.The mean of posttreatment QTc interval in the monotherapy group was shorter than the mean of posttreatment QTc interval in the combination therapy group, but it had no significant statistical difference ( milliseconds vs. milliseconds; ). Generally, 22.1% of patients had a prolonged QTc interval after treatment. Male gender, or baseline milliseconds, or high-risk Tisdale score increased the likelihood of prolonged QTc interval. Due to QTc prolongation, fourteen patients did not continue therapy after four days. Conclusions. Hospitalized patients treated by hydroxychloroquine with or without azithromycin had no significant difference in prolongation of QT interval and outcome. The numbers of patients with prolonged QT intervals in this study emphasize careful cardiac monitoring during therapy, especially in high-risk patients."> 羟氯喹和阿奇霉素对新冠肺炎确诊患者QT间期延长及其他心律失常的影响 - betway赞助
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心血管疾病的治疗
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心血管疾病的治疗/2021/文章

研究文章|开放获取

体积 2021 |文章的ID 6683098 | https://doi.org/10.1155/2021/6683098

Seyed Parsa Eftekhar, Sohrab Kazemi, Mohammad Barary, Mostafa Javanian, Soheil Ebrahimpour, Naghmeh Ziaei， ＂羟氯喹和阿奇霉素对新冠肺炎确诊患者QT间期延长及其他心律失常的影响"，心血管疾病的治疗， 卷。2021， 文章的ID6683098， 7 页面， 2021． https://doi.org/10.1155/2021/6683098

羟氯喹和阿奇霉素对新冠肺炎确诊患者QT间期延长及其他心律失常的影响

Seyed Parsa Eftekhar，1 索拉博齐米。，2 穆罕默德Barary，1 Mostafa Javanian，3. 热天Ebrahimpour，3. 而且 Naghmeh Ziaei4

1伊朗巴博勒巴博勒医科大学健康研究中心学生研究委员会

2伊朗巴博勒医学大学健康研究中心细胞和分子生物学研究中心

3.伊朗巴博勒巴博勒医科大学卫生研究所传染病和热带医学研究中心

4伊朗巴博勒巴博勒医科大学心脏病学系

学术编辑器:布莱恩·汤姆林森
收到了 2020年11月22日
修改后的 2月08 2021
接受 2021年2月19日
发表 2021年3月2日

摘要

背景。羟氯喹联合或不联合阿奇霉素是COVID-19大流行初期的常用疗法之一。它们可延长QT间期，引起尖部扭转，并导致心源性猝死。我们的目的是评估羟氯喹联合或不联合阿奇霉素的患者QT间期延长及其危险因素。方法。本研究为回顾性队列研究。172名确诊的COVID-19患者纳入了这项研究，他们在巴博勒医学科学大学之间的医院住院2020年3月5日,2020年4月3日．患者分为羟氯喹单用组和羟氯喹联合阿奇霉素组。结果评估采用心电图。结果。83.1%的患者接受羟氯喹加阿奇霉素治疗，16.9%的患者只接受羟氯喹治疗。患者平均年龄为 ．单药组治疗后QTc间隔时间均值短于联合治疗组治疗后QTc间隔时间均值，但差异无统计学意义( 毫秒vs。 毫秒; ）.一般来说，22.1%的患者治疗后QTc间隔时间延长。男性性别，或基线 毫秒或高风险Tisdale评分增加QTc间隔延长的可能性。由于QTc延长，14例患者在4天后没有继续治疗。结论。羟氯喹联合或不联合阿奇霉素治疗的住院患者在QT间期延长和转归方面无显著差异。本研究中QT间期延长的患者数量强调在治疗期间仔细监测心脏，特别是高危患者。

