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2021年生物和医学机器学习和网络方法

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体积 2021 |文章的ID 5526179 | https://doi.org/10.1155/2021/5526179

刘定生,左晓佳,张鹏,赵睿,赖东林,陈凯杰,韩玉茹,万国庆,郑艳军,卢长莲,顾雪峰 lncRNA-miRNA-mRNA轴在肌萎缩性侧索硬化症中的新调节作用:综合生物信息学分析”,医学计算与数学方法“, 卷。2021 文章的ID5526179 12 页面 2021 https://doi.org/10.1155/2021/5526179

lncRNA-miRNA-mRNA轴在肌萎缩性侧索硬化症中的新调节作用:综合生物信息学分析

学术编辑器:Lei陈
收到了 2021年1月8日
修改后的 2021年3月2日
接受 2021年3月5日
发表 4月16日2021

摘要

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种无法治愈的神经退行性疾病,主要影响运动神经元,导致肌肉萎缩、球性麻痹和锥体束体征。然而,ALS的病因和发病机制至今尚未阐明。本研究通过分析7个ALS样本和4个对照样本匹配的信使RNA (mrna)和长链非编码RNA (lncrna)的表达谱,构建竞争内源性RNA (ceRNA)网络,然后构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络,识别ALS相关基因。基因本体论(GO)用于研究ceRNA网络中差异表达mrna (demrna)的潜在功能。对于ALS和对照组,筛选了247177对潜在的lncRNA-mRNA ceRNA关系对。显著关系对分析表明,PPI模块由MALAT1监管SYNRGITSN2PICALMAP3B1,AAK1基因可能在ALS的发病机制中发挥重要作用,这些结果可能有助于ALS发病机制的研究。

1.简介

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种无法治愈的慢性神经疾病,可导致上下运动神经元持续死亡,导致肌肉萎缩和疲劳,影响患者的肢体运动,直至患者死亡[1- - - - - -4].这种疾病最可能发生在中年人中,观察到的发病率为每10万人1.5-2.7人;此外,大多数患者在发病后5年内死亡,严重影响患者的身心健康[156].尽管ALS的病因和发病机制迄今尚未完全阐明,但它们可能与遗传、免疫/炎症反应有关[78],鞘脂代谢[9,氧化应激[10],以及谷氨酸兴奋性毒性[5].

ALS包括两种类型:家族性ALS和散发性ALS。家族性渐冻症只占5%-10%,而散发性渐冻症占90%-95% [11].无论是否有家族史,该病的发病机制都与基因突变有关,包括SOD1(712),OPTN(613),UBQLN2(11),C9orf72(8),SQSTM1(2),对于SETX(2),GARP(9),PFN1(14),而SPG7(15和编码rna结合蛋白的基因[16],例如TARDBPhnRNPA2B1hnRNPA1,付家

随着微阵列技术和下一代测序技术的发展,非编码rna (non - coding RNAs, ncRNAs)等间接致病基因受到了研究者的广泛关注。大量的研究[117- - - - - -23]分析了不同样本(如ALS患者的血清、脑脊液样本和肌肉活检)中的长链ncrna (lncrna)、信使rna (mRNAs)和微rna (miRNAs),发现大量的mirna受到不同的调控。mrna、lncrna和其他RNA转录本可以作为内源性miRNA海绵抑制miRNA功能。这些相互作用可以用Salmena等人提出的著名的竞争内源性RNA (ceRNA)假说来解释,该假说已被应用于许多领域[2425].对ceRNA网络的持续分析可能有助于阐明不同类型的ncrna是如何相互作用的。

在本研究中,我们对ALS患者的mRNA和lncRNA表达谱进行了综合分析。然后,我们利用在线数据库中的大量研究对象构建了als特异性ceRNA网络。据我们所知,本研究是最早在ALS中建立lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA网络的研究。本研究有助于阐明肌萎缩性侧索硬化症的分子发病机制,为临床治疗提供有希望的线索。有趣的是,SYNRGITSN2AAK1PICALM,AP3B1蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络中的模块,这些模块受lncRNA调控MALAT1,可能在ALS的发病机制中起重要作用。

2.材料与方法

2.1.数据收集与分析

miRNA-lncRNA调控关系的数据下载自lncBase数据库的实验模块(http://carolina.imis.athena-innovation.gr/diana_tools/web/index.php?r=lncbasev2%2Findex), miRNA-mRNA调控关系由miRTarBase (http://mirtarbase.cuhk.edu.cn/php/index.php)以保证miRNA靶基因预测的准确性。关于lncrna与mrna之间潜在的ceRNA调控关系,如果lncrna与mrna之间的共同靶mirna数量大于3,且通过超几何检验表明显著性,则认为lncrna与mrna之间存在潜在的ceRNA调控关系。超几何检验方程见 在哪里 表示mirna的总数, 表示靶向lncrna的mirna数量, 表示靶向mrna的miRNAs的数量,和 表示同时靶向lncrna和mrna的mirna数量。在筛选过程中, 被认为表明lncrna和mrna之间存在潜在的ceRNA关系。

