利伐沙班:心血管疾病管理中的扩展作用——一篇文献综述

摘要

经食品和药物管理局批准后，直接口服抗凝剂(DOACs)被广泛用于预防非瓣膜性心房颤动引起的中风、深静脉血栓和肺栓塞的治疗，以及髋关节和膝关节手术后的预防。在过去的十年中，对DOACs进行了各种适应症的研究;这篇综述的重点是利伐沙班，一种Xa因子抑制剂，它被广泛用于冠状动脉疾病，外周动脉疾病，心力衰竭，恶性肿瘤和预防急性疾病的深静脉血栓形成。

1.简介

自1954年以来，维生素K拮抗剂(vka)一直被用于人体抗凝，甚至被开给时任总统德怀特·艾森豪威尔(Dwight Eisenhower)治疗心肌梗塞。然而，由于VKA的各种局限性(例如，药物-药物相互作用，狭窄的治疗窗口，以及需要验血来监测治疗效果)，影响特定靶点因子Xa和/或因子II的DOACs已成为克服这些局限性的潜在首选治疗策略[1］．利伐沙班是一种Xa因子直接抑制剂，在各种血栓栓塞和动脉粥样硬化血栓形成的情况下已被研究过[1］．Xa因子在内源性和外源性凝血途径中都发挥关键作用，导致凝血酶下游活化和血栓形成[2］．利伐沙班是一种小分子，可可逆抑制游离和凝块结合因子Xa [2］．直到最近，它主要用于非瓣膜性心房颤动(NVAF)和深静脉血栓形成或静脉栓塞，但它的使用越来越多地用于各种血管疾病，特别是冠状动脉疾病，外周动脉疾病和血栓预防。本次综述的目的是全面概述利伐沙班在这些迅速扩大的适应症中的应用。

2.非瓣膜性心房颤动的抗凝治疗

心房颤动是临床表现最常见的心律失常之一，由于全身动脉血栓栓塞，特别是中风，可导致显著的发病率和死亡率[3.］．传统上，华法林用于基于CHA2DS2或CHA2DS2- vasc评分需要抗凝的非瓣膜性房颤患者[4］．由于华法林的治疗窗口较窄，且需要经常使用国际标准化比值(INR)进行治疗监测，DOACs已成为需要长期抗凝的非瓣膜性房颤患者的一种有前途的抗凝策略[5］．最初研究利伐沙班治疗非瓣膜性房颤的是ROCKET房颤试验，该试验比较了利伐沙班和华法林在脑血管事件预防和安全性方面的作用。在这项试验中，肌酐患者每日20毫克利伐沙班 对于那些CrCl在30 - 49 mL/min之间的患者，每天mL/min或15 mg利伐沙班在减少血栓栓塞事件方面不低于华法林治疗，显著减少颅内出血和致命出血[6］．该试验的结果导致美国食品和药物管理局(FDA)于2011年11月4日批准利伐沙班用于非瓣膜性心房颤动[7］．利伐沙班在美国和欧洲的各种适应症批准情况见表1．

基于上市后监测注册数据的现实经验也显示利伐沙班在伴有糖尿病、慢性肾病、急性冠状动脉综合征和癌症共病的房颤患者中的安全性和有效性[8］．与ROCKET AF试验一样，系统回顾和meta分析显示利伐沙班显著降低了颅内出血的风险(利伐沙班HR, 0.64;95% CI, 0.47-0.86)，与华法林治疗相比，同时对中风和心脏病发作提供类似的保护[9］．在比较DOACs与华法林的系统回顾和网络meta分析中，DOACs在预防房颤中风和降低出血风险方面似乎至少等同于华法林[10］．

在当前美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/心律学会(HRS) 2019年重点更新的2014指南中，利伐沙班的推荐等级为1级，男性CHA2DS2-VASc评分为2分或更高，女性为3分或更高的非瓣膜性心房颤动的证据级别为B [11］．在2014年ACC/AHA/HRS指南中，利伐沙班和其他DOACs在非瓣膜性心房颤动方面的证据级别为B，且男性和女性的CHA2DS2-VASc评分均为2分或以上的1类推荐[12］．