1.简介

COVID-19传播迅速，从中国武汉开始到现在，全球数百万人感染了COVID-19，并在世界各地造成高死亡率，特别是糖尿病和充血性心力衰竭等基础疾病患者[1，2］．由于在这次大流行的早期阶段没有足够的临床试验，协议建议根据药物的用途、临床试验、在体外研究，以及从过去的冠状病毒，如非典和中东呼吸综合征的经验。然而，明确的治疗和疫苗还需要更多的时间和工作[3.- - - - - -6］．瑞德西韦、硫酸羟氯喹、磷酸氯喹等多种药物均有抗病毒效果在体外．甚至Yao和他的同事也认为羟氯喹比氯喹更有效[7，8］．Shah等人提出氯喹和羟基氯喹的预防作用[9］．然而，临床试验对羟氯喹的有效性提出了质疑，NIH(美国国立卫生研究院)拒绝羟氯喹和氯喹的消费，除非在临床试验中[10- - - - - -12］．

硫酸羟氯喹——用于治疗疟疾和自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎——与阿奇霉素联合或不联合是大流行之初的常用疗法之一。研究在体外报告羟氯喹可抑制病毒融合和进入细胞，对抗病毒[7，8］．羟氯喹的免疫调节作用是另一个原因[13，14］．但人们对这种治疗方法提出了一个明显的担忧。

硫酸羟氯喹和阿奇霉素等大环内酯类药物会影响正常的心脏电生理功能，同时使用可引起协同效应，可能导致QT间期延长、点扭，甚至死亡[15- - - - - -18］．由于这些药物的广泛和任意使用，风险评估是必要的。但也有关于羟氯喹和大环内酯对QTc区间的影响的研究;然而，仍有一个问题没有得到解答:短期服用羟氯喹和阿奇霉素是否会导致不必要的心脏影响?我们的目的是在巴博勒医科大学的医院进行回顾性评估，评估不同的心电图参数，如QT间期持续时间和QT间期延长的危险因素，以找出COVID-19住院成人患者的新生心律失常和可能的电生理不良事件。虽然进行了类似的研究，但我们验证了他们在伊朗和波斯人种族中的结果。此外，我们的样本量比一些类似的研究要大，我们还研究了QT间期延长之外的其他心律失常。

2.方法和材料

2.1.数据源

这项研究是对在巴博勒医科大学各医院住院的确诊的COVID-19成年患者的回顾性描述性调查。所有的数据和心电图都是从患者的档案中提取的。巴博勒医科大学伦理委员会批准了这项研究。

2.2.病人

我们包括了2020年3月5日至2020年4月3日期间的住院患者，并选择了足够多的出院状态(活着或死亡)的患者。纳入标准为鼻咽标本至少一次实时逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)阳性，年龄在18岁以上。排除标准为年龄在18岁以下，有严重代谢性疾病，拒绝口服药物(如母乳喂养和孕妇)，依赖血液透析等持续肾脏替代治疗的患者。

2.3.药物治疗方案

所有患者每日口服硫酸羟氯喹600 mg(每日3次200 mg，持续10天)，141例患者开始服用阿奇霉素(第一天服用500 mg，随后4天服用250 mg)。我们根据用药方案将患者分为两组:(1)单独使用羟氯喹，(2)羟氯喹联合阿奇霉素。

2.4.结果评估

心电图被用于研究的结果评估，并由心脏病专家手动描述。入院时记录基线心电图。治疗后记录了几次心电图，但我们使用的是第二剂治疗后3小时记录的心电图(作为治疗后心电图)(根据马萨诸塞州总医院的QTc监测指南)[19］．我们用Bazett公式计算QTc区间。使用Tisdale风险评分预测住院患者QT间期延长的风险，用于QT间期延长的风险评估。

2.5.统计分析

用比例来表示标称变量。用均值和标准差表示连续变量。 或Fisher确切检验用于分类变量的比较，用比值比(ORs)和95% CI描述它们。采用Mann-Whitney方法比较连续变量 测试和 < 0.05为有统计学意义的阈值。logistic回归模型用于评价QTc间隔延长风险( 毫秒或后处理 单位为毫秒)。采用SPSS version 20进行统计分析。

