四联疗法为既往治疗失败的HCV基因4型患者提供高SVR率

摘要

背景和目的．直接作用的抗病毒药物(DAAs)在丙型肝炎病毒(HCV)治疗方面取得了一场革命，有望减少HCV感染和疾病发病率。然而，不幸的是，在接受基于DAA的联合方案治疗的患者中，仍有约5-15%发生治疗失败。必威2490这项研究的主要目的是评估四联方案(sofosbuvir、daclatasvir和simeprevir +基于体重的利巴韦林)对慢性HCV daas患者的疗效和安全性。方法．这项观察性、开放标签的前瞻性研究对103例基因4型丙型肝炎病毒感染患者进行了研究，这些患者在使用或不使用利巴韦林的sofosbuvir-daclatasvir后未能实现SVR12。患者使用sofosbuvir (400 mg)、daclatasvir (60 mg)和simeprevir (150 mg)治疗3个月，利巴韦林的体重剂量(1000-1200 mg/d)。治疗结束后3个月(SVR12)采用HCV定量PCR检测治疗反应，并记录治疗期间的不良事件。结果．100例患者(97.1%)在治疗第12周达到SVR。没有危险或危及生命的不良事件记录。结论．四联治疗HCV基因4型患者是一种疗效高、副作用小的治疗选择。

1.简介

慢性丙型肝炎(HCV)是一个世界性的健康问题。2015年，世界卫生组织(世卫组织)报告了7100万慢性丙肝病毒感染者和134万慢性肝病和原发性肝癌相关死亡[1，2］．

直接作用的抗病毒药物(DAAs)在丙肝治疗方面带来了一场革命，有望减少丙肝感染和发病率[3.- - - - - -8国际肝病学会证实以daa为基础的联合治疗方案是治疗慢性HCV的新标准[9，10］．对丙型肝炎病毒(HCV)基因1或4型进行至少2个DAAs治疗与超过90%的持续病毒学应答率(SVR)相关[11- - - - - -15］．

慢性丙型肝炎患者在2016年接受了4组1 ~ 3个DAAs的联合治疗，利巴韦林或不加利巴韦林[16，17］．值得注意的是，NS5B抑制剂有一个高耐药屏障，因为你选择的变量会适度降低对这些药物的敏感性，降低适应度。因此，当这些药物作为单一疗法时，渗透或复发是例外。另一方面，NS5A抑制剂和蛋白酶抑制剂NS3-4A的耐药屏障较低。当给予单药治疗时，它们会迅速选择合适的耐药变异。第二代NS3-4A和NS5A抑制剂增加了耐药障碍。它们对许多但不是所有的变体都更有效，对第一代化合物都有抗性[18］．

不幸的是，以DAA为基础的联合方案治疗的患者中仍有约5-15%发生治疗失败。必威2490HCV治疗失败可能是病毒因素(HCV基因型和存在耐药变异体)、宿主因素(纤维化和门脉高压)和治疗相关因素(患者的依从性、药物的治疗代谢时间、利巴韦林的使用)的结果[19- - - - - -22］．

这些导致失败的病毒因素归因于抵抗使用DAA的HCV病毒变体的选择存在[23- - - - - -26］．

DAA失败后的再治疗是一个挑战，特别是对于那些基于NS5A抑制剂的方案在所有药物类别中具有交叉耐药性的患者[25- - - - - -27］．再加上广泛使用以NS5A抑制剂为基础的治疗方案，这导致了耐药变异的长期持续，在治疗失败后可达96周[23，28，29］．

当前更新的国际HCV治疗指南建议，在ns5为基础的方案失败后，标准治疗方案为单片SOF + velpatasvir和voxilaprevir (SOF/VEL/VOX) 12周。对于难治性患者，可考虑加入RBV或延长SOF/VEL/VOX方案的治疗时间，以及SOF联合glecaprevir和pibrentasvir (GLE/PIB) [10］．

另一方面，NS3/4A蛋白酶抑制剂诱导的耐药时间较短[30.]，当添加到sofosbuvir的高耐药屏障以及蛋白酶抑制剂(在NS5A抑制剂之间缺乏交叉耐药)时，它们为含NS5A方案失败的再治疗提供了一个合理的选择[22，26- - - - - -34］．

值得一提的是，由于埃及一些较新的DAAs的可用性有限，病毒性肝炎管理国家委员会建议对以前以SOF/DCV为基础的方案失败的丙型肝炎患者，根据RBV合格性，联合使用SOF +利托那韦增强paritaprevir和ombitasvir (OBV/PTV/r)±RBV或SOF + simeprevir (SMV)和DCV±RBV治疗12或24周[19］．

在这项研究中，我们旨在评估sofosbuvir、daclatasvir和simeprevir联合利巴韦林治疗慢性HCV daas患者的疗效和安全性。

2.方法

这项观察性、开放标签的前瞻性研究对103例基因4型丙肝病毒感染患者进行了研究，这些患者在使用或不使用利巴韦林的sofosbuvir和daclatasvir后未能实现SVR12。