3.深静脉血栓和肺栓塞的治疗

深静脉血栓形成(DVT)属于血栓性静脉炎和肺栓塞的一部分[13］．除心脏病和中风外，肺栓塞是全球第三大常见死因[14］．利伐沙班最初在两项剂量寻找研究中进行了研究，发现与低分子肝素和VKA相比，单剂量的利伐沙班作为治疗DVT是可行的[15，16］．这些研究导致了EINSTEIN项目，包括三个利伐沙班的随机试验。第一项试验为急性DVT的治疗，第二项试验为急性PE的治疗，第三项试验为接受急性DVT/PE治疗并长期继续使用利伐沙班的患者的持续治疗[17，18］．急性DVT和急性PE研究的治疗方案是利伐沙班15 mg，每日2次，持续三周，然后是每日20 mg。将其与低分子肝素进行中位8天的比较，直到INR水平≥2的华法林治疗。在继续治疗组，利伐沙班与安慰剂的剂量为每天20毫克进行比较。在试验中得出结论，利伐沙班可能被认为是一种安全有效的治疗静脉血栓和静脉血栓栓塞的单一药物[16，17］．这导致利伐沙班在2012年获得FDA批准[19］．基于利伐沙班的数据和其他doac的数据，美国胸科医师学会在他们的第十版指南中，建议优先使用doac治疗急性DVT/PE而不是vka。

随后，EINSTEIN CHOICE研究人员研究了每日20 mg或10 mg的利伐沙班，并将其与每日100 m mg的阿司匹林用于静脉血栓栓塞的延长治疗，最初治疗6或12个月后由治疗医生决定。在这项研究中，与阿司匹林相比，每日20 mg或10 mg利伐沙班可显著降低复发静脉血栓栓塞的风险，而不增加出血风险[20.］．低剂量的利伐沙班基本上是预防剂量，对于已经接受全剂量治疗的患者，可以考虑进行长期治疗，以防止复发性静脉血栓栓塞。

在HoT-PE(口服Xa因子抑制剂利伐沙班对低风险肺栓塞患者的家庭治疗)试验中，研究了低风险肺栓塞后24小时内的早期出院。低风险急性PE患者早期出院时服用利伐沙班15 mg，每日2次，持续3周，随后服用每日20 mg，是有效和安全的[21］．MERCURY PE(利伐沙班用于急诊肺栓塞早期出院的多中心试验)是一项随机的多中心试验，其结论是，低风险PE患者急诊早期使用利伐沙班可显著降低费用，缩短初始和后续住院时间，且未增加严重不良事件[22］．

比较直接口服抗凝药物的系统综述和网络meta分析发现，所有DOACs都能有效降低静脉血栓栓塞的风险，并预防与静脉血栓栓塞相关的死亡，尽管阿哌沙班的出血情况优于其他DOACs [23］．

4.髋关节和膝关节手术后静脉血栓栓塞的预防

静脉血栓栓塞(VTE)是髋关节和膝关节成形术等大型骨科手术后的致命并发症，抗凝剂用于预防这些并发症[24］．为了预防静脉血栓栓塞，根据第七届美国胸科医师学会关于抗血栓治疗的建议，在髋关节和膝关节置换术后使用10天的低分子肝素作为标准护理[25］．这导致了更多的试验，以寻找口服治疗预防静脉血栓栓塞并发症和相关发病率和死亡率的静脉血栓栓塞。四项III期随机临床试验，RECORD 1-4(骨科手术中凝血的调节以预防深静脉血栓和肺栓塞)，用于评估利伐沙班与依诺肝素的比较。RECORD 1比较了髋关节置换术后35天每日利伐沙班10 mg与依诺肝素40 mg。RECORD 2比较了髋关节置换术后利伐沙班每日10毫克，持续31-39天，依诺肝素每日40毫克，持续10-14天。RECORD 3比较了膝关节置换术后10-14天内利伐沙班10 mg /天与依诺肝素40 mg /天。最后，RECORD 4比较了利伐沙班每天10毫克，持续10-14天与依诺肝素30毫克，每天两次，持续10-14天[26- - - - - -29］．所有这些试验都证明利伐沙班优于依诺肝素，且不增加出血风险[22- - - - - -25］．这些试验导致FDA在2012年批准髋关节和膝关节手术后每日使用利伐沙班10mg [30.］．在美国胸科医师学会(ACCP)第九版指南中，利伐沙班被建议在髋关节和膝关节置换术后考虑作为依诺肝素的替代品[31］．

