诊断性能¹⁸F-FDG PET(CT)在小儿成神经细胞瘤骨髓受累中的应用:系统回顾和荟萃分析

摘要

客观的．我们试图进行系统回顾和荟萃分析的诊断性能¹⁸F-fluorodeoxyglucose (¹⁸F-FDG)正电子发射断层扫描(计算机断层扫描)(PET(CT))检测儿童成神经细胞瘤(NB)的骨骼和/或骨髓受累(BMI)。材料与方法．我们通过Pubmed和Embase电子数据库检索相关文献。我们计算了合并的敏感性、特异性、阳性和阴性似然比(LR+和LR−)、诊断比值比(DOR)和曲线下面积(AUC)。此外，绘制总体受试者工作特征(SROC)曲线和似然比点图。研究间的统计异质性通过我-平方指数(我²)．亚组分析用于探讨异质性。结果．这项荟萃分析涉及7项研究，包括127例患者。总体敏感性和特异性为0.87 (95% CI: 0.65-0.96)，存在异质性我²= 88.1% ( ）0.96 (95% CI: 0.67-1.00)存在异质性我²= 77.8% ( )，分别。合并后的LR+、LR−和DOR分别为21.3 (95% CI: 2.1-213.9)、0.14 (95% CI: 0.05-0.40)和157 (95% CI: 16-1532)。SROC曲线下面积为0.97 (95% CI: 0.95-0.98)。结论．通过元分析，本研究表明¹⁸F-FDG PET(CT)在儿童成神经细胞瘤骨/BMI检测中具有良好的整体诊断准确性。

1.简介

成神经细胞瘤(NB)是儿童最常见的颅外恶性肿瘤，起源于周围交感神经系统[1］．约50%患者出现骨髓、骨、淋巴结和肝脏远处转移[2］．骨髓转移是疾病晚期的一个标志，被认为暗示预后不良。骨髓(BM)微小残留病(MRD)被认为是免疫治疗后生存的一致独立预后因素[3.］．骨髓活检(BMB)因其在儿童恶性肿瘤的诊断、分期和治疗监测方面的优势，目前是识别骨髓受累(BMI)的“金标准”方式[4］．然而，这是一个痛苦和侵入性的过程，尤其是对儿童。此外，BMB的主要缺点是可能会错过局灶性NB肿瘤细胞沉积[5］．

碘-123元氧苄胍(¹²³I-MIBG)闪烁显像是儿科NB的主要影像学。然而，由于MIBG没有浓度，大约10%的肿瘤为假阴性。¹⁸F-fluorodeoxyglucose (¹⁸F-FDG)正电子发射断层扫描(PET)在这些病例中具有替代和补充作用，即使在低分化肿瘤中也是如此[6，7］．之前的元分析表明¹⁸F-FDG PET检测NB病变的敏感性高于MIBG显像，但特异性低于MIBG显像[8］．最近的另一项荟萃分析报告称，在他们的亚组分析中，正电子发射断层扫描(计算机断层扫描)(PET(CT))检测小儿NB骨髓的合并敏感性为17%，这明显低于几项研究[9- - - - - -16］．PET具有较高的优越性¹⁸骨髓的F-FDG供应和整个骨髓的显像[17］．PET比MIBG显像和骨扫描显示更多的骨髓异常，使用PET可以更好地定义骨髓和骨骼中的FDG异常[18］．值得注意的是，病灶总糖酵解(TLG)和代谢性肿瘤体积(MTV)是儿科NB患者FDG PET/CT无复发生存(RFS)和/或总生存(OS)的独立预测因素[19，20.］．然而，FDG在骨髓中的摄取有时不那么特异性。PET(CT)和MIBG闪烁都不能可靠地检测小体积骨髓异常[21］．

本荟萃分析的目的是荟萃分析的诊断性能¹⁸F-FDG PET(CT)评估小儿NB患者骨/骨髓受累，为临床医生提供更多循证数据。

2.材料与方法

本系统评价和荟萃分析根据系统评价和荟萃分析(PRISMA)首选报告项目指南进行。然而，该药物并未在国际前瞻性系统评价注册(PROSPERO)中注册[22］．

2.1.搜索策略

检索电子文献数据库(PubMed和Embase)于2021年4月1日进行。搜索算法基于以下组合术语:(1)“正电子发射断层扫描”或“PET”或“正电子发射断层扫描-计算机断层扫描”或“PET- ct”;(2)“成神经细胞瘤”或“成神经细胞瘤”或((“儿科”或“儿童”)和(“恶性”或“实体瘤”));(3)“诊断准确性”或“敏感性”或“特异性”。我们的搜索不包括开始日期或语言限制。

2.2.纳入标准和排除标准

符合以下标准的研究被纳入分析:(1)主要主题是诊断准确性¹⁸F-FDG PET(CT)在小儿NB患者骨或骨髓受累检测中的应用(2) BMB为金本位;(3)充分的数据来重新评估敏感性和特异性。