2018年4月至2018年10月期间，所有患者都在一家保险医院诊所和一家大型大学医院和一家大型研究机构的门诊就诊。所有患者在治疗结束后12周持续病毒学反应失败后，HCV感染定量PCR均呈阳性。研究开始前获得机构伦理委员会的批准，并获得每个参与者的书面同意。该研究方案符合1975年赫尔辛基宣言的伦理准则，这反映在该机构的人类研究委员会事先批准。

本研究纳入了所有同意参与且符合本研究纳入标准的患者。纳入标准为年龄在18岁以上的有治疗经验的代偿性Child-Pugh A型肝硬化患者，并在使用sofosbuvir和daclatasvir(含或不含利巴韦林)治疗结束后12周通过PCR检测HCV阳性RNA。

排除标准为(a)失代偿性肝硬化，(b)器官移植，(c)严重不受控制的发病率，如心脏，(e)恶性肿瘤，(f) HIV或乙肝病毒合并感染，(g)怀孕或哺乳，(h)服用禁忌症伴随药物sofosbuvir、daclatasvir和simeprevir加利巴韦林。

本研究纳入的所有患者均通过全血计数(CBC)、肝功能检查、空腹血糖(FBS)、血清肌酐、HBs-Ag检测和肝功能检测进行评估α-胎蛋白(AFP)，以及腹部超声检查。

患者接受sofosbuvir (SOF) (400 mg)、daclatasvir (DAC) (60 mg)和simeprevir (SIM) (150 mg)与利巴韦林体重剂量RBV (1000-1200 mg/d)联合治疗12周。

在患者到门诊接受处方时，每4周例行随访一次。记录患者注意到或抱怨的任何副作用。如果有副作用，建议再来一次。

在治疗开始前和抗病毒治疗期间的第4、8和12周进行全血细胞计数、肝肾功能和HCV PCR检测。

在每个研究组的治疗结束时，通过定量PCR检测HCV的治疗终点反应。

主要转归指标是终止治疗12周后成功根除病毒的患者数量(SVR12)。DAA治疗完成后12周，定义SVR为HCV-RNA阴性。

次要终点是评估该方案在我们患者群体中的副作用和安全性。

2.1.统计分析

数据用Number (No)、percentage(%)、mean (x̅)、standard deviation (SD)表示。采用Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验对不同变量进行正态性检验。重复测量方差分析(带有Bonferoni校正)，用Mauchly检验作为球度检验用于同一组定量变量中三个或多个连续测量值之间的比较。正态分布数据采用假设球形，非正态分布数据采用Greenhouse-Geisser。一个双边<0.05为有统计学意义。统计分析采用社会科学统计软件包第23版(SPSS Inc.)进行。2015年发布的。IBM SPSS统计windows，版本23.0,Armnok, NY:IBM公司)。

3.结果

103例经SOF + DAC±RBV治疗后未能达到SVR12的HCV GT-4感染患者，按SIM + SOF + DAC + RBV治疗方案治疗12周。平均年龄54.48±4.81岁，男性56例(54.4%)。基线人口统计学和临床特征见(表1）.

随访的白细胞水平无明显变化(值= 0.625)，血小板(值= 0.580)，血清肌酐(值= 0.43)，总胆红素与治疗前水平或治疗12周后比较。预处理血红蛋白显著高于第4周(0.008)，然后，其他所有周( ）;第4周显著高于第8周和第12周(<0.001)。

治疗后第12周的血红蛋白水平显著高于第8周和第12周(<0.001)。治疗前各组ALT、AST水平均显著高于治疗各周( ）(表2）.

抗病毒治疗效果评估:103例患者在治疗第12周全部达到治疗应答(100%)，100例患者在治疗第12周达到SVR(97.1%)(见表)3.）.

抗病毒治疗安全性:50例(47.5%)患者出现贫血30例(29.1%)、瘙痒43例(41.7%)、头痛5例(4.9%)、疲劳22例(21.4%)、失眠7例(7.8%)、腹泻6例(5.8%)、恶心3例(2.9%)、咳嗽6例(8.7%)、肌痛2例(1.9%)等副作用(见表)4）.

4.讨论

本研究的目的是评估sofosbuvir、daclatasvir、simeprevir和利巴韦林在直接抗病毒经验患者12周治疗中的疗效、安全性和耐受性。103名基因4型代偿的Child-Pugh A型肝硬化患者被纳入研究。

生化指标方面，基础血红蛋白水平在第4周(0.008)显著高于其他周( ）.此外，第4周的血红蛋白水平比第8周和第12周显著增加(<0.001)。治疗后第12周，血红蛋白较w8和w12明显升高(<0.001)，这主要归因于利巴韦林效应。ALT和AST的基线水平显著高于所有治疗周( ）.