随后，在EPCAT II(全髋膝关节置换术后扩展静脉血栓栓塞预防比较利伐沙班与阿司匹林)试验中，预防性剂量利伐沙班与低剂量阿司匹林进行了比较。在本试验中，所有患者在膝髋关节置换术后均予利伐沙班治疗5天，然后分为两组。第一组患者每日服用阿司匹林81 mg，第二组患者在膝关节置换术后9天、髋关节置换术后30天服用利伐沙班10 mg。利伐沙班术后短期预防后，阿司匹林在预防静脉血栓栓塞方面的效果不低于利伐沙班[32］．对评估利伐沙班在全髋关节和膝关节置换术后安全性和有效性的随机对照试验的系统回顾和荟萃分析发现，利伐沙班安全有效，血栓和出血事件发生率低[24］．

5.急性医学疾病中的静脉血栓栓塞预防

在MAGELLAN(多中心、随机、平行组预防住院急性疾病患者静脉血栓栓塞的有效性和安全性研究)试验中，研究利伐沙班预防静脉血栓栓塞的适当抗凝时间[33］．利伐沙班组给予每日10 mg剂量 天内皮下注射安慰剂为 依诺肝素组患者每日皮下注射依诺肝素40 mg 几天和口服安慰剂 天。标准疗程利伐沙班的疗效( 天)与依诺肝素相似，而延长疗程( 日)利伐沙班优于依诺肝素。然而，利伐沙班与更多临床相关出血事件的负面安全结果相关[31］．

在MARINER(利伐沙班与安慰剂在降低出院后静脉血栓栓塞风险方面的临床病人评估)试验中，利伐沙班与安慰剂在出院45天后也进行了比较。然而，该试验的结果并没有表明利伐沙班的积极健康结果。与安慰剂相比，利伐沙班与症状性静脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞导致死亡的风险显著降低无关[34］．

大多数研究表明，服用利伐沙班的患者有积极的健康结果，但也发现了一些负面和不良影响。FDA于2019年10月批准利伐沙班用于预防急性疾病患者静脉血栓栓塞，基于该批准，利伐沙班可以在住院期间开始使用，并持续31-39天[35］．在比较Xa因子抑制剂与短期依诺肝素延长血栓预防的系统回顾和荟萃分析中，DOACs比依诺肝素更有效，但也与更多出血发作相关[36］．

6.外周动脉疾病和慢性冠状动脉疾病的作用

已有心血管疾病的患者复发心血管事件的风险仍然很高[37］．这导致了具有里程碑意义的COMPASS(使用抗凝血策略的人的心血管结局)试验，该试验假设利伐沙班与阿司匹林或单独使用比阿司匹林更有效地预防心血管事件复发，并且对稳定的动脉粥样硬化性血管疾病患者是安全的[38］．在这项随机试验中，我们发现在稳定的动脉粥样硬化性血管疾病患者中，利伐沙班2.5 mg每日2次+阿司匹林100 mg每日1次显著降低了主要不良心血管事件(MACE)，但显著增加了大出血。与单独使用阿司匹林相比，每日两次利伐沙班5mg并不会显著降低MACE的风险，但会显著提高大出血的风险[34］．

基于这项具有里程碑意义的临床试验，FDA批准利伐沙班2.5 mg，每日两次，与阿司匹林75-100 mg，每日用于稳定的冠状动脉疾病和外周动脉疾病患者。尽管在COMPASS试验中出现了更多的出血事件，但没有发生颅内或致命出血事件。基于此，笔者认为应采用共享决策的方式，开低剂量利伐沙班2.5 mg，每日2次，阿司匹林81 mg，每日[39］．