RNA-seq样本数据(GSE115259)从基因表达综合(GEO,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)数据库;采用Illumina RNA-seq对7例ALS患者(包括散发型和突变型ALS患者)和4例对照组的外周血单个核细胞数据进行分析。提取的表达谱中的lncrna被认为是表达的lncrna,并进一步对表达谱进行过滤,将超过一半的样本中表达的mrna和lncrna移走。对其余lncrna和mrna进行后续分析。lncrna与mrna之间的相关性计算采用R语言cort .test函数,相关性计算采用Spearman方法。lncRNA-mRNA与 筛选。

2.2.基因本体论(GO)与路径富集分析

GO数据库旨在建立一个严格定义和全面描述任何组织的基因和蛋白质功能的语言词汇标准,并能随着研究的不断深入而动态更新。GO系统是一种国际标准化的基因功能分类系统,分为分子功能、细胞成分和生物过程三大类。

在本研究中,使用R语言的环形包进行可视化。利用metscape软件分析了网络基因的功能。

2.3.PPI网络

所有差异表达基因(DEGs)被导入到一个被称为STRING 10.5的用于识别基因相互作用的搜索工具中(https://string-db.org/)构建网络,Cytoscape软件3.6 (https://www.cytoscape.org)用于可视化。网络中边缘的颜色表示蛋白质-蛋白质关系的类型:浅蓝色和紫色分别表示从规划数据库和实验中确定的已知相互作用;深绿色/红色/深蓝色分别代表通过基因邻域/基因融合/基因共享预测的相互作用;浅绿色/黑色/蓝色代表文本挖掘/共表达/蛋白质同源性。

2.4.统计分析

我们使用SPSS 11.0 (SPSS, Chicago, IL)分析RNA-seq实验的数据集。 < 0.05为显著性。

3.结果

3.1.含ALS和对照样本的ceRNA网络的构建

我们发现ALS样品与对照样品分离使用 -分布式随机邻域嵌入( -SNE)进行降维可视化(图S1).接下来,从lncBase数据库中获得lncrna的靶mirna,该数据库由100727个miRNA-lncRNA调控对组成,其中1420个mirna和8217个lncrna。miRTarBase由243613对miRNA-mRNA靶关系组成,包括2585个miRNAs和13618个mrna。筛选lncRNA-mRNA共享miRNA数目大于3且超几何检验结果显著( 剩下247177对潜在的lncRNA-mRNA ceRNA关系对(表2)S1).计算ALS患者和对照组潜在ceRNA对中lncRNA和mRNA表达量之间的相关性,结果显示存在显著的lncRNA-mRNA ceRNA对(表2)S2),如图所示1.数字1(一)为ALS患者样本中的ceRNA网络,图1 (b)为对照样本中的ceRNA网络。我们发现大多数lncrna和mrna位于不同的染色体上;换句话说,lncrna、mrna和miRNA之间的调控关系涉及到反式机制和miRNA海绵功能。

进一步分析以表征形成ceRNA网络的lncRNA-mRNA相互作用的程度分布。研究发现,网络的度分布近似服从幂律分布:即大部分节点的度相对较小,小部分节点的度相对较大(图1)2(一个)2 (b)),这符合传统生物网络的性质。网络中存在一些度较大的节点。度较大的节点可能在网络中发挥重要作用。例如,lncrnaMALAT1rp11 - 631 n16.2在肌萎缩性侧索硬化症和对照样本的两个网络中可能发挥重要的调节作用。

3.2.ceRNA网络功能注释

为了研究ALS和对照样本的ceRNA网络相关功能,我们用metscape软件对这两个网络中的基因进行了分析,发现ALS网络中的基因与GO自噬等生物过程相关(图1)3(一个)).此外,肌萎缩性侧索硬化症患者的调控网络与对照组样本之间,有些基因是相同的,但大部分基因是不同的(图3 (b)).一些不同的基因与常见的氧化石墨烯相关(图3 (b),蓝线)。进一步的分析确定了前20个术语之间的关系。数字3 (c)显示术语之间的联系,不同的颜色表示不同的类别。与对照样本相比,ALS样本的大部分术语在不同类别中显著丰富(图1)3 (d)).

