糖皮质激素在急性呼吸窘迫综合征中的疗效:综合综述

摘要

目标．急性呼吸窘迫综合征是一种非常具有挑战性的疾病，发病率和死亡率都很高。本综述旨在评估糖皮质激素治疗急性呼吸窘迫综合征有效性的证据。方法．在PubMed/Medline、Cochrane Library、Science Direct和LILACS上进行了全面的搜索策略。数据提取由两名独立的审稿人使用定制的检查表进行。每个系统综述的质量由两名独立评审员使用AMSTAR工具进行评估，主要和次要结果的证据的整体质量由在线GRADEpro GDT软件生成。结果．综合评价包括9个系统评价和荟萃分析，以及1个叙事评价，共有8491名参与者。纳入研究的方法学质量为中等至高质量。证据和建议的总体质量从高到低不等。结论．有高至中等质量的证据表明，早期低剂量延长糖皮质激素治疗可降低ARDS的死亡率。然而，需要进行大样本量的随机对照试验，以解决无呼吸机日、感染发生率和其他糖皮质激素相关不良事件，作为这些较低到极低的次要结局的证据质量。登记．本综合综述在PROSPERO(国际前瞻性系统评论注册)中注册(CRD42019130539)．

1.背景

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种急性炎症性肺过程，与肺血管通透性增加、肺重量增加和低氧血症性呼吸衰竭相关，在世界范围内导致显著发病率和死亡率[1- - - - - -6］．ARDS的第一个临床描述可追溯到Rezoagli等人，他们在1967年报道了12例因低氧血症性呼吸衰竭而需机械通气的难治性青紫患者[6］．1994年，美欧共识会议(AECC)建立了统一的定义和诊断标准，包括急性起病、双侧胸部浸润和低氧血症，且无左心房高压和毛细血管楔压大于18cm H的证据₂O (7］．然而，这一定义有许多局限性，并被美国胸科学会和柏林危重症医学学会修改，于2012年建立了柏林定义[4］．

已知损伤后一周内出现呼吸道症状，低氧血症的严重程度较轻(200 mmHg > PaO)₂≤300mmhg)，中等(100mmhg > PaO₂≤200mmhg)、严重(PaO₂≤100mmhg)，呼气末正压(PEEP)要求≥5cmh₂O，以及超声心动图排除肺水肿的心源性原因是Berlin定义的主要组成部分[4］．

柏林定义的Kigali修正可用于资源有限的情况下，在可能无法进行动脉血气分析的情况下，将ARDS定义为胸片或肺超声上存在双侧不透明，低氧血症定义为SpO₂/ FIO₂小于或等于31 [8- - - - - -11］．

ARDS是一种与继发于肺和非肺损伤的呼吸衰竭相关的临床综合征[3.，6，12］．肺部危险因素包括肺炎，占比超过50%，其次是胃内容物误吸和肺挫伤，而与败血症一样，非心源性休克和大量输血是ARDS最常见的非肺原因[5，12］．

急性呼吸窘迫综合征的发病率仍然很高。一项针对50个高收入和中等收入国家(包括459个重症监护室(ICU)中心)的大型观察性研究(LUNG SAFE)显示，ARDS发病率为10.4%，重症患者死亡率约为50% [1］．然而，在资源有限的低收入和中等收入国家，ARDS的发病率和死亡率甚至更高[2，13］．

ARDS的管理非常具有挑战性，且与高发病率和死亡率相关。最近的研究表明，低潮气量通气(6ml /kg理想体重)、俯卧位(16-20小时)、气道招募操作、体外膜氧合(ECMO)和肺干细胞供应可降低患者死亡率，减少无呼吸机天数，并缩短ICU出院时间。然而，使用糖皮质激素预防和/或治疗ARDS并没有确凿的证据显示其益处[14］．

三项随机对照试验(rct)的系统综述和meta分析显示，早期和长期使用甲泼尼松龙可降低死亡率和机械通气时间[15- - - - - -17］．另一方面，五项随机对照试验的meta分析未能显示糖皮质激素对ARDS患者的死亡率有利的决定性证据[18- - - - - -22］．Curtis的一项系统性综述未能显示糖皮质激素对ARDS晚期的显著疗效[23］．因此，这项综合综述旨在评估糖皮质激素在治疗和预防ARDS中的有效性。

2.研究目的和问题

2.1.目标

这项综合综述的目的是评估糖皮质激素治疗ARDS有效性的证据。

2.2.研究问题

(1）我们有高质量的证据证明糖皮质激素对ARDS的有效性吗?（2）什么时候开始使用糖皮质激素治疗ARDS?（3）低剂量糖皮质激素方案比高剂量糖皮质激素方案对ARDS更有效吗?

