在一定程度上,减少了动力与社会接触,减少愉悦在社会互动的感觉,增加了某些非社会奖励的动机。支持这个模型中,孤独症患者证明非典型行为和神经反应的一系列奖励(3,4]。

奖励处理已经详细描述的评论(5,6)和临床前研究划定一些奖励处理维度,包括预期的回报,包括方法和动力行为;收到奖励,包括享乐响应奖励;(3)奖励学习,是指表征和预测对未来回报(必威24907]。而大多数奖励处理赤字在ASD研究都集中在反应期间奖励期望和收据,奖励学习的神经机制是自闭症的一个关键特性尚未完全解决。鉴于这是一个关键的疏忽的理论表明,自闭症的特征是受损的灵活应对环境突发事件(8)以及受损的学习更广泛(例如,9,10])。目前的研究旨在解决这一差距通过检查奖励预测错误的神经机制在ASD (rp)。

孤独症患者通常证明僵化的思维模式(11),可能会影响他们的学习能力或利用过去的社会互动,甚至积极的影响未来的行为。至关重要的是,损伤的能力使犒赏协会是一个重要的预测发展的自闭症儿童的社会交往障碍(12,13]。功能神经影像学研究显示减少frontostriatal活动,特别是在前扣带皮层(ACC),腹侧前额叶皮层(vPFC),和纹状体在隐式和显式的社会(例如,笑脸,竖起大拇指)奖励学习任务在自闭症儿童和成人14,15]。另外,增加了激活ACC,优越和中间额叶脑回,内果皮在社会内隐学习在ASD (16,17]。总的来说,这些发现表明改变神经处理在ASD奖励学习期间。

虽然有越来越多的文献解决奖励学习在ASD,直接检查rp专门的自闭症的研究相对较少。rpe之间存在不匹配时发生的预期和收到的结果18),有一个强大的影响奖励学习和后续行为。如果一个犒赏的结果是完全按照预测(即。,no prediction error), a cue-reward association is maintained, and the subsequent behavior remains unchanged. However, if a reward-related outcome is more or less valuable than predicted, such that a positive or negative prediction error occurs, the association between stimulus or action and reward can be modified to better learn the former’s predictive value.

有证据表明,行为和认知僵化和呆板的自闭症可能导致从典型计算预测错误8,19,20.]。某些孤独症特征,如仪式行为和坚持一致性,可能反映了行为函数最小化环境的不可预测性。这是支持的证据表明,一些意想不到的孤独症患者有不良反应,不可预测的事件(21,22]。此外,患有自闭症的孩子,可能更喜欢从事可预见的或重复的任务23]。支持对rp受损神经反应之间的联系和自闭症症状严重性,Balsters et al。24]报道减少神经反应在ASD ACC在社会预测错误,这些反应的程度和异常与整体自闭症症状严重程度相关。

本研究的目的是评估神经反应在预测误差在ASD的任务。建模Ramnani和他的同事下班后(25和Addicott和他的同事们26),我们评估神经反应犒赏预测错误当金钱奖励是独立的有目的的行为。参与者完成了预测误差在功能性磁共振成像(fMRI)任务。许多学习认知神经科学研究考察了神经的关联与接收相关奖励;期望的奖励的遗漏是由类似的神经回路27,28),有证据表明,预期回报的疏忽也可能是一个强大的输入系统(29日]。因此,本研究考察神经反应意想不到的奖励和意想不到的nonreward预测错误,以及预期和意想不到的奖励。

临床前研究结果强烈表明背侧和腹侧纹状体(VS)处理rp (30.),和人类神经影像学研究同样显示RPE信号犒赏结构包括VS和额颞叶电路(31日]。最近的一项荟萃分析涉及多个frontostriatal区域,特别是额叶脑回,ACC,脑岛(Erdeniz审查看到驻军,完成(2013),(32])。考虑这些研究结果和文献概述改变奖励学习ASD(例如,14,24]),我们推测,ASD组会以减少在rp激活纹状体和前额叶皮层区域。我们进一步探讨rp神经反应之间的关系,行为任务的反应,和自闭症群体的自闭症症状严重程度。

