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李杨,杨朝峰,左辉,李奥,Sushant Kumar Das,余金红, "银糖蛋白受体靶向超顺磁性全氟辛溴化钠纳米颗粒",对比媒体&分子成像, 卷。2021, 文章的ID5510071, 7 页面, 2021. https://doi.org/10.1155/2021/5510071
银糖蛋白受体靶向超顺磁性全氟辛溴化钠纳米颗粒
摘要
背景.在慢性肝病和肝肿瘤患者中观察到ASGPR水平的下降。我们的研究目的是开发asgpr靶向的超顺磁性全氟辛溴纳米颗粒(M-PFONP),并想知道这种复合剂是否能在体外靶向水牛大鼠肝脏(BRL)细胞并能改善R2大鼠肝实质在体注射后的价值。方法.通过还原胺化反应合成了ASGPR的配体GalPLL。以asgpr为靶点的M-PFOBNP采用膜水化-超声法制备。采用多种分析方法对造影剂的体外特性和安全性进行了研究。活体MRT2在大鼠肝脏中作图评价其增强效果。结果.铁的最佳浓度3.O4GalPLL/M-PFOBNP中纳米颗粒包合量约为52.79必威2490µg/mL,平均粒径为285.6±4.6 nm。通过荧光显微镜孵卵实验证实了GalPLL/M-PFOBNP对ASGPR的特异性。甲基噻唑四唑(MTT)试验表明,所有GalPLL/M-PFOBNP浓度孵育的细胞光密度(OD)均无显著差异。与M-PFOBNP相比,增加R2GalPLL/M-PFOBNP注射后,大鼠肝实质的活性升高。结论.GalPLL/M-PFOBNP可能作为MR受体显像的肝脏靶向造影剂。
1.简介
ASGPR是一种肝细胞特异性受体,可介导血液循环中ASGPR的快速清除[1,2].虽然ASGPR的主要生理作用被认为是清除含有末端半乳糖或n -乙酰葡萄糖胺残基的糖蛋白循环,但许多其他生理作用,如清除凋亡细胞、纤维连接蛋白和免疫球蛋白a,已被报道[3.- - - - - -5].ASGPR主要在肝细胞的正弦表面表达。在病毒性肝炎、肝硬化和肝细胞癌患者中观察到ASGPR表达的显著降低[6,7].ASGPR水平下降可导致纤维连接蛋白滞留,导致肝纤维化进展[8].此外,凋亡细胞的积累可能诱导促炎和促纤维化反应。因此,ASGPR的评价可以为肝损伤的病理生物学变化提供重要的信息。
近年来,分子图像已成为一种结合先进图像技术和靶向造影剂的成像策略,用于评估分子水平上的生物过程。分子图像是一种新型的工具,可以进行无创诊断成像以及半定量和定量评估目标表达。纳米技术的最新进展已经扩展了分子图像研究,包括磁共振成像和超声(美国)。
多种纳米颗粒平台已被开发用于靶向分子成像和药物输送。全氟碳(PFC)纳米颗粒是一种独特的平台技术,可应用于临床相关模式[9].PFC纳米颗粒表现出高度稳定、生物惰性和无毒的平台,可设计用于在体内完成各种分子成像和药物传递功能。PFC纳米颗粒直径约为250纳米,由包裹在单层磷脂内的液体PFC核心组成,其提供了一个理想的表面,上面装饰有靶向配体、显像剂和单独或联合使用的药物[9- - - - - -11].靶向配体和显像剂偶联到修饰磷脂,允许控制这些化合物的位置,以靶向周围的生物环境[11].这些靶向药物通过静脉注射积累在预定的位置过表达特定的生物标记。可使用不同的PFC芯,包括全氟十氢化萘、全氟二氯辛烷和最常见的全氟辛溴[12].