3.结果

143例(83.1%)患者接受羟氯喹加阿奇霉素治疗，29例(16.9%)患者只接受羟氯喹治疗。患者平均年龄为 ．必威2490大约一半的患者是女性。最常见的合并症是糖尿病、高血压和充血性心力衰竭。超过一半的患者没有心血管病史。提斯代尔分数的平均值是 ，12.2%有高危评分( ）(表1）.
特征 (总 ）（％） 羟氯喹( ）(16.9%) 羟氯喹及阿奇霉素( ）(83.1%) 价值
的年龄, (年) 0.577
女 85 (49.4) 16 (55.1) 69 (48.2) 0.497
检测时的重症监护 17 (9.8) 3 (10.3) 14 (9.7) 0.927
治疗开始时的Tisdale评分， < 0.001
急性心力衰竭 28日(16.2) 6 (20.6) 22日(15.3) 0.480
给药时的最高温度 (°C) 0.192
基线实验室值，
血清钾、 (毫克当量/ L) 0.062
血清肌酐, (mg / dL) 0.810
白细胞计数， (细胞/μL) 0.627
绝对淋巴细胞计数， (数/μL) 0.325
c反应蛋白, (mg / dL) 0.708
肌酸磷酸激酶, (IU / L) 0.940
乳酸脱氢酶, (IU / L) 0.003
先前存在的条件
高血压 53 (30.8) 10 (34.4) 43 (30.1) 0.639
充血性心力衰竭 48 (27.9) 4 (13.7) 44 (30.7) 0．063
冠状动脉疾病 11 (6.3) 0 (0) 11 (7.6) 0.123
心房纤颤 2 (1.2) 1 (3.4) 1 (0.7) 0.208
糖尿病 60 (34.8) 7 (24.1) 53 (37.1) 0.183
慢性阻塞性肺疾病 4 (2.3) 0 (0) 4 (2.7) 0.362
恶性肿瘤 7 (4.1) 2 (6.8) 5 (3.4) 0.398
慢性肾脏疾病 10 (5.8) 1 (3.4) 9 (6.2) 0.550
药物
循环利尿剂 41 (23.8) 8 (27.5) 33 (23.1) 0.603
缩写:SD:标准差。
表1
COVID-19患者给药时的特征。

在开始治疗前，单药治疗组的基线QTc间隔的平均值大于联合治疗组的基线QTc间隔的平均值，但无统计学意义( ， 毫秒vs。 毫秒; ）.单药组治疗后QTc间隔时间均值短于联合治疗组治疗后QTc间隔时间均值，但差异无统计学意义( ， 毫秒vs。 毫秒; ）(表2)(图1）.
特征 (总 ）（％） 羟氯喹( ）（％） 羟氯喹及阿奇霉素( ）（％） 价值
,基线高职院校学前教育专业 (女士) 0.198
,治疗后高职院校学前教育专业 (女士) 0.488
ΔQTc, (女士) 0.463
长时间的QTc 38 (22.1) 3 (10.3) 35 (24.5) 0.094
缩写:SD:标准差;QTc:校正QT间期;ΔQTc:校正后QT间期变化;迈克尔-舒马赫:毫秒。
表2
基线和治疗后QTc间隔。

图1
单药组和联合治疗组的基线和治疗后QTc间隔。羟氯喹单用组 价值观: ， ，而且 ．羟氯喹和阿奇霉素组 价值观: ， ，而且 ．

延长QTc间隔时间的后处理数量( 毫秒或 毫秒)在联合治疗组中更为显著，但无统计学意义(35(24.5%)比3 (10.3%); ）.一般来说，22.1%的患者治疗后QTc间隔时间延长(表2)2）.