3.3.Hub lncRNA在网络中的作用

在ALS和对照组样本中,都有重要的中枢节点在网络中发挥重要作用。为了研究lncrna在ALS和对照样本中的功能,我们将lncrna与它们调控的基因进行功能注释。首先在两个ceRNA网络中分析lncrna。MALAT1被确定为miRNA海绵,以调节ALS样本中的75个基因(图4(一)).通过对这些调控基因的功能富集分析,我们发现富集的术语有:GO:0006623:靶向液泡的蛋白,GO: 0016050:囊泡组织,hsa04064:NF -κBGO: 0006352: dna模板转录和启动(图4 (b)).值得注意的是,据报道,一些基因由MALAT1都与肌萎缩性侧索硬化症的发病有关,包括DECR1(26),CPEB4(27),VPS37A(28),SP1(1029),EEA1(30.),RB1(31),而GCLC(32)(图4(一)).

在对照样本中,rp11 - 631 n16.2通过调节137个基因表现出重要的功能(图4 (c)),与GO术语相关,如GO:0046467:膜脂生物合成过程,GO:0031647:蛋白质稳定性调节(图4 (d)).STX4(图4 (c)),是lncRNA调控的基因之一rp11 - 631 n16.2它编码一种蛋白质,在骨骼肌葡萄糖代谢摄取的控制调节中起着至关重要的作用。减少STX4蛋白质表达水平导致全身激素刺激的葡萄糖代谢降低。另一个由lncRNA调控的基因rp11 - 631 n16.2CASP3(图4 (c)),编码半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶;这种蛋白质在凋亡的执行阶段起着核心作用,而凋亡与阿尔茨海默病(AD)中的神经元死亡有关。

3.4.PPIs受MALAT1调控

MALAT1在网络中起着重要作用,有假说认为基因受其调节MALAT1在蛋白质水平上相互作用。我们描述了基因的PPI网络的调节MALAT1使用STRING数据库5(一个)).进一步利用Cytoscape的MCODE插件对PPI模块进行挖掘,确定由SYNRGITSN2AAK1PICALM,AP3B1可能在肌萎缩性侧索硬化症中扮演重要角色(图5 (b)).

4.讨论

肌萎缩侧索硬化症的典型表现是肌肉无力和萎缩,严重影响患者的身心健康。在本研究中,我们获得了许多关于ALS发病机制的有意义的发现。ceRNA网络中的lncrna功能多样,可调节多种基因。GO分析基因受MALAT1揭示了与肌萎缩性侧索硬化症相关的几种氧化石墨烯成分的富集。

在图4 (b),术语GO:0006623:蛋白质靶向液泡,和GO:0016050:囊泡组织,被描述。此前有研究表明,ALS患者(PALS)血浆中的miRNA信号可以穿过血脑屏障进入循环系统[1].对胞外囊泡(EVs)中差异表达的miRNAs的分析显示,与对照样品相比,从PALS样品中收集的EVs中有5种miRNAs水平升高,22种miRNAs水平降低[1].与渐冻症相关的4个未调控miRNAs涉及miR-9-5p, miR-183-5p, miR-338-3p和miR-1246 [1].这些结果强调了miR-15a-5p在区分健康个体和PALS样本方面的诊断相关性,以及miR-193a-5p在区分ALS修正功能评分量表(ALSFRS-R)评分低和高的患者方面的诊断相关性[1].表中数据S2表明miR-9-5p与AP3B1NF -κBmiR-15a-5p与SYNRGAP3B1miR-193a-5p与TMEM245基因相关SYNRGAP3B1NF -κB,TMEM245MALAT1(图4(一)).

图中描述的另一个术语4 (b)hsa04064:NF -κB信号通路。NF -κB是一种几乎存在于所有细胞类型中的多效转录因子,是一系列信号转导事件的终点。生长、肿瘤发生和细胞凋亡是由许多生物过程相关的刺激引起的,如炎症和免疫。OPTN被称为NF -κB基本调节相关蛋白,参与维持高尔基体的形态和调节胞吐、内质网应激、膜受体水平、i型干扰素反应、细胞死亡和自噬;的无意义和错义突变OPTN基因废除的抑制作用NF -κB激活,NF -κB抑制剂可用于治疗ALS [613].

第三项如图所示4 (b)为GO:0006352: dna模板的转录和起始。TDP-43可以绑定到MALAT1TDP-43是一种DNA/RNA结合蛋白,由TARDBP该基因已被确定为ALS泛素化聚合体。重要的是,给定的神经炎症是肌萎缩性侧索硬化症的病理特征,而TARDBP等基因突变会增强这种神经炎症[733- - - - - -36].此外,MALAT-1调节基因hnRNPA2 / B1编码一种与神经退行性变相关的rna结合蛋白[1637- - - - - -40].马丁内斯等人发现hnRNPA2 / B1 D290VALS患者诱导多能干细胞分化的突变成纤维细胞和运动神经元出现了异常的剪接变化,突变诱导多能干细胞在长期培养中存活率降低,加重了细胞在应激作用下的基因表达和剪接变化[38].