2。方法

2.1。参与者

这个协议的机构审查委员会批准了北卡罗莱纳查普希尔大学和杜克大学医学中心。所有程序都按照道德标准机构和/或国家研究委员会1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的道德标准。在参与之前,从所有参与者获得知情同意。

参与者与ASD招募通过自闭症研究主题注册表维护卡研究所发育障碍以及自闭症北卡罗来纳州和“孤独症代言人”的社会。正常发展的控件(TDCs)通过列表维护的招募Duke-UNC脑成像和分析中心(BIAC)。高功能自闭症参与者,定义为拥有流利的语言和非语言智商> 70。排除标准为两组包括感官缺陷或疾病,神经损伤(即历史。,head trauma, poorly controlled seizure disorder (seizure within the preceding six months), stroke, prior neurosurgery, or being under the care of a neurologist or neurosurgeon as determined by interview, diagnosis of intellectual disability, and MRI contraindications.

16个有孤独症谱系障碍的成人和16个TDCs, 18-53岁参加。ASD诊断是根据临床诊断的历史证实了通过模块4的自闭症诊断观察计划,第二版(ADOS-2;(33];主et al ., 2012),由一个研究可靠的评估和使用标准算法对ASD达标。此外,自闭症症状评估ASD组通过社会响应能力量表(SRS),一个自我评定工具,它提供了一个维测量ASD障碍(34]。研究入学之前,正常成人认知功能完成了短暂的过滤网(测量通过北美成人阅读测试(NAART) [35])来保证与ASD组的可比性。潜在控制参与者得分大于120口头和性能智商(IQ)分数被排除在研究之外。32个参与者注册,数据来自30个是可分析的:两个TDC参与者没有完成核磁共振成像扫描仪扫描由于不适。因此,最后的样本包括16个自闭症成年人和14 TDCs(表1提供参与者的人口统计信息)。最后的样本,组织全面的智商没有差别(测量通过情报的韦氏缩写规模(WASI;(36]))或性别分布(p> . 05)。组在不同年龄、t(29)= 4.85,p<。0001年,反映出年轻人在ASD组(米= 19.50,SD相对于TDC集团(= 2.07)米= 31.57,SD= 9.99)。

2.2。材料和措施

2.2.1。功能磁共振成像任务

功能性磁共振成像(fMRI)任务是预测误差的任务,学习结果的计算机任务的期望(模仿Ramnani et al。25)和Addicott、奥利弗和约瑟夫·麦克伦[26])。每个任务试验包括两个阶段:一个线索阶段和结果阶段。提示(提示和线索B)是由被子广场,和结果(奖励和nonreward)所代表的形象,一个100美元的比尔和模糊的矩形,分别。在每个试验中,提出了一种提示2秒期间,参加者猜是否提示预测奖励或nonreward尽快按响应按钮对应“美元”和“0”显示在屏幕上。的位置在屏幕上“美元”和“0”(左或右)平衡各地的参与者。回应线索后,一盒概述了选择和显示的结果是1秒,显示结果是否正确预测;然而,参与者的反应并不影响结果。如果没有回应,“错过了反应”是显示在结果阶段,试验被排除在分析之外。提示和结果之间是一个抖动延迟从0.8到1.6秒。Intertrial间隔范围从1.5到6秒正偏态分布。

在练习期间,参与者完成了80 -试验训练任务的版本。在这个版本中,一个线索总是奖励,其他线索不是参与者(抵消)。确保任务的理解和奖励学习,参与者实现至少90%的准确率在这之前培训版本继续功能磁共振成像研究的一部分。这样,任务是专门设计,以确保性能没有显著差异之间的ASD组和TDC组的准确性和反应时间(25,37]。