超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米颗粒可被认为是MR阴性造影剂(T2代理),其表现出超顺磁性、高饱和场、高场不可逆性和额外的各向异性贡献等有趣的特性[13].SPIO纳米颗粒构成特定的氧化铁核心,其表面涂有亲水剂,如聚合物、油酸、右旋糖酐、淀粉等。[9].此外,SPIO纳米颗粒具有较高的磁化率,并在场中产生局部扰动,导致信号通过的损失T2= (1 /R2 )衰减,特别是在梯度回波图像上[9].
值得注意的是,我们的研究小组结合了PFOB纳米颗粒和Fe的优点3.O4纳米颗粒制备复合剂超顺磁性PFOB纳米颗粒(M-PFOBNP),可能用作增强磁共振、超声和计算机断层扫描(CT)成像的多模态造影剂[14].在此,我们希望用靶向配体将M-PFOBNP功能化,使其成为一种多模态、多功能显像剂。
ASGPR识别的配体包括含有末端半乳糖或n -半乳糖胺残基的糖蛋白。在本研究中,我们制备了半乳糖基化聚l -赖氨酸(GalPLL)/M-PFOBNP,并探讨了该造影剂是否能在体外靶向BRL细胞并改善R2在体注射造影剂后大鼠肝实质的价值。
2.材料与方法
2.1.GalPLL/M-PFOBNP的制备
采用还原胺化法制备了高聚丙烯腈。半乳糖(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)和聚l -赖氨酸(Sigma-Aldrich)按重量比1:3溶解于10 mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。加入1毫克硼氢化钠(NaBH4)反应混合物室温孵育24 h, Sephadex G-25色谱柱纯化。
M-PFOBNP是使用Li等人报道的方法制备的,并进行了微小的修改[14].简单地说,该药剂由液体PFOB (Elf Atochem,巴黎,法国)、油酸处理的Fe组成3.O4纳米颗粒(尺寸10纳米,Ocean NanoTech公司,阿肯色州,美国)和表面活性剂混合物(Avanti Polar Lipids公司,AL,美国),包括70 mol%蛋黄卵磷脂,29 mol%胆固醇和1 mol% 1,2 -二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺- n-[氨基(聚乙二醇)2000]。表面活性剂的混合物和不同体积的铁3.O4纳米颗粒溶解在氯仿中,在减压下蒸发,并在真空下形成干燥的脂质膜。针对靶向剂,在干燥脂膜中加入5 mL GalPLL溶液。脂质体悬液与液体PFOB(30%)混合 ),用XL2020声波发生器(Heat Systems Inc, NJ, USA)乳化4分钟。自由铁3.O4采用磁分离方法去除乳剂中的纳米颗粒[15].最后的样品保存在4°C的冷冻室中。M-PFOBNP的制备类似于加入5ml PBS而不是5ml GalPLL溶液。
2.2.GalPLL/M-PFOBNP的表征
铁的浓度3.O4用原子吸收分光光度计(AAS, Hitachi Z-5000, Tokyo, Japan)测量乳液中的纳米颗粒。
不同Fe浓度的GalPLL/M-PFOBNP3.O4纳米颗粒被放置在直径为1厘米的Eppendorf管中。为T2 -加权成像,轴向多回波快速梯度回波序列6个回波。参数如下:TR/TE范围,160/2.7 ~ 22.3 ms;切片厚度2.5 mm;翻转角度30°。横向弛豫率R2(1/T2 )测量。所有MR研究均采用3-T系统进行(Discovery 750, GE医疗,密尔沃基,威斯康辛,美国)。
GalPLL/M-PFOBNP的平均尺寸是用激光光散射亚微米粒度仪(Malvern Instruments, Malvern,伍斯特郡,英国)测定的。
2.3.细胞和细胞培养
BRL细胞购自Harry生物工程有限公司(中国四川),用Rosewell Park Memorial Institute (RPMI)-1640培养基(Gibco, Manchester, UK)培养,培养基中含有10%胎牛血清(FBS), 37℃,5% Co潮湿培养箱2.