另一个基因由MALAT1XIAP(如图所示4(一)).许多研究[41- - - - - -44的研究表明,不同的途径(包括线粒体凋亡途径、谷氨酸兴奋毒性途径和HGF过表达途径)增加了凋亡蛋白酶的水平,降低了的表达水平XIAP突变导致als相关细胞凋亡过程中,该蛋白与运动神经元变性密切相关SOD-1.重要的是,表达水平的变化XIAP蛋白质可能在渐冻症的晚期发挥重要作用。

自动取款机基因也受MALAT1,如图所示4(一).研究[4546揭示了自动取款机在ALS发病机制中对DNA损伤的反应中起着重要作用。ALS患者的神经元功能障碍和神经元死亡可能与持续的DNA损伤和激活有关自动取款机p53促凋亡信号通路。

有趣的是,在这项研究中,由SYNRGITSN2PICALMAP3B1,AAK1在PPI网络中调节MALAT1彼此密切相关(图5 (b)).

ITSN2,如图所示5 (b),是一种连接蛋白,是网格蛋白介导的内吞作用蛋白保守家族的一员。ITSN2可能参与调控网格蛋白包被囊泡的形成,也可能参与网格蛋白包被囊泡的成熟[4748].

AAK1是网格蛋白包被囊泡内吞途径中的一种适配器相关调节蛋白。这种蛋白质有选择地相互作用SOD1变种人,而不是野生型SOD1.适配器受体相关蛋白复合物2在受体介导的胞吞作用中发挥作用,触发网格蛋白组装,与膜结合受体相互作用,并招募编码辅因子。这种复合物的激酶活性受到网格蛋白或转录剪接变体的刺激,但其生物学有效性尚未确定。的AP2M1 / Mu2适配器蛋白复合体2亚基磷酸化,调节网格蛋白介导的内吞作用,保证了高亲和力结合AP2在内吞作用的初始阶段装载膜蛋白。在动物模型中对该基因的研究已经证实,内质和突触囊泡循环通路中的成分功能异常与ALS的病理有关[49].

文献报道说SYNRG基因突变出现在17日12微缺失综合征,与认知障碍和大脑结构异常有关[5051].阿尔茨海默症和渐冻症都是神经退行性疾病PICALM已被证明是AD的致病基因[52- - - - - -54].此外,有大量已发表的研究证实了这一点AP3B1与2型Hermansky-Pudlak综合征有关[55- - - - - -64].虽然这四个基因(SYNRGITSN2PICALM,AP3B1)在肌萎缩性侧索硬化症的文献中没有报道SYNRGITSN2PICALMAP3B1,AAK1基因由MALAT1,而这些基因编码的蛋白质都与网格蛋白有关。据我们所知,网格蛋白可能参与了早期自噬小体的形成,自噬在神经退行性疾病的发病机制中发挥了作用。因此,我们推测这五个基因形成的PPI模块(SYNRGITSN2PICALMAP3B1,AAK1)与自噬有关,可能在ALS的发病机制中起重要作用。

5.结论

在本研究中,我们构建了一个ceRNA网络,发现等基因调控由MALAT1可能在肌萎缩性侧索硬化症的发病机制中发挥重要作用(图6).我们进一步观察到由MALAT1监管SYNRGITSN2AAK1PICALM,AP3B1肌萎缩性侧索硬化症基因在肌萎缩性侧索硬化症的发病机制中起着潜在的重要作用。我们的发现为理解ALS的发病机制提供了一个新的视角。的AAK1-编码基因已被证实与ALS相关,其余4个基因是否与ALS相关有待进一步研究。

数据可用性

RNA-seq样本数据(GSE115259)从基因表达综合(GEO,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)数据库。

利益冲突

作者声明,该研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

作者的贡献

刘定生、左晓佳和张鹏对这项工作都有贡献。

致谢

本文作者谨向南京航空航天大学周舜臣博士表示衷心的感谢,感谢他为本文提供了宝贵的帮助。国家自然科学基金项目(81772829、81830052)、上海医药卫生大学协同创新重点项目、上海市分子成像重点实验室建设项目(18DZ2260400)、上海市教委(2018-2020年高等学校医学技术高原二级学科建设规划项目)、上海市浦东新区卫生局学科建设计划项目(批准号:2006.01);PWZzk2017-31)、上海医药卫生大学“百强人才培养计划”、上海高校青年教师培养资助计划(ZZJKYX19009)。

补充材料

补充1图S1:样本通过降维方法分离 -分布式随机邻域嵌入( -SNE)算法。

补充2表S1:潜在的lncRNA-mRNA ceRNA关系对(Excel文件)。

补充3表S2:显著的lncRNA-mRNA ceRNA关系对。

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