在MRI扫描过程中,受试者完成两个任务。每次运行100次试验包括:50与提示与线索和50 b,在80%的试验中,cue-outcome关系是在培训版本(即相同。,没有预测错误);然而,在20%的试验中,cue-outcome关系(即是相反的培训版本。预测错误)。这导致了四个条件:结果期望的奖励,预计nonreward,意想不到的奖励,和意想不到的nonreward。前11试验扫描仪没有产生任何预测错误,以便应对加强cue-outcome配对前诱发预测错误。参与者被告知,每次他们看到(比如100美元的法案。,during a reward outcome trial), they would get points that went towards a $10 bonus. However, points would be deducted for every response they missed. At the end of the scan, participants were awarded a $20 bonus in addition to the study compensation.

2.3。过程

参与者在ASD组完成这项研究在两个单独的访问而TDC组完成这项研究在一个访问。ASD组,第一次访问包括诊断(ADOS-2)、认知(WASI)和症状(SRS)评估。两组,包括访问两个练习扫描任务和核磁共振成像扫描。TDC集团访问两个(这一组的唯一访问)还包括完成WASI。ASD参与者收到10美元的基准利率,加上每小时10美元第一2-4-hour测试会话。在ASD参与者和访问的第二次访问TDC参与者,参与者收到了15美元的基准利率过程之外的扫描仪,+ 20美元每小时1.5小时扫描除了前面提到的20美元的奖金。

2.4。核磁共振数据采集和预处理

核磁共振数据获得Duke-UNC脑成像和分析中心(BIAC)通用电气(沃基肖,WI) MR750 3.0 t扫描仪配备50吨/ m梯度线圈主管和一个八路并行成像。高分辨率的t1加权解剖图像与162年获得轴向片使用FSPGR脉冲序列(TR = 8.16毫秒;TE = 3.18毫秒;FOV = 256毫米;图像矩阵= 256×256;体素的大小= 1×1×1毫米;翻转角度= 12°)用于规范化和coregistration。这种结构性图像对齐在近轴面定义的前和后连合。全脑功能图像获得使用一种循环序列(TR = 1580毫秒;TE = 30 ms; FOV = 240 mm; image matrix, 64 × 64; flip angle = 60°; voxel size, 3.75 × 3.75 × 3.80 mm; 37 axial slices). The first four volumes of each functional run were discarded to allow for steady state equilibrium.

功能数据预处理使用目前v5.0.1(牛津中心功能性磁共振成像的大脑(FMRIB),牛津大学,英国)。预处理是应用于以下步骤:(i)大脑提取non-brain删除(38];(2)运动校正使用MCFLIRT [39以及运动校正”标准+扩展运动参数”选项在目前专家分析工具(成就),其中包括六头运动参数估计MCFLIRT混淆解释变量以及额外的18运动解释变量(衍生品的原始六头运动参数,这些衍生品的广场,和原来的六个运动参数);(3)空间平滑使用高斯核的应用5毫米;(iv) mean-based强度归一化的卷由同一因素;(v)和高通滤波(40]。每个参与者的功能图像coregistered结构图像在本地空间,和结构图像归一化到一个标准的立体定位空间(蒙特利尔神经学研究所)。注册使用一个联合注册工具(38,40]。Voxel-wise时间自相关估计和修正使用FMRIB的改进的线性模型38,41]。