在治疗后第12周，所有103例患者(100%)达到了治疗结束反应，而100例患者(97.1%)达到了SVR12。

只有IMPACT研究评估了40名未接受治疗或有治疗经验的失代偿性肝硬化或门脉高压症患者接受12周相同方案的无利巴韦林版本。因发生不良事件而停止治疗，SVR12发生率为100%。这种差异可能可以解释为，我们的患者已经经历了基于daa的治疗方案的失败[35］．

在现实世界的研究水平上，我们的发现与Hézode等人的结果相似，但SVR更高。[32]，他们评估了sofosbuvir、daclatasvir、simeprevir和利巴韦林对10名有直接抗病毒经验的患者24周治疗方案的效果。该研究包括基因型1、2、4和6。2例复发，为基因1型。

Hézode等人的研究中纳入了许多HCV基因型，其患者数量较少，这可能解释了我们的研究中SVR占12%的差异[32］．

我们的结果与Said等人(2020年)最近发表的一项埃及研究非常相似，他们使用了相同的方案，记录了96%的SVR12 [36］

他们进行了类似的研究，但没有采用相同的药物方案。2015年，Lawitz等人对40例未经治疗或有治疗经验的失代偿性肝硬化或门脉高压患者进行了为期12周的无利巴韦林方案(SOF、DAC和SIM)。无副作用，SVR12为100% [35］．

另一项研究旨在测试在ns5a患者中使用SOF + SIM(不含RBV)治疗12周的疗效。他们招募了16例晚期纤维化或代偿性肝硬化患者(基因型1:14 /16和基因型4:2 /16)。SVR12是87.5;2例复发患者感染HCV GT 1a，肝硬化，基线HCV- rna水平相对较高，在NS3和NS5A区域均检出至少1例RAV [37］．

在同一轨道上;Wahsh等[38]评估了simeprevir + sofosbuvir在HCV-naïve和-经历了175例肝硬化和非肝硬化患者的12周治疗的安全性和有效性，其中肝酶在治疗结束时出现显著下降，97.7%的肝硬化患者SVR较低(92.7%)实现了SVR12。57.14%的患者出现轻微、可耐受的不良反应，主要表现为头痛、疲劳、瘙痒、头晕、光敏[38，39］．

fda批准的VOSEVI方案是由sofosbuvir (SOF)和velpatasvir (VEL)以及voxilaprevir (VOX)三种抗病毒药物组合而成，作为我们研究结果与VOSEVI方案的比较，该组合被批准用于无肝硬化或代偿性肝硬化的有治疗经验的慢性HCV患者，基于两项748例慢性HCV患者的临床试验[40］．

在我们的研究中，SVR率也与Bourlière等人在polaris -1研究中报道的SVR率相当[40]，其中使用SOF/VEL/VOX三联疗法治疗不成功的含ns5a DAA方案后的CHC患者12周。治疗患者的整体SVR率为96%(253/263)，而HCV基因4型患者的SVR率为91% (20/22)[40，41］．

在抗病毒治疗方案安全性方面，50例(47.5%)患者出现贫血30例(29.1%)、瘙痒43例(41.7%)、头痛5例(4.9%)、疲劳22例(21.4%)、失眠7例(7.8%)、腹泻6例(5.8%)、恶心3例(2.9%)、咳嗽6例(8.7%)、肌痛2例(1.9%)等副作用。

贫血的相对高比例归因于使用的利巴韦林方案和研究人群的肝硬化。

众所周知，Simeprevir会引起许多皮肤不良反应，其中最常见的是严重的瘙痒，这解释了我们的患者瘙痒率明显的原因[39］．

另一方面，Hézode et al. [32]报道，2例患者出现严重的副作用，如肺动脉高压和急性慢性肝衰竭，这可能归因于肝硬化的存在和NS5A和/或NS3蛋白酶抗性相关[22，33，34］．

本研究的主要局限性是样本量有限。因此，需要对更多数量的基因4型患者进行更多研究，以证明该方案对这类特殊患者的安全性和有效性。

综上所述，sofosbuvir (400 mg)、daclatasvir (60 mg)和simeprevir (150 mg)与基于体重的利巴韦林剂量(1000-1200 mg/d)联合治疗对之前含daa方案无效的代偿性肝硬化患者是有效的，并有中度可耐受的副作用。

数据可用性

作者所在的机构不允许访问公共数据。

伦理批准

本研究已获坦塔大学医学院研究伦理委员会批准。该研究方案符合1975年赫尔辛基宣言的伦理准则，这反映在该机构的人类研究委员会事先批准。

同意

每位患者均获得书面知情同意。

的利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

作者的贡献

所有作者都充分参与到工作中，并通过了最终版本的稿件。

致谢

作者承认所有患者参与了这项研究，并对所提供的数据及其讨论的解释的可靠性和无偏见的所有方面负责。

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