在我们的样本中，9例患者在治疗后出现心率异常(7例为心动过速，2例为心动过缓)。其他事件如心房颤动(3例)、心房过早收缩(1例)、st段抬高(4例)、束支阻滞(1例右侧束支阻滞，3例左侧束支阻滞)发生率较低，两组比较无统计学差异(表2)3.）.
发现 (总 ）（％） 羟氯喹( ）（％） 羟氯喹及阿奇霉素( ）（％） 价值
心率
正常的 163 (94.7) 28日(96.5) 135 (94.4) 0.636
心动过速 7 (4.1) 0 (0) 7 (4.9) 0.224
心动过缓 2 (1.2) 1 (3.5) 1 (0.7) 0.208
室上
心房纤颤 3 (1.7) 1 (3.4) 2 (1.4) 0.208
PAC 1 (0.6) 0 (0) 1 (0.7) 0.652
心室
室性心动过速 2 (1.2) 0 (0) 2 (1.4) 0.522
计划书 2 (1.2) 1 (3.4) 1 (0.7) 0.208
ST段抬高 4 (2.3) 0 (0) 4 (28) 0.362
束分支块
确诊 1 (0.6) 0 (0) 1 (0.7) 0.652
RBBB 3 (1.7) 1 (3.4) 2 (1.4) 0.442
缩写:PAC:过早心房收缩;TdP:点扭矩;RBBB:右束支阻滞;左束支阻滞。
表3
COVID-19患者治疗后心电图表现。

2例患者出现室性心动过速。他们都在联合治疗组。2例患者发生了尖部扭转(1例在单一治疗组，1例在联合治疗组)(见表3.）.

男性(87例患者中27例(31.1%)对85例患者中11例(12.9%); )，或 毫秒(79例患者中23例(29.1%)vs. 93例患者中15例(16.1%); )，高风险Tisdale评分(17例患者中有7例(41.2%)，155例患者中有31例(20%); ）QTc间隔延长的可能性增加( 毫秒或 毫秒)。在上述三种危险因素的校正模型中，男性性别和高危Tisdale评分与QTc间隔延长的发生仍然独立相关。基础疾病和QTc延长剂的消耗与延长QTc间隔时间无关(表4）.
延长QTc间隔时间
特征 患者人数(%) 比值比(95% CI) 价值 调整后的优势比(95% CI) 价值
男性 85 (49.4) 3.027 (1.389 - -6.600) 0.005 4.113 (1.772 - -9.545) 0.001
基线 女士 79 (45.9) 2.136 (1.024 - -4.456) 0.043 1.681 (0.749 - -3.774) 0.208
充血性心力衰竭 48 (27.9) 1.068 (0.481 - -2.369) 0.871 NT NT
高血压 53 (30.8) 0.527 (0.224 - -1.244) 0.144 NT NT
冠状动脉疾病 11 (6.3) 2.134 (0.590 - -7.719) 0.248 NT NT
糖尿病 60 (34.8) 0.827 (0.383 - -1.786) 0.628 NT NT
慢性阻塞性肺疾病 4 (2.3) 3.667 (0.499 - -26.639) 0.202 NT NT
慢性肾脏疾病 10 (5.8) 1.555 (0.382 - -6.327) 0.537 NT NT
QT延长剂
1 QT延长剂 29 (16.9) 1 NT NT
≥2 QT延长剂 143 (83.1) 2.809 (0.801 - -9.847) 0.107 NT NT
蒂斯达尔得分
低风险(<7) 43 (25) 1 1
中度风险(7-11) 111 (64.5) 1.793 (0.679 - -4.733) 0.239 2.196 (0.764 - -6.311) 0.144
高危(≥11) 17 (9.9) 4.317 (1.182 - -15.760) 0.027 6.369 (1.467 - -27.600) 0.013
缩写:ms:毫秒;QTc:校正QT间期;CI:置信区间;NT:未测试。
表4
延长QT间期(校正QT间期)风险评估。

出院141例，死亡31例;单药组与联合治疗组疗效差异无统计学意义(单药组死亡4例，出院25例;联合治疗组死亡27例，出院116例; ）.

由于QTc延长，14例患者在4天后没有继续使用羟氯喹和阿奇霉素。15名患者出现短暂的恶心和头晕，可能是由于羟氯喹的副作用。

4.讨论

我们发现，联合治疗组的QTc间隔延长时间比单一治疗组更长。然而，统计上不显著，似乎对阿奇霉素致心律失常事件的关注不应成为选择药物方案的决定性因素。男性的性别, 高风险Tisdale评分增加了QTc间隔延长的风险。基础疾病如糖尿病、充血性心力衰竭和高血压不影响QT间期延长。很少有患者出现心动过速、心动过缓、心房颤动、st段抬高、束支阻滞等情况，但本研究显示其发生率并不高，两组间无显著统计学差异。

我们没有发现尖部扭转和室性心动过速是影响患者预后的危险因素(在单一治疗组和联合治疗组)。

羟氯喹和阿奇霉素联合用药在大流行初期很常见:研究在体外报告羟氯喹可抑制病毒融合和进入细胞，对抗病毒[7，8］．但是对于这种治疗有一个值得注意的问题:短期服用这些药物是否会增加QT间期延长和关节尖扭转的风险?