2.5。功能磁共振成像数据分析

重点解剖区域内的奖励制度(额叶、杏仁体、伏隔核、脑岛、丘脑、尾状核、前扣带皮层和硬膜),以前被发现功能参与奖励学习以及受损ASD (42,43)定义(舒尔茨,2015)先天的对小体积校正。这些地区是目前使用中产生Harvard-Oxford皮层和皮层下结构概率地图册。所有的面具都阈值为25%,关键,然后使用fslmaths结合成一个单一的面具。对所有分析,体素被认为是重要的,如果他们通过p <的阈值。002年,未修正的,相邻32-voxel集群的一部分重要的体素,对应于一个family-wise纠正p < . 05。这个集群大小取决于使用蒙特卡罗模拟通过更新版本3 dfwhmx和使用3 dclustsim从AFNI软件程序包(44]。本地化是基于Harvard-Oxford皮层和皮层下结构概率地图集作为FSLView版本3.1.8中实现,和所有激活地图可视化MRIcron (https://www.nitrc.org/projects/mricron/)。

然后我们进行了一般线性模型(GLM)使用壮举检查小组感兴趣的差异对形成鲜明对比。第一级为每个参与者进行了分析,包括共有六个解释变量,每一个都是double-gamma血流动力学响应函数的卷积。解释一个通过三个模型的正交组件意味着激活所有的事件奖励提示,nonreward线索,结果。我们还包括三个解释变量的参数调节器结果事件描述变化相对于结果的均值激活(解释变量四到六)。回归量四,签署了预测误差(45建模),积极的变化为所有意想不到的奖励和消极变化意想不到的奖励遗漏相对于均值事件激活。对于一个给定的试验(t)签署了预测误差(SPE)的区别是有经验的奖励,试验( )和期望的奖励,刺激( );看到(1)。

回归量五,我们使用无符号的一种变体预测误差(例如,松本& Hikosaka, 2009),不管大小对比预期和意想不到的结果。意想不到的结果(大型rp是积极的还是消极的)建模为正偏离均值事件激活,和预期结果(小rp是积极的还是消极的)建模为负偏差(1)(没有试验结果预测误差为零);看到(2)。我们的结果只包含两个级别的平均偏差奖励,只允许两级的对比,而不是一个真正的参数模型。我们也因此标记该回归量阈值无符号预测误差(处理模式)。

回归量6建模所有回报结果的均值(+ 1)相对于未获得报偿的结果(1),不管结果的大小。这种回归量类似于(但不相同)SPE参数回归量。建模奖励惊喜的大小,而是它模型收到所有奖励产生相同的反应。而并不总是包括在内,我们把它来提供一个点的比较与先前的工作使用相同的任务(26]。每个参数的结果回归量使正交化对平均结果,并对比被定义为每个结果。线索相解释变量包括控制总体方差大胆但不存在假设的主题,因此不提供。

平均第二级固定效应分析的对比两个每个参与者的功能运行。最后,分析的主要方法是识别集群显示一个主要集团(ASD和TDC)的影响。组级别分析共变的时代。Group-wise激活图像的计算是通过使用贝叶斯估计混合影响高级分析技术与当地FMRIB分析的混合效果(火焰1 + 2;(38,46])。

3所示。结果

3.1。运动

没有参与者运动> 2.5毫米沿着任何六轴(即。,x, y, z,音高,偏航和滚)。也没有组织差异的六个运动参数(p> . 05)。

3.2。任务反应时间和准确性

组不缺少试验的比例不同,p>。05 (ASD米= 1.38,SD= 0.01;TDC米= 1.64,SD= 0.01)。分析反应时间(RTs)和任务的准确性也并没有发现集团RT和准确性的差异(p> . 05)。

3.3。行为指标在功能磁共振成像任务的学习

地址是否组织学习行为从不同选择扫描期间收集的数据,我们使用多级物流建模比较组的准确性的影响在给定试验(正确或不正确的)在随后的试验精度。在这种行为没有显著差异,=。88,SE =.73, t(26) = 1.21,p= 0.24。这表明没有组的差异之间的关联精度影响之前试验和精度影响当前的审判。

