增谱肠道运输β内酰胺酶- (ESBL-)具有大肠杆菌而且克雷伯氏菌尼泊尔健康科学和非健康科学学生中的物种

摘要

广谱感染β产生-内酰胺酶(ESBL-)的革兰氏阴性菌已导致世界范围内死亡率、发病率和经济负担的增加。这些细菌可在人体健康的肠道内定植，并可在社区和医院传播。本研究旨在调查粪便携带esbl的流行情况大肠杆菌而且克雷伯氏菌健康科学(HS)和非健康科学(NHS)学生中的物种。这项描述性横断面研究对104名HS学生和104名NHS学生进行了研究，从每个学生中收集一份粪便样本，根据标准细菌学程序进行细菌培养和敏感性测试。对每种形态进行了鉴定和表型表征。用柯比-鲍尔圆盘扩散技术测定菌株的抗菌敏感性。ESBL生产采用临床和实验室标准协会推荐的组合圆盘法进行测试。在208份粪便样本中，大肠杆菌而且克雷伯氏菌共检出spp 203份(86.8%)，31份(13.2%)。在这234株分离株中，69株ESBL阳性，包括大肠杆菌（n= 66, 95.7%)和克雷伯氏菌spp。(n= 3, 4.3%)。来自HS学生的118个分离株中有50个(42.4%)和来自NHS学生的116个分离株中有19个(16.4%)被esbl制作者殖民化。与不产生esbl的菌株相比，产生esbl的菌株对环丙沙星耐药的数量更高(14.5%比1.8%)。 )，复方新诺明(59.4% vs. 16.4%， )，阿米卡星(10.1% vs 4.2%) )．所有大肠杆菌而且克雷伯氏菌种分离株对美罗培南敏感。生esbl菌粪便携带率在高中学生中较高;然而，也有相当数量的这些菌株殖民了NHS的学生。这种无症状携带esbl病原体的“冰山现象”可能成为社区和医院的感染源。因此，应定期监测耐药细菌的携带情况。

1.简介

肠道菌群是由好氧菌群和厌氧菌群组成的极其复杂的群落。然而，健康人的肠道菌群相对稳定，由于共生菌群的存在，摄入的微生物很容易被清除[1］．抗生素耐药情况大肠杆菌（大肠杆菌),克雷伯氏菌第三代头孢菌素的物种(常见肠道菌群成员)是住院患者和社区人群的主要威胁。这种耐药性主要是通过获得性广谱介导的β-内酰胺酶(ESBL)酶，具有水解青霉素类、头孢菌素类和单巴坦类的潜力[2］．esbl产生的肠道定植率大肠杆菌而且克雷伯氏菌世界范围内的物种急剧增加。这种发病率的增加与携带ESBL基因的特异性克隆和质粒的传播有关。产生esbl的有机体向健康社区居民传播是全世界最具威胁性的流行病学问题之一[3.］．产生esbl的细菌的迅速出现造成了治疗负担，给全球卫生保健系统带来了经济和公共卫生问题。因此，有必要确定高危人群，以帮助减少这一问题[4］．

虽然在南亚国家的社区人群中有一些关于产生esbl的肠杆菌的肠道运输的数据[5- - - - - -8]的研究结果表明，目前尚无发表的关于esbl产生的肠道运输的估计大肠杆菌而且克雷伯氏菌健康科学(HS)和非健康科学(NHS)学生中的物种。因此，有假设认为，关注医院病人和社区人口的HS学生可能会藏匿更多的耐抗生素esbl产生大肠杆菌而且克雷伯氏菌作为共生肠道菌群的一部分。它们还可能传播这些细菌群，导致医院相关感染和社区获得性感染。本研究的重点是esbl产生的肠道(粪便)运输率大肠杆菌而且克雷伯氏菌在尼泊尔中部一所提供护理、药学和医学实验室技术本科课程的卫生科学学院的HS和NHS学生中发现了物种。