排除标准为(1)不属于本研究领域的文章;(2)综述文章、摘要、案例报告、社论和章节;(3)缺乏足够的数据来重新评估敏感性和/或特异性。两名研究人员(L. S.和B. Z.)独立审阅了论文全文，以决定哪些论文符合纳入条件。

2.3.数据提取与质量评估

基本信息分组，包括第一作者姓名、发表日期、国家、研究设计、患者特征，以及扫描模式、注射剂量等技术方面。对纳入的每一项研究进行分析，以获得检测NB转移性骨髓的真阳性(TP)、假阳性(FP)、真阴性(TN)和假阴性(FN)的数量[23］．我们应用诊断准确性研究质量评估2 (QUADAS-2)工具评估研究质量[24］．每篇文章都由两名审稿人(L. S.和B. Z.)审阅，差异在协商一致的会议上得到解决。如果PET(CT)在影像学上检测到BMI，并得到BMB的证实，则判定结果为真阳性(一项研究通过BMB或磁共振成像(MRI)证实)。

2.4.统计分析

我们分析的目的是计算BMI检测的合并敏感性、特异性、阳性似然比(LR+)、阴性似然比(LR−)和诊断优势比(DOR)， 95%置信区间(CI)。我们应用双变量随机效应模型计算汇总敏感性和特异性，然后使用同一模型绘制汇总受试者工作特征(SROC)曲线并评估曲线下面积(AUC)。

为了评估研究间的统计异质性，我们使用了我-平方指数(我²)统计数据。我²描述效应估计中可变性的比例，这是由于异质性而不是偶然性。我们进行了亚组分析，以探索基于分析水平(基于病变的vs.基于患者的)和扫描模型(PET vs. PET/CT)的异质性。此外，Meta-disc 1.4用于亚组分析。用Deeks检验回归评估发表偏倚。数据分析使用Stata软件15.0版(StataCorp, College Station, TX, USA)中的“Midas”模块进行。如果是双侧的，则认为数值有统计学意义值<0.05。

3.结果

3.1.文献检索

我们的搜索策略最初确定了276篇研究，其中49篇来自PubMed, 227篇来自Embase。其中，35篇重复文献和225篇不符合纳入标准的文献被剔除。然后选择16篇全文文章仔细阅读，最终纳入7项研究，共127例患者纳入本次meta分析[10- - - - - -16］．符合条件的文献流程图如图所示1．

3.2.纳入研究的特征

纳入研究的基本信息(第一作者、发表年份、国家、患者特征)和详细的技术方面(扫描模型、注射剂量、间隔时间、成像分析)列于表中1．在纳入的七项研究中，一项为前瞻性设计，六项为回顾性设计。在纳入的7项研究中，5项报告了基于患者的分析，其余2项描述了基于病变的分析。在纳入的7项研究中，4项研究仅关注NB的BMI，而其余3项纳入的参与者扩展到各种儿科恶性肿瘤。值得注意的是，七项研究中只有一项通过BMB或MRI证实了NB儿童的BMI。

3.3.质量评估

方法学质量分析结果总结见图2．基于患者选择，6项研究[10- - - - - -12，14- - - - - -16]由于连续患者入组信息不足或时间限制，显示出不明确的偏倚风险。在指标检验方面，有3项研究[13，14，16]显示出不明确的偏倚风险，因为他们没有提及操作员是否在没有参考标准的情况下解释图像。所有研究[10- - - - - -16]在参考标准中显示了不明确的风险，因为缺乏有关组织学结果的信息，而没有事先的临床和影像学数据。3项研究[14- - - - - -16]显示了血流和时间的高风险，因为并非所有患者都被纳入这项荟萃分析。然而，大多数研究被认为在患者选择、指标检验和参考标准领域的适用性较低[23］．

3.4.PET(CT)的综合诊断性能

PET(CT)的合并敏感性、特异性、LR+、LR−和DOR分别为0.87 (95% CI: 0.65-0.96)、0.96 (95% CI: 0.67-1.00)、21.3 (95% CI: 2.1-213.9)、0.14 (95% CI: 0.05-0.40)和157 (95% CI: 16-1532)。我们通过森林图总结PET(CT)检测小儿NB骨转移/BMI的敏感性和特异性，如图所示3.．我²敏感性和特异性值为88.1% ( ）77.8% ( )，分别。SROC曲线如图所示4．PET(CT) SROC下面积为0.97 (95% CI: 0.95 ~ 0.98)。

3.5.发表偏倚与亚群分析

Deeks的漏斗图不对称检验用于评估发表偏倚的可能性。无显著的发表偏倚( ）的PET(CT) (图S1)．敏感性和特异性值均具有高度异质性。我们根据以下因素进行了亚组分析:分析水平(基于患者的水平vs基于病变的水平)和扫描模型(PET vs PET/CT)。结果列在表中2．然而，这两个因素未能解释异质性。