许多研究介绍了抗疟疾药物作为QT间期延长剂(如奎尼丁和哈洛芬汀)[20.，21］．羟氯喹的功能和结构与奎尼丁(IA类抗心律失常药物)相似。羟氯喹可阻断人乙醚-à-go-go-related基因(hERG)钾通道，延长QT间期，增加尖扭风险，可导致心源性猝死[22］．慢性服用羟氯喹可导致QT间期延长和点扭转[23，24］．

阿奇霉素——一种广泛使用的抗生素——在许多病例中引起QT延长[25，26］．2012年，Ray等报道阿奇霉素(5天内)增加心源性猝死(其影响虽小，但在统计上显著);停止治疗后，这种效果不再持续[15］．胞内钠离子增多和胞内钙调节失调可能是其机制[27］．

Mercuro等人发现，在接受羟氯喹联合或不联合阿奇霉素治疗的患者中，23%的患者出现QT间期延长，1例患者出现尖扭转[28］．Saleh等人报道，在201名接受羟氯喹和阿奇霉素治疗的患者中，联合治疗组的QT延长时间比单独使用羟氯喹组的QT延长时间更长，且没有患者出现尖扭转[29］．Rosenberg等研究表明羟氯喹单用或与阿奇霉素联用最常见的不良事件是心电图异常，联合治疗组与单药治疗组无明显差异[11］．我们的结果在某些方面与上述发现一致，如我们发现22.1%的患者出现QT间期延长，这是最常见的不良事件，尽管我们没有发现联合治疗组和单一治疗组之间发生QTc间期延长有显著差异。

我们发现男性是QT延长的危险因素;然而，之前的一项研究表明，女性是药物不良反应的一个危险因素[30.］．新型冠状病毒的影响可能会导致这种心脏变异，我们没有通过对照组进行评估。

QTc区间的延长可能导致点扭的发生，但它不是一个决定性的预测因素。QT延长药物中，抗心律失常药物引起尖转的比例(1-5%)高于非心脏类药物(0.001%)[31］．在我们的研究中，有2例患者出现了趾扭转，联合治疗组和单一治疗组之间的趾扭转发生率无显著差异。

我们的研究结果表明，羟氯喹和阿奇霉素的处方需要仔细的心脏监测，特别是在男性、Tisdale评分高风险患者和基线患者中 毫秒。这些结果与美国心脏病学会关于基线风险评估和仔细QTc间隔监测的建议一致;必威2490此外，NIH通过将这些药物的大剂量处方限制在临床试验中表达了类似的担忧[12，32］．

5.限制

似乎羟氯喹和阿奇霉素在QT间期延长中发挥了作用，但我们的主要限制是没有对照组来评估COVID-19的电生理效应。该研究中的患者数量少于在COVID-19大流行初期接受羟氯喹联合或不联合阿奇霉素治疗的患者数量。我们对住院患者进行评估，并没有对出院后的患者进行随访，以发现长期的药物不良反应。

6.结论

羟氯喹联合或不联合阿奇霉素治疗的住院患者在QT间期延长和转归方面无显著差异。然而，本研究中许多QT间期延长的患者强调在治疗过程中仔细监测心脏，特别是高危患者。需要进一步的研究和临床试验来评估这些药物对预后的有效性和可能的药物不良反应。

数据可用性

所有资料可由通讯作者索取。

伦理批准

该研究已获得巴博勒医科大学(巴博勒，伊朗)伦理委员会的批准。

利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

致谢

我们要感谢Reza Ghadames博士的合作。

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