2.材料与方法

2.1.研究设计和研究人群

这项描述性横断面研究在尼泊尔JF健康科学研究所的HS和NHS学生中进行了6个多月，微生物程序在JF健康科学研究所/小天使高等研究学院(LACHS)的微生物系进行。2017年7月至12月，共招收学生208人(HS类和NHS类各104人)。参与本研究的HS学生来自BNS(护理科学学士)、B.Sc.护理学(护理科学学士)和B.Sc. MLT(医学检验技术理学学士)课程。BNS和B.Sc.护理都属于护理计划，但在这项研究中，他们被认为是不同的健康科学学生群体，因为只有那些完成了护理证书水平课程的人可以申请BNS，而B.Sc.护理，完成了更高的二级科学水平的候选人可以申请。所有组医学生在抽样期前均曾频繁到医院就诊。非来自LACHS健康科学项目但有兴趣参与研究的学生志愿者被选为NHS学生。记录了参与学生的人口统计数据，包括以前接触抗生素或感染抗生素的情况。

2.2.纳入和排除标准

在研究入学前至少三个月没有接触过抗生素的学生和没有感染性疾病的学生被纳入本研究。排除标准包括正在接受抗生素治疗的学生。

2.3.粪便样本的收集和处理

在研究期间，共收集了208份非重复的粪便样本，其中HS组和NHS组各104份。在获得当地语言和英语的书面同意后，为每位参与者提供了一个清洁、无菌、防漏、带塑料勺子的螺旋盖塑料容器，并指导他们收集新鲜的粪便样本。从每个学生身上采集一份粪便样本。然后，对粪便样本进行分离鉴定大肠杆菌而且克雷伯氏菌按美国微生物学会(ASM)推荐的标准微生物学方法进行分类[9］．为此，每个粪便样本被接种到麦康基琼脂平板上，在37°C下有氧培养24小时。

2.4.细菌分离株的鉴定

孵育后，选取不同形态的细菌进行进一步处理，通过观察菌落特征、革兰氏染色、活力和不同生化试验(过氧化氢酶试验、氧化酶试验、三联糖铁琼脂试验、吲哚生产、柠檬酸利用率、尿素水解)进行鉴定[9］．这些分离株被鉴定为大肠杆菌或克雷伯氏菌进行抗生素敏感性试验和ESBL产率检测。

2.5.抗生素敏感性试验

采用Kirby-Bauer圆盘扩散法进行抗生素敏感性试验(AST)，并根据临床和实验室标准协会(CLSI)指南解释结果[10］．一个回路中至少有3-5个分离良好的细菌菌落，这些细菌被转移到一个装有5毫升蛋白胨水的管子中。蛋白胨水管在37°C孵育，直到其浊度达到0.5麦克法兰标准。将无菌棉签浸入蛋白胨水中，棉签旋转几次，然后用力压在试管内壁上，以去除棉签上多余的接种物。然后，用棉签接种穆勒-辛顿琼脂(MHA) (HiMedia，印度)平板的整个表面(通过在条纹之间旋转平板60°)以产生草坪培养。将培养皿放在室温下晾干10分钟，盖上盖子，然后将抗生素培养皿(ampicillin, 10μG)，哌拉西林-他唑巴坦(100/10)μG)，头孢噻肟(30μG)，头孢他啶(30μG)，美罗培南(10μG)、环丙沙星(5μG)，复方新诺明(25μG)和阿米卡星(30μg)) (HiMedia，印度)放在琼脂板表面，37°C环境空气中孵育16-18小时。孵育后，测量每个圆盘周围的抑制区(ZOI)的直径，并用CLSI区域大小解释图将分离物分为敏感、中等敏感或对每种抗生素耐药。埃希氏杆菌属以大肠杆菌ATCC 25922为质控菌株进行检测[10］．

