维吾尔族2型糖尿病患者FTO基因多态性与TSH水平的相关性

摘要

客观的．本研究旨在探讨新疆地区维吾尔族2型糖尿病患者FTO基因多态性与TSH水平的相关性。材料与方法．该队列由498名维吾尔族2型糖尿病患者组成，他们使用Sequenom MassARRAY系统进行了rs8050136和rs9939609基因型筛查。比较两组患者rs8050136和rs993960位点基因型和等位基因的分布频率 mU/L和 μ/ L组。我们进一步评估了这些不同基因型与FT3、FT4、TSH、FPG和HbA1c表达之间的关系。结果．结果表明，rs8050136 CC+CA携带者TSH水平是AA基因型( ~ 5.080, ）rs9939609 TT+TA携带者比AA基因型( ~ 4.649, ）在隐性模型下调整了年龄、性别和BMI后。不同FTO基因型T2DM患者TSH水平差异有统计学意义，rs8050136 ( ）和rs9939609 ( )，rs8050136 CC基因型携带者TSH水平明显高于AA基因型携带者( )．此外，rs9939609 TT和TA基因型携带者TSH水平明显高于AA基因型携带者( 和 ，分别)。rs8050136基因型不同的男性患者TSH水平也存在显著差异( ）和rs9939609 ( )．rs8050136 CC基因型男性携带者TSH水平明显高于AA基因型男性携带者( ）与AA基因型相比，rs9939609 TT基因型男性携带者TSH水平显著升高( )．结论．rs8050136和rs9939609位点的多态性与rs8050136 CC和rs9939609 TT基因型的TSH水平变化相关，这些基因型被认为是这些男性患者TSH水平升高的潜在危险因素。

1.简介

据估计，全世界有4.63亿糖尿病患者，而且这一数字还在逐年增加。中国有1.16亿糖尿病患者，是世界上糖尿病人数最多的国家[1］．糖尿病可占国家卫生预算的20%。每年有420万例糖尿病相关死亡，严重影响人口的健康和社会经济状况。糖尿病患者中出现甲状腺功能障碍的人数明显高于非糖尿病患者。

糖尿病和甲状腺疾病有一个共同的病因基础，可能是遗传缺陷或易感性。对全球数据的荟萃分析表明，约11%的糖尿病患者还表现出某种形式的甲状腺功能障碍[必威24902］．这种甲状腺功能障碍可能与遗传有关，但机制尚不清楚。

FTO基因位于人类第16号染色体上，包含9个外显子和8个内含子，全长410.50 kbp。FTO基因在控制能量平衡方面起着重要作用，与肥胖密切相关。许多疾病，包括肥胖[3.]， t2dm [4]和癌症，已被报道与FTO基因有关。一项研究表明[5在超重/肥胖儿童中，FTO的表达与促甲状腺激素(TSH)的调节相关。提示FTO可能是导致糖尿病和甲状腺功能障碍重叠的共同遗传易感基因。然而，关于FTO基因多态性与T2DM甲状腺激素异常相关性的报道相对较少。因此，早期诊断T2DM患者甲状腺功能障碍的易感基因对糖尿病的控制至关重要。在本研究中，我们评估了新疆维吾尔族糖尿病患者FTO基因多态性与TSH水平的关系。

2.材料与方法

2.1.研究人群

本研究招募了来自中国新疆维吾尔自治区的498例T2DM维吾尔患者。该队列包括324名男性和174名女性，年龄在20 - 80岁之间，平均年龄为 年。研究对象于2016年10月至2017年2月在新疆医科大学第一附属医院诊断为2型糖尿病。使用世界卫生组织(WHO) 1999年描述的2型糖尿病诊断标准(典型糖尿病症状加上以下任何一种症状)，共498例2型糖尿病患者被诊断出来:(1)禁食 / L;(2)随机 更易/ L;(3)口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 更易/ L)。排除患有I型糖尿病、成熟期发病型糖尿病(MODY)、妊娠期糖尿病、应激性高血糖、恶性肿瘤、慢性感染、神经精神疾病、自身免疫性疾病、心脏病或肝病的受试者。本研究得到新疆医科大学第一附属医院伦理委员会的批准。