3.方法

3.1.类型的研究

所有比较糖皮质激素治疗急性呼吸窘迫综合征疗效的随机对照试验和队列研究的系统综述都包括在内，没有语言和日期限制。本综合综述已在普洛斯彼罗(PROSPERO)注册(CRD42019130539)．

3.2.类型的参与者

我们考虑了所有接受糖皮质激素和安慰剂治疗的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)成人ICU患者的系统综述。

3.3.干预

干预措施是给急性呼吸窘迫综合征患者服用任何类型的糖皮质激素。

3.4.比较器

对照组是服用安慰剂或其他治疗方式的患者，目的是将其与糖皮质激素进行比较。

3.5.类型的结果

主要结局为住院死亡率和无机械呼吸机天数。次要结局为ICU住院时间和糖皮质激素相关不良反应，包括感染发生率、高血糖和神经肌肉功能障碍。

3.6.合格标准

3.6.1.入选标准

评估糖皮质激素治疗和/或预防ARDS有效性的系统综述和荟萃分析纳入了这一综合综述。

3.6.2.排除标准

排除了评估糖皮质激素在儿科ARDS中的有效性的系统综述、横断面研究和临床综述。

3.6.3.搜索策略

该搜索策略旨在探索所有已发表和未发表的关于糖皮质激素治疗或预防急性呼吸窘迫综合征有效性的系统综述。在2019年8月至2020年4月的总括审查中，采用了三阶段搜索策略，不受语言限制。首先在PubMed/Medline、Cochrane Library、Science Direct、LILACS和African Online Journal上进行搜索，然后对标题/摘要和索引术语中包含的文本词进行分析。第二次搜索是通过将自由文本单词和索引词与布尔运算符结合起来进行的。第三次搜索是根据所有已查明的报告和文章的参考清单进行的，以供进一步研究。最后，在谷歌Scholar上进行了一个额外的灰色文献搜索，最多10页。搜索策略的结果在PRISMA流程图中显示1）．PubMed的搜索策略如下。

3.7.方法学质量评价

由两位独立作者使用AMSTAR工具(评估系统综述的方法学质量)对每篇纳入的系统综述的方法学质量进行评估[24］．每一个积极的发现被分配1分，这些分的总和被用于分配给每一个系统评价的最终分数。前两名审查员之间的分歧由第三名审查员裁决和解决。根据AMSTAR评分，纳入的系统评价分为:高质量8-11分，中等质量4-7分，低质量0-3分1)．AMSTAR工具(评估系统评审的方法学质量)使用以下标准:Q1:“是否提供了‘先验’设计?”Q2:“是否存在重复的研究选择和数据提取?”Q3:“是否进行了全面的文献检索?”Q4:“是否将发表状态(即灰色文献)作为纳入标准?”Q5:“是否提供了研究清单(包括和排除)?”Q6:“是否提供了纳入研究的特征?”问题7:“纳入研究的科学质量是否得到了评估和记录?”问题8:“纳入研究的科学质量在制定结论时是否得到了适当的利用?”问题9:“用于结合研究结果的方法是否合适?”问题10:“是否评估了发表偏倚的可能性?”问11:“是否包括利益冲突?”

3.7.1.数据提取

每个系统综述和荟萃分析的数据由两名独立审稿人提取，用于描述纳入的研究，并对每个系统综述和荟萃分析的证据的整体质量进行分级。提取的数据包括作者、发表年份、纳入rct的数量、参与者数量、方法学质量、感兴趣的结果、治疗和控制的总事件、效应大小(比值比、相对风险、平均差异和95%置信区间)。使用在线GRADEpro GDT软件对证据的整体质量进行分级。总括性检讨按系统检讨及荟萃分析(PRISMA)的首选报告项目提出[25］．

3.7.2.证据质量分级

使用GRADE系统(建议分级、评估、发展和评价)对研究结果的证据的总体质量进行评估[26，27］．该系统包括研究质量(偏倚风险)、不一致性(跨研究效果估计的比较)、间接性(人群、干预措施、比较国和临床决策结果的适用性)、不精确性(置信区间的确定性)和发表偏倚的高概率。通过对死亡率、无机械呼吸机天数和感染发生率的上述五个参数进行评估和梳理，将证据的总体质量分为以下几类：(1）有效的干预措施表明，审查发现了干预措施有效性的高质量证据（2）可能有效的干预措施表明，该综述发现了干预措施有效性的中等质量证据，但还需要更多的证据（3）无效的干预措施表明，审查发现了干预措施缺乏有效性(或危害)的高质量证据（4）可能无效的干预表明该综述发现了中等质量的证据，表明干预缺乏有效性(或危害)，但还需要更多的证据（5）没有可能得出结论表明，审查发现了低质量或极低质量的证据，或证据不足，无法评价干预措施的有效性或安全性