2.6.扩展光谱的检测β-内酰胺酶- (ESBL-)产生分离株

Extended-spectrum -β-内酰胺酶的产生大肠杆菌而且克雷伯氏菌根据CLSI指引检出的物种[10］．筛选试验。对于ESBL筛选，使用头孢他啶检测细菌分离株对第三代头孢菌素的敏感性μG)和头孢噻肟(30μg)磁盘。如果头孢他啶的ZOI≤22 mm和/或头孢他啶的ZOI≤27 mm，则该分离物被认为是潜在的esbl生产者[10］．确认测试。使用组合盘试验(CDT)对ESBL生产进行确认。在这项试验中，头孢他啶(30μG)单用或与克拉维酸合用(30/10)μG)或头孢噻肟(30μG)单用或与克拉维酸合用(30/10)μg)涂抹在先前接种了试验菌株的MHA培养皿上。在37°C环境空气中孵育16-18小时。与单独测试药物的抑制区直径相比，对任何一种与克拉维酸联合测试的抗菌药物的抑制区(ZOI)增加≥5毫米的菌株被认为是ESBL的阳性产物。为了使ESBL检测测试标准化，k .肺炎ATCC 700603和大肠杆菌ATCC 25922分别作为阳性对照和阴性对照[10］．

2.7.统计分析

数据分析采用SPSS 16.0版本，根据频数分布和百分比进行解释。皮尔逊卡方检验用于确定变量之间的相关性。≤0.05 (95% CI)被认为有统计学意义。

2.8.道德的声明

从尼泊尔加德满都尼泊尔卫生研究委员会伦理审查委员会获得了伦理批准。254/2017)。在参与研究前，每位学生都获得了知情同意。

3.结果

3.1.在校学生分布及细菌分离株

参与研究的学生总数为208人，平均分配给HS和NHS的学生(各104人)。在所有学生中，男性77人，女性131人，男女比例为0.59。研究对象的平均年龄为21.37岁(SD±1.62)，年龄范围为18 ~ 26岁。

共培养出234株菌株。其中，86.8%被鉴定为大肠杆菌（n= 203)， 8.5%为肺炎克雷伯菌（n= 20)， 4.7%克雷伯氏菌oxytoca（n= 11)。101株(49.8%)和102株(50.2%)大肠杆菌分别从HS和NHS的学生身上提取。的回收率克雷伯氏菌年龄为54.8% (n= 17)及45.2% (n= 14)，分别来自HS和NHS的学生1)．在这些学生中，分别有60人、25人和19人来自B.Sc.护理、BNS和B.Sc. MLT项目。在101中大肠杆菌从中学学生中分离出56.4% (n= 57)， 24.8% (n= 25)、18.8% (n= 19)分别从B.Sc护理专业、BNS专业和B.Sc MLT专业学生中恢复。同样的，在17个人中克雷伯氏菌物种来自中学学生，64.8% (n= 11)， 17.6% (n= 3)从每个学士学位和学士学位2)．

3.2.健康科学和非健康科学学生的ESBL运输

学生粪便携带esbl分离株的总体患病率为29.5%。最多(118人中有50人;(42.4%)分离株来自HS学生，116株分离株中19株(16.4%)来自NHS学生。ESBL的生产速度大肠杆菌而且克雷伯氏菌种数分别为32.5%和9.7%。中国的ESBL生产大肠杆菌在高中学生中最高(46.5%)， )．只有几个分离的克雷伯氏菌来自HS学生的物种是esbl生产者(n= 3, 17.6%)。在NHS的学生中，18.6% (n= 19)大肠杆菌是esbl的产生者，而克雷伯氏菌种产生ESBL(表3.)．HS学生分别为45.6%、56.0%、36.8%大肠杆菌护理专业、BNS专业和MLT专业的学生分别为ESBL阳性。同样，33.3%(三分之一)和18.2%(十二分之一)克雷伯氏菌来自BNS和B.Sc护生的sp .菌株分别是esbl的产生者(表2)4)．没有一个学生同时拥有esbl大肠杆菌而且克雷伯氏菌spp。