3.4。功能磁共振成像

关于签署了预测误差条件(SPE (1)),有更大的激活ASD组相对于TDC组在左paracingulate回(见图1和表2)。对无符号预测误差阈值条件(处理模式(2)),与更大的激活脑区ASD组相对于TDC组包括左脑前叶和右额叶杆(见图2和表2)。结果显示没有组织差异激活的主要效应对奖励(奖励结果> nonreward结果)。没有与更大的激活区域TDC组相对于ASD组的对比研究。

3.4.1。整个大脑Voxel-Wise分析

上述结果并不重要的上下文中的纠正整个大脑voxel-wise分析。

3.4.2。功能磁共振成像性能和自闭症症状严重程度相关性任务

任务之间的相关性进行了探讨准确性或RTs, SRS总t指数,ADOS-2校准严重程度评分(33,47),(即和集群显示组差异。,the left paracingulate gyrus in the signed prediction error condition and the right frontal pole and the left insula in the thresholded unsigned prediction error condition). Results revealed no significant relationships in these clusters (p> . 05)。

4所示。讨论

本研究的目的是检查神经反应在ASD rp。我们使用功能性神经成像任务旨在评估rp和猜测,相对于TDC,孤独症患者将演示在rp frontostriatal激活降低。这个假设被告知行为和认知模式的僵化和不灵活性在ASD(例如,8,24])。与假设相反,我们发现更大的激活在左paracingulate回在ASD签署预测错误条件。结果还显示组差异无符号预测误差阈值条件,这样ASD组显示相对更大的激活左脑岛和右额叶杆相对于控制。

尽管越来越多的神经影像学研究奖励处理ASD,却很少有研究在ASD rp:先前的研究显示hypoactivation和hyperactivation frontostriatal地区(例如,ACC, vPFC)自闭症儿童和成人在隐式和显式社会学习任务(14- - - - - -16]。当前的研究增加了这些发现通过评估rp的神经机制,奖励学习的基本组成部分,在ASD迄今还没有检查。我们发现hyperactivation岛叶和额极ASD rp牵连到地区与rp在临床前研究(32]。我们的结果也补充发现Balsters et al。24)发现减少或缺席的纹状体区域的神经反应在ASD社会预测错误。

我们没有发现微分激活纹状体在ASD。这是令人惊讶的,因为临床前研究强烈暗示背侧和腹侧纹状体的rp (30.]。然而,临床前神经成像研究揭示了可变性涉及rp,地区与激活局部多个额颞叶区域(32]。事实上,RPE任务在当前的研究中是建模的任务报告Ramnani et al。25]报道了rp的额极激活。因此,我们本地化的微分激活ASD组岛叶皮质和前,额极在rp涉及区域之前与RPE处理临床前样品。

在回应rp增加左前脑岛ASD牵连到一个大脑区域,已被证明编码在神经- rp处理不确定性的研究(32,48- - - - - -50]。此外,临床前研究报告增加脑前叶信号在回应模棱两可51],有助于感情的不确定性。前脑岛也被卷入处理风险与决策相关的信息和中介行为和生理效应风险预测(例如,必威249052- - - - - -54])。前脑岛进一步假设连接情感处理动机、决策(54),和各种消极和积极价情感过程(55]。这个地区也定位在解剖学上发挥关键作用在连接情感价值和适应性行为56,57]。总之,前脑岛的能力来检测身体的变化状态和启动动力,犒赏适应性行为突出了rp的至关重要的作用。

功能异常在前脑岛经常报道自闭症在许多任务上下文(58]。功能神经影像学研究的荟萃分析ASD透露hypoactivation前岛叶皮质的任务相关的社会和情感处理期间(59]。一些研究报道主要right-lateralized任务相关前岛hypoactivation在ASD(例如,60,61年];例如,[62年)而另一些报道在hyperactivation双边前脑岛ASD(例如,63年- - - - - -66年])。