在对利伐沙班用于冠状动脉疾病的系统回顾和荟萃分析中，得出结论:患者的缺血和出血风险特征是决定是否加用利伐沙班的关键因素[必威249040］．随机试验的系统综述研究了低剂量利伐沙班治疗外周动脉疾病，发现它可有效预防可能增加出血风险的心血管事件[41］．

7.用于急性冠状动脉疾病

急性冠状动脉综合征患者急性期凝血系统活性增加，并持续到急性期以后[42］．ATLAS ACS-TIMI 46(急性冠状动脉综合征患者除标准治疗外抗xa治疗降低心血管事件-心肌梗死溶栓)II期试验是一项剂量寻找试验。研究发现，近期急性冠脉综合征患者每日总剂量利伐沙班5-20 mg可减少主要不良心血管事件，出血事件呈剂量依赖性增加[43］．这导致了一项III期试验，ATLAS ACS 2-TIMI 51，该试验旨在确定利伐沙班在近期急性冠脉综合征中的临床有效剂量。在这项研究中，与安慰剂相比，利伐沙班2.5 mg /日2次和5 mg /日2次降低了心血管原因死亡、心肌梗死和中风的主要疗效终点。然而，两种剂量的出血不良事件明显更多，尽管2.5剂量的出血事件少于5 mg剂量的出血事件[44］．在系统回顾和meta分析中研究的直接口服抗凝药物对出血风险增加的急性冠状动脉综合征有适度的有益作用，这些患者在使用DOACs时应共同做出决定[45］．

8.静脉血栓栓塞在癌症治疗中的作用

静脉血栓栓塞在癌症患者中很常见，皮下低分子肝素是这些患者的标准治疗方法[46］．在一项随机、多中心的先导试验——选择有静脉血栓栓塞复发风险的癌症患者进行抗凝治疗——中研究了利伐沙班的治疗剂量，并将其与活动期癌症患者和VTE诊断患者使用dalteparin的治疗剂量进行了比较。与dalteparin组相比，利伐沙班组的累积VTE复发更少[40］．基于该试验，我们得出结论，在共同决策后，利伐沙班在DVT/PE标准剂量下可以考虑用于活动性癌症患者并诊断为VTE。通过对10项比较DOACs与传统治疗的研究的系统回顾和荟萃分析，发现DOACs在癌症患者静脉血栓栓塞中的使用与传统治疗一样安全有效[47］．

9.经导管主动脉瓣置换术(TAVR)后使用

在当前的2014年ACC/AHA关于经导管主动脉瓣置换术(TAVR)后抗血栓治疗方案的指南中，TAVR后的前6个月氯吡格雷每日75 mg有IIb级推荐证据级别(LOE) C，以及终生服用阿司匹林每日75 mg [48］．由于报道了对亚临床TAVR瓣膜血栓形成的关注，利伐沙班在GALILEO(比较基于利伐沙班的经导管主动脉瓣置换术后抗血栓策略以优化临床结果的全球研究)试验中得到了研究[49］．该试验比较了在TAVR后的前三个月，利伐沙班每日10 mg，阿司匹林每日75-100 mg，与阿司匹林每日75-100 mg，氯吡格雷每日75 mg, TAVR后的前三个月。研究发现，与抗血小板方案相比，利伐沙班与更高的死亡率、血栓栓塞并发症和出血事件相关，并在中位随访17个月时提前终止[42］．不建议在人工心脏瓣膜中使用利伐沙班。巴西也正在进行一项名为RIWA(利伐沙班与华法林在机械心脏瓣膜患者中的对比试验)的研究。本II/III期前瞻性随机试验旨在评估利伐沙班15mg每日2次与华法林用于机械假体瓣膜的疗效和安全性[50］．

10.用于射血分数降低的心力衰竭

心力衰竭被认为是一种高凝状态，急性或慢性心力衰竭患者发生血栓事件的风险增加，包括冠状动脉血栓形成、脑室内血栓形成和全身性栓塞[51］．COMMANDER HF(一项评估利伐沙班在降低失代偿性心衰后心衰和冠状动脉疾病患者死亡、心肌梗死或中风风险的有效性和安全性的研究)试验在中位射血分数(EF)为35%的利伐沙班组和34%的安慰剂组患者中进行，利伐沙班2.5 mg，每日两次，与安慰剂对照。这是一项阴性试验:与安慰剂相比，利伐沙班用于近期恶化的伴有低EF的慢性心力衰竭和冠状动脉疾病的患者，与全因死亡率、心肌梗死或中风的复合结局降低无关。此外，它对心力衰竭的再住院没有积极影响[52］．在抗凝系统综述和meta分析中，同样的结果表明利伐沙班不能降低EF低、窦性心律正常患者的死亡率、心衰再入院率或心肌梗死[53］．