3.3.细菌分离株的抗生素敏感性谱

这两个大肠杆菌而且克雷伯氏菌来自HS学生的菌株的耐药率高于来自NHS学生的菌株。隔离的大肠杆菌对氨苄西林的耐药增加(71.3% vs 51.0%， )，第三代头孢菌素(60.4% vs 30.4%， )，复方新诺明(39.6% vs 30.4%) )．同样的,克雷伯氏菌对复方新诺明的耐药率(29.4%)和对第三代头孢菌素的耐药率(23.5%)均高于所有学生克雷伯氏菌NHS学生分离株对除复方新诺明外的其他抗生素均敏感。所有的隔离大肠杆菌而且克雷伯氏菌HS和NHS学生中对美罗培南敏感的物种(表5)．对环丙沙星耐药的esbl患者较多(14.5%比1.8%)， )，复方新诺明(59.4% vs. 16.4%， )，阿米卡星(10.1% vs 4.2%) )(表6)．

4.讨论

抗菌素耐药性是一个重大的公共卫生问题，在未来几十年可能会恶化。尤其是革兰氏阴性菌大肠杆菌而且克雷伯氏菌种，现在通常对第三代头孢菌素产生耐药性，这背后的原因之一是它们产生ESBLs的能力[1］．带有产esbl革兰氏阴性菌定植的人可能会将耐药菌株传播给其他人，包括住院患者。发展中国家曾报告过这种耐药细菌在肠道内传播的高比率[11，12］．在世界范围内进行的各种研究表明，esbl产生的流行率显著上升大肠杆菌而且克雷伯氏菌健康人士粪便样本中的物种[3.，13］．本研究测定了esbl产生的粪便携带率大肠杆菌而且克雷伯氏菌在尼泊尔JF健康科学研究所/小天使高等学院不同学生群中的物种。

在本研究中，esbl产生的总体粪便携带率大肠杆菌而且克雷伯氏菌登记学生中ESBL携带率为29.5%，与尼泊尔健康人群中25-38%的报告相似[6和查德[14］．然而，这一结果远高于世界其他地区的一些报告，例如，来自喀麦隆的学生志愿者中有6.7% [12]，日本健康成人的6.4% [15，占匈牙利医学院学生的2.6% [16，以及3.5%的美国健康儿童[17］．2016年在尼泊尔进行的一项类似研究，重点是在一所卫生科学学院的健康成年志愿者中检测产生esbls的肠杆菌，发现粪便携带产生esbls的比率相对较低，为9.8%大肠杆菌而且克雷伯氏菌物种(5］．对健康人群中ESBL携带数据的meta分析发现，ESBL定植率每年增加5.38% [18]，这可能导致了在当前研究中发现的高水平的ESBL运输。在目前的研究中，HS学生中产生esbl的分离株较高流行的另一个原因可能是由于这些学生群体经常访问医疗保健设施，导致从不同的医院环境、患者和医疗保健工作者获得这种细菌。

在目前的研究中，大多数产生esbl的肠杆菌是大肠杆菌(32.5%)，产生esbl的比率较高大肠杆菌HS学生分离阳性率(46.5%，47/101)。所有的esbl生产克雷伯氏菌在HS学生中检出分离株(17.6%，3/17)。esbl产生的可变粪便运输率大肠杆菌而且克雷伯氏菌在不同国家的社区环境中已经报告了物种。ESBL生产的速率大肠杆菌高于此前在尼泊尔进行的一项研究(77.8%)[6以及来自埃及的一项研究(62.7%)[19］．然而，尼泊尔报告的ESBL运输率也较低(7.87%)[5，法国(6%)[20.]，英国(5.95%)[4]及突尼斯(7.3%)[21］．以前的报告发现14.2%和20.5%的esbl产生克雷伯氏菌来自尼泊尔健康人群和学生志愿者肠道的物种，[5，6］．这些差异很可能是由不同人群接触抗生素或细菌分离物的不同比率造成的。来自BNS项目的学生有更多的esbl生产大肠杆菌(56.0%)和克雷伯氏菌物种(33.3%)高于HS和NHS学生的其他组，这可能也归因于BNS学生在进入BNS计划之前更频繁地在医院接触产生esbl的细菌，因为他们在进入BNS计划之前会在医院有工作经验。