3.6.LR分布图

数字5右上象限显示lr的汇总点。BMI检测的联合LR+为>10,LR−为>0.1，提示¹⁸F-FDG PET(CT)可为儿科NB患者BMI的确认提供有用信息。

4.讨论

MIBG是去甲肾上腺素的类似物，专门由去甲肾上腺素转运体吸收。¹²³我/¹³¹I MIBG扫描已广泛用于NB的诊断和分期。然而，缺乏这些转运蛋白以及小坏死病变容易导致假阴性结果。据报道，MIBG扫描在检测单个骨和骨髓转移方面的敏感性有限[25- - - - - -27］．PET/CT是成人肿瘤分期和治疗监测最常用的成像方式。PET(CT)在NB中的应用研究已久。然而，其在评估NB中的有效性仍存在争议。库什纳和同事们发现PET等于¹²³我/¹³¹当比较中包括颅骨时，I MIBG扫描可检测到NB，但仅在颅外骨骼结构中更胜一筹[17］．此外，Fawzy等人建议的总体准确性¹⁸F-FDG PET/CT对BMI的检测略高于MIBG，分别为66.6%和66.3% [11］．相反，一些研究表明¹²³I-MIBG扫描在评估骨转移病灶时比¹⁸F-fdg pet [28，29］．因此，其临床价值仍难以预测¹⁸F-FDG PET在小儿NB中的应用。

本荟萃分析的结果显示¹⁸F-FDG PET(CT)诊断准确率高，其敏感性为0.87 (95% CI: 0.65-0.96)，特异性为0.96 (95% CI: 0.67-1.00)， AUC为0.97 (95% CI: 0.95-0.98)。合并的正似然比为>10，负似然比为>0.1，说明¹⁸F-FDG PET(CT)对小儿NB患者BMI的确认有一定作用。

我们的结果与Li及其同事的发现有很大不同[9］．其整体敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比、DOR分别为17% (95% CI, 9% ~ 30%)、78% (95% CI, 61% ~ 89%)、0.80 (95% CI, 0.29 ~ 2.20)、1.05 (95% CI, 0.82 ~ 1.35)、0.966 (95% CI, 0.254 ~ 3.671);AUC为0.32 (95% CI, 0.28-0.36)。摘要估计数特别低于本研究的估计数。值得注意的是，由于我们采用了更严格的纳入标准，两个元分析之间存在一些差异。首先，我们只纳入提供足够数据来重新评估特异性的研究。其次，放射性示踪剂仅限于¹⁸F-FDG，由于其广泛应用。此外，在本荟萃分析中，大部分将BMB作为参考标准。只有一项研究将BMB/MRI作为参考标准。在一定程度上，我们的结果表明¹⁸小儿NB患者骨/骨髓受累的F-FDG PET(CT)

对PET和PET/CT的扫描模式进行亚必威2490组分析，PET/CT的诊断准确率低于PET。这可能部分是因为研究数量较少。有两项研究评估了FDG PET在儿科NB患者中检测骨/BMI的有效性。此外，两项研究中的一项侧重于预处理患者，这减少了假阳性的数量。由于已知化疗可刺激骨髓活性亢进，两种不同分析类型的亚组分析表明，基于患者的分析具有较低的敏感性，但比基于病变的分析具有较高的特异性。由于历史报告数量有限，我们没有针对研究设计(前瞻性vs.回顾性)和参考标准(BMB vs. BMB/其他)进行亚组分析。我们也未能对儿童年龄进行亚组分析，因为在研究中没有报道中位年龄或平均年龄的共识。然而，这些潜在因素可能是异质性的来源。

本研究存在一定的局限性。首先，涉及的研究总数较少(n= 7)因为我们只包括研究报告¹⁸F-FDG PET(CT)在小儿NB骨/BMI检测中的应用，并剔除无特异性的研究。此外，大多数研究没有大量的患者或病变，本次荟萃分析纳入的患者为127例。低数量的研究和患者限制了meta回归检测异质性。其次，在我们的病例中只有一项前瞻性研究。很难避免患者的选择、解释和验证偏差，因为其余的大多数研究都是回顾性研究。例如，患者招募总是不连续的;审稿人在解释结果时可能已经知道参考标准¹⁸F-FDG PET，然后夸大诊断准确性。第三，并非所有的研究都将BMB作为参考标准。尽管BMB可能会出现潜在的抽样误差，但它仍然是BMI的金标准。使用BMB或其他方式(影像学或临床随访)作为参考标准很容易增加假阴性或假阳性结果。第四，在所有的研究中，有3篇是为了评估各种儿童恶性肿瘤的骨/BMI，因此NB患者的信息没有其他文章那么详细。

5.结论

总的来说，本荟萃分析表明¹⁸F-FDG PET(CT)在检测儿童成神经细胞瘤的骨或骨髓受累方面具有较高的敏感性、特异性和AUC，具有良好的整体诊断准确性。值得注意的是，使用¹⁸F-FDG PET(CT)对NB骨/BMI的评价仍然较小，需要进一步研究。

数据可用性

所有分析均基于先前发表的研究。因此，数据共享不适用于本文。

利益冲突

作者声明，本文的发表不存在任何利益冲突。

补充材料

图S1．发表偏倚的Deeks漏斗图不对称检验¹⁸F-FDG PET(CT)在小儿NB骨/骨髓受累检测中的应用（补充材料）

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