4.结果

4.1.纳入研究的描述

搜索策略从不同的数据库中确定了350个系统评论和元分析，如方法部分所述。在连续筛选后，选择19篇系统综述和荟萃分析进行进一步评价。最后，10篇系统综述和荟萃分析纳入了8491名参与者(表2)，其余均有排除的原因(表3.)．涵盖性综述中的系统综述和荟萃分析发表于2008年至2018年，参与者规模从567人到1474人不等。纳入系统评价的方法学质量从低到高不等。四篇系统评论被评为高质量，另外四篇被评为中等质量。只有一篇系统性综述在方法论评估中得分较低。

纳入的系统综述中有9篇为系统综述和荟萃分析[15- - - - - -18，20.- - - - - -23，28，29而只有一种系统的评论是叙事评论[19］．该方法学质量评价仅在3次系统综述中报告[17，20.，22］．一项研究报告了GRADE概要表[17］．两项研究报告了发表偏倚[18，22］．三个系统综述包括队列试验和随机对照试验[16，21，23]，而其他7个系统综述仅包括随机对照试验[15，17- - - - - -20.，22，29］．

大多数系统性综述比较了早期低剂量糖皮质激素的疗效，而两项研究比较了糖皮质激素对晚期和未解决的ARDS的疗效[16，23］．五项系统性综述评估了糖皮质激素治疗ARDS较长时间(>7天)的益处[15- - - - - -17，19，22而另一项研究比较了糖皮质激素对ARDS的短期(<7天)治疗效果。所有纳入的研究都评估了糖皮质激素对ARDS的治疗效果，而4篇系统综述也比较了糖皮质激素对中高危ARDS患者的预防效果[17，18，20.，21］．

在9项系统综述中，医院或ICU死亡率是主要结局[15，16，18- - - - - -23，29]，而一项系统综述报告了无机械呼吸机天数是主要结果[17］．四篇系统综述均提及感染发生率[16，20.- - - - - -22]，并在三次系统回顾中报告了无机械呼吸机的天数[15，20.，23］．

一项系统综述报告了神经肌病、肺损伤评分、多器官功能障碍综合征评分和所有主要不良事件为次要结局[23］．

4.2.数据合成

这项综合综述的主要目的是评估糖皮质激素治疗ARDS有效性的现有证据。使用AMSTAR工具评估每个系统综述的方法学质量。使用在线GRADEpro软件对死亡率、无机械呼吸机天数和感染发生率等结果的总体质量证据进行评估。主要结果的证据质量在GRADEpro汇总表中提供4)，次要结果见表5．糖皮质激素治疗ARDS的疗效总结如下。

4.3.早期糖皮质激素治疗

关于早期使用糖皮质激素(<7天)对ARDS患者的死亡率益处的系统性综述存在差异。一项具有高质量证据的系统综述显示死亡率降低67% (OR = 0.37, 95%可信区间(CI) 0.16 ~ 0.86, 8项研究，501名参与者)[22］．另一项中等质量的证据系统综述显示，早期糖皮质激素治疗可使死亡率降低32% (RR = 0.68, 95%置信区间(CI) 0.57 ~ 0.82, 9项研究，766名参与者)[15］．一项低质量系统综述显示死亡率降低了38% (RR = 0.62, 95%置信区间(CI) 0.43 ~ 0.91, 5个队列和4个随机对照试验，648名参与者)[16］．然而，一项低质量的系统综述和一项非常低质量的系统综述没有显示糖皮质激素与对照组之间的死亡率有任何显著差异[21，23］．

与对照组相比，早期使用低剂量糖皮质激素的患者感染发生率低，无机械呼吸机时间更长，有低至中等质量的证据[15，18，20.，22，23，29］．

4.4.后期糖皮质激素

在ARDS晚期和未解决期(7天后)开始使用糖皮质激素的益处在死亡率、无机械呼吸机天数和感染率方面没有显着差异。Yang等人的中等质量的证据系统综述没有显示死亡率的显著差异(RR = 0.59, 95%置信区间(CI) 0.34 ~ 1.03，两项rct, 271名参与者)[22］．Meduri等人的另一项中等质量的证据综述未能显示晚期开始使用糖皮质激素对ARDS有显著益处(RR = 0.67, 95%置信区间(CI) 0.44 ~ 1.04, 314名参与者)[15］．