目前的研究还聚焦于所有人的敏感性大肠杆菌而且克雷伯氏菌物种分离到一套抗菌药物。与非esbl菌相比，esbl菌对氨苄西林、头孢噻肟、头孢他啶、环丙沙星、复方新诺明和阿米卡星的耐药率较高。esbl产生者对喹诺酮类、复方新诺明和氨基糖苷类药物的较高耐药率与其他研究一致[15，22］．近年来，对氨苄西林和复方新诺明的联合耐药在产esbl分离株中已成为一种常见现象，因为对这些抗生素的耐药基因位于同一质粒上[23］．本研究中没有发现对碳青霉烯耐药的菌株。Mandal等人。[6]也报告了健康人群中产生esbl的肠杆菌分离株对亚胺培南的100%敏感性和4.85%产生esbl的敏感性大肠杆菌对哌拉西林-他唑巴坦耐药分别为25.0%和75%肺炎克雷伯菌分别对环丙沙星和复方新诺明耐药。巴拉尔等人[24]记录的esbl产生过程中对头孢他啶和阿米卡星的耐药性分别为60%和11%大肠杆菌与学校的孩子隔离。

携带ESBLs的粪便共生肠杆菌正越来越普遍地从健康成人的粪便菌群中分离出来。在尼泊尔等发展中国家，抗生素很容易获得，许多人在没有医生建议的情况下使用抗生素。这可能会促进耐抗生素肠道细菌共生菌的传播。肠道中经常出现耐药共生菌分离株可能是长期感染的风险因素，也可使对其他细菌的耐药性繁殖[25］．

5.结论

在HS学生中检测到产生esbl的肠道细菌共生分离株的肠道传播的高患病率。在NHS的学生身上也有相当数量的这种细菌。结果证实，健康的个体可能是产生esbl的细菌的重要宿主，这可能造成耐药性在更广泛的社区传播的风险。因此，有必要计划和执行可能减少其流行的政策。应在全国不同地区和不同国家的不同医学和卫生科学专业学生中进行类似类型的研究，以确定产生esbl的细菌在这些人群中的携带程度。

5.1.限制

本研究仅代表尼泊尔两所教育机构学生的数据。虽然这是一项在不同学生群体之间的横断面研究，但我们无法获得与产生esbl的分离菌的高粪便携带率相关的风险因素。无法对esbl产生者进行分子分析。

缩写

ASM:	美国微生物学会
AST:	抗生素药敏试验
写明ATCC:	美式文化收藏
bn:	护理学学士
之后,可以传输:	医学检验技术理学学士学位
之后,可以护理:	护理学学士学位
CDT:	组合磁盘测试
CLSI:	临床和实验室标准研究所
ESBL:	Extended-spectrumβ内酰胺酶
海关:	健康科学
尼古拉斯:	Mueller-Hinton琼脂
国民健康保险制度:	非健康科学
ZOI:	抑制区。

数据可用性

如有正当理由提出要求，我们将提供资料。

利益冲突

作者声明本论文的发表不存在任何利益冲突。

作者的贡献

BS和SKM对本研究的贡献相同。BS负责研究设计、实验室分析、数据录入和分析，并准备初稿。SKY负责数据分析和解释，并准备稿件的第二稿。SA负责数据解读和稿件审核。GRD负责实验室设置和稿件审核。SKM负责研究设计、监督、数据分析、撰写最终稿。所有作者都对论文的起草和修改做出了贡献，最终批准了将要发表的版本，并同意对工作的各个方面负责。

致谢

作者感谢所有参与这项研究的学生、学校校长、管理人员和各自项目的教师。作者也要感谢新南威尔士大学悉尼分校视光与视觉科学学院的研究主任Mark Willcox教授，感谢他为英文编辑了手稿。

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