11.左室(LV)血栓的治疗作用

DOACs已用于左室血栓的超说明书治疗，但数据有限[54］．一项对514名左室血栓患者进行的三中心队列研究显示，在回顾性分析中，DOACs与卒中和全身性栓塞的发生率高于华法林。值得注意的是，即使超声心动图显示左室血栓已得到解决，患者仍会发生卒中和全身性栓塞[55］．

12.左心耳闭塞后的应用

LAAO适用于患有非瓣膜性心房颤动且不能服用抗凝药物或不希望服用抗凝药物的患者[3.］．在LAAO具有里程碑意义的临床试验中，术后短暂使用华法林。然而，在现实世界中，DOACs的使用越来越多，但尚未对LAAO后DOACs的短暂使用进行随机研究[56］．

13.抗磷脂综合症(APS)

APS与红斑狼疮抗凝剂抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体和/或抗β 2糖蛋白抗体相关，表现为动脉和静脉血栓形成[57］．在一项随机非劣效性试验中，利伐沙班对血栓性APS进行了研究，并没有显示出对剂量调整华法林的劣效性。研究还显示复发血栓事件在统计学上无显著性翻倍[58］．

14.肾脏疾病的考虑

在ROCKET AF试验中，患者 mL/min和终末期肾脏疾病(ESRD)不包括在内，但利伐沙班已获FDA批准，减剂量为每日15 mg，含CrCl 15-50 mL/min [6，7］．不建议房颤和房颤患者使用这种方法。最近的一项研究使用了2007年至2013年医疗保健服务收费5%索赔数据，分析了房颤和房颤患者的治疗和结果[59］．房颤和ESRD患者较少使用口服抗凝药，使用抗凝药(VKA、阿哌沙班、利伐沙班和达比加群)与减少卒中或死亡无关，但与因出血或颅内出血住院的风险增加有关[51］．随机试验、队列研究和病例系列的系统回顾显示，在房颤患者中使用利伐沙班也与血液透析的房颤患者出血风险较高相关[60］．利伐沙班在DVT/PE患者的治疗或预防方面没有研究 mL/min，而2.5 mg的减少剂量，每日两次，没有测试的患者 毫升/分钟(16，17，30.，31，35］．如果CrCl <30 mL/min，利伐沙班不推荐用于治疗DVT/PE，而2.5 mg每日两次剂量应慎用于CrCl 15-30 mL/min的冠状动脉疾病和外周动脉疾病，不推荐用于ESRD [16，17，30.，31，35］．利伐沙班在不同适应症和不同肾小球滤过率下的剂量见表2．

15.肝脏疾病的考虑

目前尚无利伐沙班用于严重肝损伤患者的临床数据，且其在Child-Pugh B和C类或任何与凝血功能障碍相关的损伤中被禁止使用[61］．

16.肥胖的考虑

没有大型随机对照试验专门调查DOACs在肥胖人群中的有效性和安全性[62］．国际血栓和止血学会在其2016年的最新指南中建议，在极肥胖患者中不使用DOACs 公斤或体 公斤/米²．然而，如果由于某些原因DOACs被用于这些患者，那么协会建议在使用利伐沙班时检查药物特异性抗因子水平，如抗因子Xa [52］．