由训练有素的人员使用结构化问卷对参与者进行采访，以收集人口统计数据(年龄、性别等)。使用标准程序测量体重、身高和血压，并计算身体质量指数(BMI)为受试者体重(kg)除以受试者身高(m)的平方²)．对于临床化学分析，在禁食12小时后从每个参与者获得外周静脉血样本，并将血清分离并保存在−70°C。按照新疆医科大学第一附属医院检验科推荐的方法进行FBG、TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离theroxine (FT4)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等各项生化检测。

2.2.单核苷酸多态性基因分型

根据制造商的说明，使用Wizard基因组DNA纯化试剂盒(Promega Corp.， Madison, WI, USA)从外周血白细胞中分离基因组DNA。根据iPLEX黄金应用指南，使用Sequenom MassARRAY系统(San Diego, CA, USA)对snp进行基因分型。FTO rs8050136引物序列为:f - acgttggatgccatgagtccatctacag, R-ACGTTGGATGTAGTCTAGGCATGCCAGTTG, rs9939609引物序列为:f - gcggtcccaaaagggtcagtcttctgtgtgaatct, R-GCGGTCCCAAAAGGGTCAGTGTTAATGGCTTCAGGGTACCAG。这些SNP评估通过了相关的质量控制标准，基因分型通过率为>90%。

2.3.统计分析

所有统计分析均使用社会科学统计软件包22.0版(SPSS公司，芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行。连续变量表示为 并采用单因素方差分析。卡方检验用于比较研究参与者中每个SNP的基因型/等位基因的比率。采用均匀性对Hardy-Weinberg平衡(HWE)进行评价测试。采用Logistic回归分析评价各因素与TSH水平之间的关系。<0.05为有统计学意义。

3.结果

3.1.不同TSH水平T2DM患者一般临床特征比较

所有498名受试者的TSH水平均限制在2.5 mU/L;有 TSH-0组为mU/L, a 被置于TSH-1组。两组在性别和BMI上有统计学差异( )．而年龄、SBP、DBP、FPG、HbA1c、FT3、FT4、TC、TG、HDL-C、LDL-C均无统计学差异( )．该队列的一般临床数据的比较总结在表中1．

连续变量表示为 ．BMI:身体质量指数;SBP:收缩压;DBP:舒张压;FPG:空腹血糖;HbA1c:糖化血红蛋白;FT3:游离三碘甲状腺原氨酸;FT4:游离theroxine;TC:血清总胆固醇;TG:甘油三酸酯;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol.

3.2.不同TSH水平T2DM患者的基因型比较

FTO rs8050136和rs9939609基因型分布符合HWE ( )，这表明这些样本是人口的代表。这些等位基因和基因型的分布在两个TSH组之间没有统计学上的显著差异( )．当我们采用隐性模型时，rs8050136和rs9939609都是TSH水平的影响因素( ，如表所示2)．在调整年龄、性别和BMI后，rs8050136 CC+CA基因型携带者的TSH表达量是AA基因型携带者的2.281倍( ，95％ ~ 5.080, )，rs9939609 TT+TA基因型的TSH表达量是AA基因型的2.417倍( ，95％ -4.649, ，如表所示3.)．

基因型/等位基因的频率以百分比表示。

3.3.rs8050136和rs9939609 FTO基因型患者TSH、FPG和HbA1c水平的比较

TSH水平在不同FTO T2DM患者中存在差异rs8050136 ( ）基因型。CC基因型携带者( ）表现出比AA基因型个体更多的TSH ( ， )．进一步分析不同FTO rs8050136基因型的不同性别人群TSH水平，我们发现男性TSH水平有统计学差异( )．三组间比较，CC基因型的TSH水平( ）均高于AA基因型( ， )．rs9939609基因型的TSH水平也存在差异( )，与TT ( ， ）及助教( ， ）基因型携带者TSH表达明显高于AA基因型携带者( )．不同FTO rs9939609基因型男性TSH水平存在差异( )，TT基因型携带者( ）表现出比AA基因型个体更多的TSH ( ， )．不同rs8050136和rs9939609基因型T2DM患者的FT3、FT4、FPG和HbA1c水平差异无统计学意义( ，如图所示1)．