2.4.GalPLL/M-PFOBNP的细胞毒性
MTT法测定细胞活力。BRL细胞以2 × 10接种于96孔板3.不同体积分数(1%、5%、10%和15%)的GalPLL/M-PFOBNP (52.79µg / mL菲3.O4浓度)溶液,加入含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基稀释。以不含GalPLL/M-PFOBNP的培养基中的细胞作为对照。细胞活力通过添加20μ每孔1 L MTT溶液(5mg /mL, Sigma, St. Louis, MO, USA)孵育4小时。然后,150年μ加入L二甲基亚砜(Sigma, St. Louis, MO, USA)溶解形成的甲醛晶体。为了评估细胞活力,使用酶联免疫吸附分析板阅读器在490 nm处计算OD。
2.5.目标分析
BRL细胞初始密度为1 × 105细胞/mL在6孔细胞培养板中培养24 h。5μ在每个孔中加入L DiI标记细胞。DiI是一种亲脂性膜染料,扩散到细胞膜内,逐渐染色整个细胞膜。细胞孵育15分钟,然后抽吸培养基,用PBS冲洗细胞5次。然后,将细胞与含有相同体积异硫氰酸荧光素(FITC-)标记的GalPLL/M-PFOBNP (52.79µg / mL菲3.O4浓度)0.5,1,1.5,和2小时。以fitc标记的M-PFOBNP培养基中的细胞作为对照。通过荧光显微镜(Olympus IX71, Tokyo, Japan)估计GalPLL/M-PFOBNP与BRL细胞在不同时间点的组合。
2.6.动物的准备
动物实验得到了我们动物伦理委员会的批准。雄性sd大鼠16只(200-250 g,川北医学院实验动物中心,南充)随机分为两组,每组10只。一组注射GalPLL/M-PFOBNP (52.79µg / mL菲3.O4浓度)。作为对照,另一组注射M-PFOBNP。两种造影剂均以2ml /kg体重的剂量注入尾静脉。腹腔注射3%戊巴比妥钠(1ml /kg)诱导麻醉。
2.7.活体磁共振成像
麻醉后,动物俯卧。磁共振成像通过3-T系统(Discovery 750, GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin, USA)完成,使用直径3英寸的圆形表面线圈。分别在注射GalPLL/M-PFOBNP或M-PFOBNP前、30 s、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h获得肝脏图像。用于肝脏的定量R2值,图像使用6个回波的轴向多回波快速梯度回波序列(TR/TE范围160/2.7-22.3 ms;切片厚度2.5 mm;翻转角度30°)。
软件R使用2Star(功能工具4.4,GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin, USA)来计算R2值。两名具有3年腹部MRI经验的初级放射科医生连续分析了相同的两次R2肝脏中部切片。三个大约2-3毫米的感兴趣区域(roi)2放置在每块切片上,避免大血管和人工制品。的意思是R2记录每个肝脏中所有六个roi的值,并对每个肝脏中所有六个roi的值取平均值。
2.8.GalPLL/M-PFOBNP的生物分布分析
MR检查结束后,腹腔注射3%戊巴比妥钠(3.0 ml/kg)处死动物。用原子吸收分光光度法定量测定各器官(肝、脾、肾、脑)的铁浓度。
2.9.统计分析
数据以均数±标准差表示。使用SPSS软件(SPSS Inc.,芝加哥,伊利诺伊州,美国)进行统计分析。实验组的统计学差异采用单因素方差分析和学生方差分析进行评估t以及。一个取值小于0.05为有统计学意义。
3.结果
3.1.GalPLL/M-PFOBNP的表征
铁的浓度3.O4原子吸收分光光度计测定乳化液中的纳米粒子分别为8.04、14.54、28.61、40.65、52.79µ分别g / mL。
横向弛豫率R2(1/T2 )采用3-T磁共振扫描仪测量。数字1(一)包括T2 -不同Fe含量GalPLL/M-PFOBNP样品的加权MR图像3.O4浓度(图1(一)).横向弛豫率之间的关系R2值和Fe3.O4纳米粒子浓度可拟合成线性函数(r= 0.962)(图1 (b)).