17.成本经济分析

文献报道了利伐沙班用于不同适应症和不同国家的成本经济分析。利伐沙班被发现是具有成本效益的，本文根据在几个国家的文献搜索进行简要讨论。在荷兰，与低分子肝素/华法林相比，利伐沙班用于静脉血栓栓塞的治疗和二级预防具有成本效益，在患者一生中可获得健康收益和节省304欧元的成本[63］．巴西的经验也证明，与华法林相比，利伐沙班在治疗静脉血栓栓塞方面具有成本效益[64］．在荷兰，与华法林相比，利伐沙班在选择性心脏电转复治疗中也具有成本效益，其成本效益概率为50% [65］．在希腊，利伐沙班在治疗DVT/PE方面也具有成本效益[66］．与华法林相比，利伐沙班在治疗中国人群的静脉血栓栓塞方面也具有成本效益[67］．在美国肾功能恶化的老年人群中，利伐沙班治疗非瓣膜性心房颤动的成本效益优于华法林[68］．在对外周动脉疾病的治疗进行利伐沙班与氯吡格雷比较的临床经济分析时，发现利伐沙班具有成本效益，每位参与者可节省682美元[39］．在美国人群中，与dalteparin相比，利伐沙班在管理癌症相关血栓方面具有成本效益[69］．分析了澳大利亚人群中稳定的动脉粥样硬化疾病的费用;利伐沙班联合阿司匹林被发现比单独使用阿司匹林更具有成本效益[70］．在预防髋关节和膝关节置换术后静脉血栓栓塞方面，利伐沙班也被发现比依诺肝素更具成本效益[71］．

18.安全

出血是利伐沙班的主要副作用之一，它可以从轻微的挫伤到严重的危及生命的出血。利伐沙班有颅内、胃肠道和其他腔内出血事件的报道，但发生率低于华法林[72］．基于对比较直接口服抗凝药物患者消化道出血风险的随机试验的系统回顾和元分析，与其他直接口服抗凝药物相比，利伐沙班和达比加群与消化道出血增加相关[73］．这些出血事件通常发生在有其他合并症的患者中，如高血压、肝肾功能异常、老年人、同时使用其他血液稀释剂和有出血病史的患者[74］．

另一个潜在的限制是过早停用该药，因为它与血栓形成的高风险相关，因此强烈建议停用该药[75，76］．由于利伐沙班在各种侵入性手术中会增加出血倾向，尽管没有明确的指南，但在脊柱穿刺/麻醉前，利伐沙班应停药约两个半衰期，以防止脊柱血肿[必威249075，76］．

利伐沙班有多种药物相互作用，不应与p -糖蛋白和CYP3A抑制剂或诱导剂合用，因为利伐沙班疗效的可变性和血栓或出血风险增加[77］．

肝损伤、过敏反应、白细胞碎屑性血管炎和脱发是文献报道的利伐沙班的非出血性但罕见的副作用[78］．

19.利伐沙班逆转剂

单组队列研究ANNEXA-4 (Xa因子逆转，Xa因子抑制剂抗凝作用的新解毒剂anddexanet alpha)研究了Xa因子逆转，即α α，这是一种改良的重组人Xa因子失活形式，[79］．本研究发现，在使用Xa因子抑制剂相关的急性大出血患者中，安地沙奈治疗可显著降低Xa因子活性，82%的患者在12小时时止血效果优异或良好。anddexanet于2018年5月获FDA批准[80］．它有低剂量和高剂量两种。对于每日服用≤10mg利伐沙班的患者，低剂量为400mg静脉滴注，以30mg /分钟的速度，然后以4mg /小时的速度，持续2小时;如果是>，则每日剂量为10mg，最后一剂>在给药前8小时服用。利伐沙班的高剂量是800 mg静脉注射，以30 mg/分钟的速度，然后8 mg/小时，持续2小时 在给药前几小时将最后一剂服用 个小时。

20.结论

利伐沙班在各种适应症中都有研究，在许多心血管适应症中都有可靠的阳性数据，包括非瓣膜性心房颤动、治疗和预防深静脉血栓和肺栓塞、外周动脉疾病、稳定型冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征和癌症患者静脉血栓栓塞。该数据得到了观察性研究、随机试验、系统综述和荟萃分析的支持。与标准护理疗法相比，利伐沙班在世界范围内也被证明是具有成本效益的。

另一方面，利伐沙班在经导管主动脉瓣、血栓性抗磷脂综合征、射血分数降低心衰和左心室血栓观察队列研究中的随机临床试验均为阴性，利伐沙班不应用于这些患者。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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