4.讨论

糖尿病影响血管和神经，并加速神经病变、微血管和大血管并发症以及过早死亡的发生和发展，其患病率迅速增加，是一个全球性的公共卫生问题。发展中国家，特别是中国，有1.164亿成年人患有糖尿病，是世界上糖尿病患病率最高的国家，尤其面临风险[1］．

研究表明，甲状腺功能障碍的患病率，包括亚临床和显著的甲状腺功能减退[6]在T2DM患者中显著增加[7，8］．T2DM患者甲状腺激素水平变化与炎症、心血管事件(CVE)相关[9，10]、周围神经病变[11]、糖尿病肾病(DN) [12以及死亡率的增加。即使TSH水平报告在参考范围内，这些水平的显著变化也可以预测致命的冠心病。糖尿病患者甲状腺功能的改变与血糖、血脂、IR有关，可能影响糖耐量和代谢控制，可能对糖尿病患者的血糖控制产生不良影响[13］．患有甲状腺疾病的糖尿病患者罹患心血管及微血管并发症的风险可能增加[14］．糖尿病合并甲状腺功能减退可引起脂质代谢异常，增加过敏反应，加重凝血系统紊乱，从而损害血管内皮。甲状腺激素分泌不足也可能影响心脏，造成心肌损伤，从而增加心血管事件的风险。当心脏射血量减少时，可能间接导致肾脏灌注不足，肾小球滤过率降低，从而增加患者发生肾病的风险。因此，明确T2DM患者甲状腺功能障碍的原因，及早评估并有效干预这些危险因素，是预防和控制糖尿病及其并发症的关键。

遗传因素可能是糖尿病和甲状腺疾病同时或连续发病的基础。T2DM还可能通过遗传缺陷和易感性，以及环境、情绪、病毒和其他因素与甲状腺疾病相关。有研究报道HLA-DR3、CTLA4和PTPN22可能是糖尿病和甲状腺功能减退常见的遗传易感基因。2型糖尿病的患病率在不同人群中存在差异。对汉族和非汉族群体的影响也有所不同[15，尤其是在新疆等少数民族地区。由于遗传和生活方式的差异，包括高bmi、不健康饮食和低体育活动，新疆维吾尔族人群中2型糖尿病的患病率明显高于汉族人群，这意味着该群体也具有更高的糖尿病相关心血管并发症的风险[16］．因此，选择维吾尔族人口具有重要意义。FTO位于16号染色体上，该位点的snp与脂肪量和肥胖的变化有关，而这与2型糖尿病密切相关[17］．肖等。[18]报道rs8050136和rs9939609单核苷酸突变可能与维吾尔人群的2型糖尿病和肥胖相关( )．一项儿童研究发现FTO rs9939609多态性与血清TSH水平呈正相关( 分数, ³) [5］．因此，我们研究了FTO基因对新疆维吾尔族T2DM患者TSH水平的影响。

本研究共选取498例维吾尔族2型糖尿病患者，其中354例患有糖尿病 mU/L和144个a μ/ L。研究了受试者TSH水平与FTO基因两种常见snp的关系。我们发现FTO snp的隐性模型rs8050136 ( ）和rs9939609 ( ）与新疆维吾尔T2DM患者TSH水平相关。TSH水平也与rs8050136的隐性模型( ，95％ ~ 5.080, ）和rs9939609 ( ，95％ ~ 4.649, ）在调整了年龄、性别和BMI之后。据我们所知，这是第一个证明FTO基因变异与T2DM患者TSH水平相关的研究。FTO的变化与体重增加和能量摄入增加有关。一些动物模型研究也表明，FTO的变化会影响代谢率和能量消耗[19，20.］．此外，FTO已被证明对BMI有独立影响[21］．全基因组关联研究(GWAS)检测到常见的snp，包括FTO基因中的rs8050136和rs9939609，与脂肪量和肥胖以及2型糖尿病和甲状腺疾病的风险增加密切相关[22，23］．虽然FTO与肥胖和糖尿病之间的关系已被许多研究证实，但FTO变异对TSH的影响尚未见报道。以前只有一项研究检查了FTO变异和儿童肥胖之间的关系，该研究在印度进行，发现rs9939609变异与TSH水平相关( 分数, ³)，在rs8050136位点发生突变，与rs9939609 ( )，有相似的结果[5］．FTO在脑垂体中也广泛表达，FTO的变化与这些组织中TSH产生的变化有关。研究还表明，TSH水平的轻微变化与体重增加和脂肪量增加有关[24］．然而，FTO等位基因与TSH水平之间的关联及其BMI对瘦素水平的依赖表明，FTO可能通过下丘脑-垂体-甲状腺轴与代谢调节有关。FTO有可能在代谢调节中发挥作用，可能是通过调节代谢活性组织中基因的表达[25］．