目前的研究还观察到相对hyperactivation ASD右额叶杆,一个地区涉及高阶认知操作,包括决策和规划,监测和评价奖励——和punishment-based决策67年]。额极另外促进学习线索关联相关的成本和收益,从而影响奖励行为(68年]。人类额极皮层的损伤研究表明区域也可能参与定向关注未来事件(69年],Ramnani et al。25]报道额极激活在一个临床前的样品对rp的回应。异常激活的左和右额极响应社会和金钱奖励预期和结果已经发表在成人患者(42,64年),scott van Zeeland et al。15]发现更大的激活额极ASD患儿相对于正常儿童在应对货币使用隐式学习任务奖励。给这一地区的作用评价决策和规划后奖励演示(67年),微分激活ASD的额极可能表明改变在ASD rp decision-monitoring行为反应。

我们观察到hyperactivation左脑前叶和右额极的ASD为典型的神经处理提供证据ASD的rp的关键区域预测编码和犒赏的行为。这些发现提供了一种神经基础ASD坚持一致性等特点,可能反映了增强意识,但减少了宽容,不可预测性(8,19]。此外,偏执的不可预见性可能影响社会交往在ASD鉴于社交场合非常难以预测。例如,心理理论,证据确凿的赤字在ASD,需要他人的能力来预测未来的行为根据过去和当前的行为(70年]。综上所述,改变神经反应rp表明,孤独症患者的观察真实的奖励学习障碍(例如,9,10)可能是困难的反映响应自适应预测错误发生时,因此,提供了一个受损的神经基础奖励学习行为ASD(例如,13,14,16])。结果还显示集团签署了预测误差条件下的差异,这样ASD组的人表现出的相对hyperactivation paracingulate回在意想不到的结果相对于控制。Hyperactivation paracingulate回的先前与非典型非社会回报预期和结果在ASD (42,当前的研究延伸的模式犒赏paracingulate回hyperactivation ASD rp的上下文中。

神经反应rp和泛自闭症障碍的严重程度不相关。尽管endophenotypic数据等功能磁共振成像可以提供独特的信息相对于症状措施,本研究减毒的ASD样本量检测这样的相关性。未来的研究需要更大样本更加明确地探索是否神经反应rp患者症状严重程度相关。此外,未来的工作需要与样品评估年龄在ASD rp的影响。

4.1。影响

目前研究表明神经机制挑战容忍不可预测性和坚持同样的行为,往往是在ASD (11]。未来的功能磁共振成像研究,探讨概率逆转学习需要,以确定异常的神经反应rp马刺异常在ASD学习的新事件。当前的研究结果也表明神经机制受损奖励学习ASD这对自闭症的干预措施有重要意义。许多自闭症干预使用各种各样的奖励作为激励学习的不同成功(71年- - - - - -73年]。也许,更好的理解rp在ASD通知自闭症治疗策略的发展,可以用适当的behavior-contingent奖励作为激励学习社交技巧。

数据可用性

神经影像数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

目前地址玛雅g . Mosner心理学系,国际儿童医学中心,华盛顿特区20010。茉莉花的礼物地址美国沙是医学院,西弗吉尼亚大学,西弗吉尼亚州摩根城26506 - 9600。资金来源没有直接参与研究设计;收集、分析、解释数据;报告的写作;或决定提交出版的文章。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究受到了NARSAD年轻调查员奖r·卡特McKell MH110933加布里埃尔·s·狄克特,MH109667保守党Eisenlohr-Moul。提供的援助与招聘临床转化的核心UNC智力发育障碍研究中心[HD079124]。我们致以诚挚的感谢那些参与了这项研究。

补充材料

图1:反应签署预测错误(spe,看(1)的主要文本)分别控制和ASD组。这个数字显示,对照组显示激活paracingulate回,右侧丘脑,自闭症群体和右尾状,而没有说明激活纹状体在预测错误。图2:反应阈值无符号预测错误处理模式,看(2)在主文本),分别为控制和ASD组。这个数字显示,对照组显示激活的背侧和腹侧纹状体,而ASD组没有展示激活纹状体在预测错误。(补充材料)

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