(一)
(b)
不同浓度Fe的粒径分布3.O4纳米颗粒在250 ~ 300 nm范围内。GalPLL/M-PFOBNP平均直径(52.79µg / mL菲3.O4浓度)为285.6±4.6 nm,粒径分布基本对称(图2).
3.2.细胞毒性
以1%、5%、10%、15%培养BRL细胞的OD值 GalPLL/M-PFOBNP溶液分别为0.300±0.011、0.297±0.010、0.296±0.008、0.295±0.009。对照组OD为0.301±0.010。MTT实验表明,不同浓度GalPLL/M-PFOBNP对BRL细胞的OD无显著影响( ).
3.3.GalPLL/M-PFOBNP与BRL细胞的结合
DiI染色后,荧光显微镜下,BRL细胞的质膜呈红色,fitc标记的GalPLL/M-PFOBNP呈绿色。在使用含有等量fitc标记的GalPLL/M-PFOBNP的新鲜培养基0.5小时后,少量fitc标记的GalPLL/M-PFOBNP与BRL细胞粘连(图2)3(一个)).1 h后观察到大量GalPLL/M-PFOBNP与BRL细胞结合(图3 (b)).fitc标记的GalPLL/M-PFOBNP与BRL细胞在1.5 h和2 h的结合均无明显增加。然而,我们没有观察到fitc标记的M-PFOBNP与BRL细胞粘连。
(一)
(b)
3.4.活体大鼠肝脏磁共振成像
的意思是R2的值,GalPLL/M-PFOBNP组和M-PFOBNP组分别为41.97±2.33 Hz和42.24±3.30 Hz ( ).连续测量R2值显示了最大值R2GalPLL/M-PFOBNP组和M-PFOBNP组在给药后约2 h观察大鼠肝脏的变化,分别为427.75±7.39 Hz和363.31±4.73 Hz ( )(表1)(数据4而且5).然而,的急剧增加R2测定全肝实质值R2GalPLL/M-PFOBNP增强的地图图像,GalPLL/M-PFOBNP组肝脏增强峰值明显大于M-PFOBNP组( )(表1)(图5).GalPLL/M-PFOBNP在肝脏中的消除明显慢于M-PFOBNP(图5).
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相比之下,R2预对比值。相比之下,R2后对比的值。 |
(一)
(b)
3.5.Biodistribution评估
给药24小时后,各器官铁浓度见表2.96.38±4.69μ在2 mL/kg IV剂量的GalPLL/M-PFOBNP后,肝脏铁浓度达到88.13±3.60 g Fe/gμM-PFOBNP的Fe/g ( ).脾、肾、脑铁浓度无显著性差异。
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4.讨论
在本研究中,我们已经确定GalPLL/M-PFOBNP可以特异性靶向肝细胞上的ASGPR。这些发现得到了体外靶实验和体内MR成像数据的支持。GalPLL/M-PFOBNP是一种靶向ASGPR的MR造影剂,可用于研究完整动物的ASGPR生物学。该制剂是与GalPLL偶联的M-PFOBNP。
含有末端半乳糖或n -半乳糖胺残基的糖蛋白是ASGPR的配体。GalPLL用于介导特异性基因向肝细胞转移。受体介导的质粒DNA靶向肝细胞是通过质粒DNA- galpll复合物实现的[16].galpll -反义寡脱氧核苷酸(asODNs)作为抗HBV药物可被肝细胞吸收并集中于肝脏,有效阻断HBV基因表达[17].Demetz等人。[18]报道了兔清清剂受体B类I型(SR-BI)特异性的小发夹RNA质粒与GalPLL复合物,实现了器官选择性、受体介导的基因转移。在本研究中,通过还原胺化反应合成了GalPLL,将M-PFOBNP的磷脂壳作为靶向配体偶联到肝细胞上。