我们发现不同rs8050136和rs9939609 FTO基因型的TSH水平存在显著差异。这表明，在我们的研究人群中，影响肥胖和T2DM的遗传因素也可能在FTO和甲状腺功能障碍之间的关系中发挥作用。甲状腺是人体内分泌系统和持续高血糖的关键组成部分，人体对碳水化合物失衡的不断纠正对甲状腺活动有显著影响[26］．甲状腺激素在肝脏中刺激糖原合成和糖异生，从而帮助胰岛素调节糖代谢。甲状腺激素也可以促进肝脏葡萄糖的释放，这可能是由葡萄糖转运蛋白4、胰岛素和下丘脑的相互作用调节的。27］．此外，甲状腺激素在胰岛素的分泌和清除中也起着重要的调节作用。有一项研究表明[28甲状腺激素调节许多与静息能量消耗相关的代谢途径的行为。甲状腺功能正常的肥胖患者TSH水平与BMI呈正相关。FTO与脂肪量和肥胖有关，而TSH是一种调节能量代谢的关键激素，可以通过不依赖甲状腺的途径影响脂质代谢。而FTO与FT3、FT4、FPG、HbA1c等代谢指标比较，差异均无统计学意义。两项研究报告了FTO多态性rs9939609与空腹血糖水平无关[29，30.］．观察到的结果可能是由于样本量小导致统计力不足。这也可能与我们选择的研究人群的局限性有关。

由于激素的差异，男性和女性的代谢指标存在差异。因此，我们进一步比较不同性别人群FTO基因rs8050136和rs9939609的不同基因型与TSH水平等代谢指标的关系。FTO和TSH水平rs8050136和rs9939609基因型之间的显著相关性仅在男性患者中发现。提示FTO基因rs8050136和rs9939609基因型相关的TSH水平在男性群体中与女性群体中存在差异。FTO基因的其他位点与TSH水平是否也存在同样的关系，其原因有待进一步研究。

本研究存在一定的局限性。首先，我们的研究样本量相对较小，降低了遗传关联的能力，并且可能没有足够的统计力量来检测微弱的遗传效应，导致估计的波动。其次，我们评估了糖尿病患者FTO基因多态性与TSH水平的相关性，可能存在其他未研究的SNPS影响TSH水平。第三，我们的研究人群是维吾尔族，这是一个起源于白种人和蒙古人通婚的混合人群。维吾尔族也是一个同质民族，有自己的遗传背景、语言、文化、生活方式和饮食习惯。这种特殊的遗传背景影响着遗传关联的强度和方向。

5.结论

我们发现FTO基因rs8050136和rs9939609多态性与新疆维吾尔族T2DM患者血清TSH水平相关。但这种差异只在男性2型糖尿病患者中发现。患者特别是男性糖尿病患者应及早筛查相关危险因素并实施心理健康干预。基于糖尿病与甲状腺功能障碍的复杂关系，以及FTO基因多态性在糖尿病与甲状腺功能障碍中的作用，也应定期进行甲状腺功能的调查。此外，有必要进一步探讨FTO基因多态性rs8050136和rs9939609在不同人群中对TSH水平的影响及其可能的机制。

数据可用性

用于支持本研究结果的分析数据可根据合理要求从通讯作者处获得。

利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突。

作者的贡献

王莉和易启忠对这项工作同样有贡献。

致谢

国家自然科学基金(82060589,81960258,81660233,81360209)，新疆省自然科学基金(2016D01C335)，亚洲高发疾病发病机制与防治国家重点实验室基金(SKL-HIDCA-2018-24和SKL-HIDCA-2019-39)资助。作者感谢所有参与者对本研究的贡献。他们感谢新疆重大疾病研究国家重点实验室孵化基地林仁勇博士对本研究的支持。

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