4.5.长期糖皮质激素

开始使用至少一周的低剂量糖皮质激素，在低至中等质量的证据中，发现了一定的死亡率降低[15，17］．来自Ruan等人的系统综述的中等质量证据显示死亡率降低了56% (OR = 0.44, 95%可信区间(CI) 0.30 ~ 0.64, 6个rct, 551名参与者)[21］．Meduri等人于2016年和2018年进行的另两项中等质量的证据系统综述显示，死亡率分别显著降低了44%和32% [15，17］．Ruan等人和Curtis等人的另外两个低质量证据系统综述显示，死亡率和无机械呼吸机天数显著降低[21，23］．

4.6.短期的糖皮质激素

开始使用大剂量糖皮质激素治疗ARDS不足一周，在降低死亡率、无机械呼吸机天数和感染率方面没有显着差异[22］．Yuan等人的中等质量证据未能显示死亡率的显著差异(OR = 0.77, 95%置信区间(CI) 0.52 ~ 1.13, 6个随机对照试验，588名参与者)[21］．

4.7.糖皮质激素预防ARDS

向高危患者提供糖皮质激素以预防急性呼吸窘迫综合征，在生存率或感染发生率方面没有显示出显著差异。Peter等人的低质量证据显示死亡率差异不显著(OR = 1.52, 95%可信区间(CI) 0.30 ~ 5.94, 3个rct, 154名参与者)[20.］．来自Ruan等人的低质量证据也未能显示死亡率的显著差异(RR = 1.24, 95%置信区间(CI) 0.57 ~ 2.72, 3rct, 154名参与者)[21］．

5.讨论

急性呼吸窘迫综合征在重症监护病房是一种具有挑战性的情况，与显著的死亡率和发病率相关。糖皮质激素已被用于ARDS的管理在不同的剂量，不同的持续时间和开始治疗的时间。尽管有大量随机对照试验和系统综述，糖皮质激素治疗ARDS的有效性尚无结论性证据。因此，本综合综述旨在评估糖皮质激素治疗ARDS有效性的现有系统综述和荟萃分析的证据质量。

有中度至高质量的证据表明，早期低剂量糖皮质激素治疗可降低ARDS患者的死亡率并延长无机械呼吸机的天数[22］．

中等质量的证据显示，使用糖皮质激素的感染发生率没有增加[15，20.］．中等质量的证据显示，使用糖皮质激素的感染发生率没有增加[16，20.，22］．中等质量的证据未能显示糖皮质激素对晚期ARDS的死亡率有好处，也没有显示长时间给药或大剂量短疗程糖皮质激素治疗对死亡率有显著影响[15，17，22，23］．

5.1.概述的局限性

该综合综述包括10个系统性综述，其证据质量从高到极低不等。大多数系统性综述的证据质量一般到非常低。关于糖皮质激素在起始时间、治疗持续时间和剂量方面的有效性的坚定建议仍然具有挑战性。此外，一些系统综述没有报告GRADE证据档案的相关信息。

6.结论

本综合综述总结了来自随机对照试验和队列研究的系统性综述和荟萃分析的证据，以解决糖皮质激素对急性呼吸窘迫综合征的影响。这一综述的发现对临床医生、研究人员和决策者的决策和证据翻译是有价值的。高质量的证据支持早期开始使用低剂量延长糖皮质激素以降低ARDS的死亡率。然而，需要进一步的更大样本量的随机对照试验来确认或排除糖皮质激素治疗在无呼吸机日的疗效，以及感染发生率和其他糖皮质激素相关不良事件。

缩写

AECC:	欧美共识会议
采用:	评估系统综述的方法学质量
ARDS:	急性呼吸窘迫综合征
置信区间:	置信区间
ECMO:	体外膜肺氧合
GDT:	指导开发工具
加护病房:	重症监护室
MD:	平均差
或者:	优势比
个随机对照试验:	随机对照试验
RR:	相对风险
窥:	呼气末正压通气
棱镜:	系统回顾和荟萃分析的首选报告项目。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求从通讯作者处获得。

伦理批准

获得了卫生科学和医学院伦理审查委员会的伦理许可和批准。

信息披露

本综合综述已在普洛斯彼罗(PROSPERO)注册(CRD42019130539)．

的利益冲突

作者宣称不存在利益冲突。

作者的贡献

SA和HK构思了研究的想法和设计。SA、HK和VB参与了搜索策略、数据提取、质量评估、分析和稿件准备。所有作者都已阅读并认可了该手稿。

置信区间:置信区间;RR:相对风险;或:优势比;MD:平均差;MV:机械通风。

致谢

作者要感谢迪拉大学为开展该项目提供的技术支持和鼓励。

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