分子成像有望在未来疾病的早期诊断、疾病分期、疾病监测等方面发挥重要作用[19].目前,提供解剖学和有限生理信息的宏观成像系统得到广泛应用。这类系统包括MR、US和CT [19].随着针对这些系统的靶向造影剂的发展,临床分子成像应用的范围正在扩大。ASGPR是肝细胞特异性的,负责通过受体介导的内吞作用从循环中快速清除胰酰糖蛋白。ASGPR系统的发现促进了诊断和治疗药物的发展。ASGPR含量降低与肝损伤进展及肝肿瘤存在相关[20.- - - - - -22].特定部位靶向造影剂的生产仍然是医学成像系统的一个目标。用结合配体修饰的造影剂提高了其对特定分子标记的结合亲和力,并降低了解离率。在用于肝脏图像的受体靶向造影剂的开发中,胰酰糖蛋白和ASGPR之间的特定相互作用被利用。Weissleder等人[23]报道了超小超顺磁氧化铁(USPIO)颗粒通过将半乳糖末端以阿拉伯半乳聚糖(AG)的形式结合到这些颗粒上而定向到ASGPR。生物分布数据显示AG-USPIO颗粒选择性地积聚在肝脏中,而不是在其他器官中。AG-USPIO大鼠注射造影剂后肝脏信号强度低于USPIO大鼠。Leveille-Webster等人。[24]证明了一种新型的ASGPR定向肝MR造影剂BMS 180550可以提供正常大鼠ASGPR功能的信息,并提示该剂可用于监测急性肝损伤或切除后的再生反应。黄等人。[25]报道了半乳糖末端氨基功能化的SPIO (Gal-ASPIO)可以通过细胞表面的ASGPR靶向肝细胞。此外,游离半乳糖降低了Gal-ASPIO与HepG2细胞的关联,支持了asgpr介导的结合模型。
液体PFC核心被磷脂单层包围,可以用各种各样的试剂进行功能化,包括归巢配体、药物和显像剂。我们的同事利用了PFOB和Fe3.O4制备M-PFOBNP,并在前期研究中发现M-PFOBNP作为一种多模态造影剂,比PFOB纳米颗粒具有更高的回声强度,具有较强的磁化率和放射状不透明度[14].这些发现强调了GalPLL/M-PFOBNP作为一种多模态和多功能造影剂的潜在应用。在目前的研究中,最大R2注射了GalPLL/M-PFOBNP的大鼠在注射造影剂后的肝脏值高于注射了M-PFOBNP的大鼠(427.75±7.39 Hz比363.31±4.73 Hz; ).注射后24 h,肝脏铁浓度为96.38±4.69μg Fe/g和88.13±3.60μg Fe/g,分别( ).因此,与M-PFOBNP相比,靶介导过程增加了肝脏中的铁水平。附着在GalPLL上的这些颗粒仅靶向肝细胞的生物分布。GalPLL/M-PFOBNP与M-PFOBNP相比有几个优点。首先,由于大部分剂量积聚在肝脏中,可以减少注射剂量。最大R2在大约2 h时观察大鼠肝脏的价值。其次,GalPLL/M-PFOBNP的分子成像可能提供了一种通过成像信号评估ASGPR功能变化的工具,以及一种ASGPR功能的定量体内测量,可能用于临床监测疾病状态和治疗反应。最后,由于大多数恶性肿瘤缺乏ASGPR, GalPLL/M-PFOBNP有望在正常肝脏和转移灶之间提供良好的对比。这种受体靶向造影剂不同于其他肝脏MR造影剂,后者被单个核细胞吞噬,其肝脏选择性是基于Kupffer细胞负责单个核吞噬活性的事实[26].
总之,我们的研究证明了一种新型的asgpr靶向造影剂用于改善活体MR成像R2并可提供有关ASGPR功能的信息。GalPLL/M-PFOBNP可作为一种多模态多功能造影剂进行进一步研究。
数据可用性
支持本研究结果的数据可根据合理要求从通讯作者处获得。
伦理批准
这项研究得到了我们动物实验伦理委员会的批准。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
致谢
本研究由中国教育部(批准号:)资助。四川省教育厅(批准号:18TD0028和17ZA0186),川北医学院(批准号:XN0306B);南充市科技和知识产权局(批准号:NSMC20170431、18SXHZ0405)。
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