心包炎由肠球菌都有效急性肝衰竭的治疗采用多方面的方法，包括抗菌素和血液吸附

摘要

背景．败血症和感染性休克仍然是危及生命的疾病，死亡率很高。我们报告一个复杂的病例腹膜炎心包炎和急性肝衰竭引起的感染性休克。使用肝脏最大容量(LiMAx®)测试监测潜在的肝毒性抗生素治疗水平，标准治疗辅以CytoSorb®辅助血液吸附。案例演示。该病例为一名29岁女性，有克罗恩病和恶病质病史。腹膜炎引起的肠球菌都有效后来被诊断为回肠穿孔。血源性扩散导致心包炎。此外，败血症相关的急性肝衰竭使抗菌治疗进一步复杂化。标准治疗、抗感染药物和血液净化的联合治疗与炎症控制、血流动力学稳定以及伴随的血管升压支持减少有关。在维持肝功能的同时，实现了有效、持续的血浆胆红素水平降低。结论．这个病例显示了如何复杂的感染性疾病与非典型感染焦点导致感染性休克可以成功治疗。联合应用抗菌药物(替加环素和卡泊芬净)和长期辅助血液吸附治疗，同时通过肝功能检测监测肝毒性抗生素的用药情况。

1.背景

2016年，在294万德国“心脏病诊断”患者中，只有2531例因急性心包炎住院(估计占所有心脏病诊断的0.086%)[1］．急性心包炎最常见的形式是病毒起源，自限性和最低生命危险。然而，细菌性心包炎与病毒性心包炎明显不同，如不加以治疗，其致死率可达100% [2］．

心包炎是一种炎症性心脏病，可潜在地引起IL-1等炎症介质介导的全身过度炎症[3.］．在这种情况下，可能发生多器官衰竭，进一步恶化预后。肝脏作为全身炎症过程的加速器和受害者，发挥着关键作用[4］．特别是在使用潜在的肝毒性药物(如抗生素/抗真菌药物)时，必须考虑到这一点。

这些罕见病例需要以个体和患者为中心的治疗计划。在目前的病例中，我们将已建立的标准治疗，包括抗菌治疗，与新的治疗方式相结合，如CytoSorb®和LiMAx的血液吸附。CytoSorb®治疗用于细胞因子和胆红素水平升高。当与肝脏最大容量试验(LiMAx)结合使用时，这种同样创新的诊断工具可以在败血症相关肝衰竭的情况下调整抗感染药物，其效果是可加的。因此，这些概念对于我们的日常临床工作和复杂疾病的管理有很大的价值。

我们在此报告一例29岁女性，已知克罗恩病和恶病质谁发展细菌性心包炎引起肠球菌都有效，很可能是腹膜炎伴急性肝衰竭。我们的方法包括一个个性化的治疗计划，包括抗菌剂、血液吸附和肝功能测试，最终导致患者完全康复(在13周内)。

2.案例展示

一名29岁女性，有克罗恩病和恶病质病史，在过去三周因机械性肠梗阻导致疼痛性腹泻和体重意外下降13公斤。2周后，由于嗜睡加重、气体交换障碍(PaO2 48 mmHg)和去甲肾上腺素需求高(1.56μ克/公斤/分钟)。实验室化学检测显示肝脏和炎症参数显著改变(白蛋白23.8 g/l， γ - gt 118 U/l，碱性磷酸酶142 U/l，胆碱酯酶1814 U/l, CRP 194.8 mg/l，降钙素原59.80μg / l)。这对应于SOFA评分(顺序器官衰竭评估)为6。

严重的临床情况要求剖腹探查控制源头。术中，在下腹发现一个穿孔伴局部腹膜炎。行右半结肠切除、小肠部分切除、左右吻合。组织学显示回肠末端有大面积慢性炎症，典型的克罗恩病。

术前开始使用哌拉西林/他唑巴坦进行抗生素治疗，根据电阻图持续治疗4天(Providencia stuartii，大肠杆菌，以及厌氧菌)。ICU入院时血培养阴性。患者接受差异容积和儿茶酚胺治疗。由于她仍然需要大剂量的去甲肾上腺素，因此她联合使用了柠檬酸抗凝持续肾替代治疗(CRRT)和共3次辅助的CytoSorb®血液吸附治疗(共73小时)，导致她的血流动力学情况迅速稳定(去甲肾上腺素降至最大初始剂量的8.3%)，并在CytoSorb停用当天拔管。

术后4天，患者病情开始迅速恶化，心动过速，低血压，发热达39.0°C，氧饱和度下降。患者必须重新插管，并开始给予去甲肾上腺素以稳定血流动力学(1.09μ克/公斤/分钟)。随着时间的推移，血流动力学稳定，利尿恢复自发，肾脏替代治疗可在不久之后停止。

当天的胸部x光检查显示胸腔积液。为了寻找感染源，样本(胸膜液、两组血培养物和支气管肺泡液)被送往微生物学，但证明为阴性。腹部及胸部CT扫描显示吻合完整，但肺内可见多发致密灶。尽管微生物学呈阴性，但还是决定通过增加美罗培南来加强抗生素治疗。动态最大肝功能容量试验(LiMAx®)显示为57μg/kg/h，提示严重肝功能不全(图1)．此外，随后的CT扫描证实肺部有严重的、以前未知的肺气肿变化(大疱)，进一步损害了气体交换。在接下来的9天里，胸部x线和CT扫描均显示形态学改善。然而，患者病情再次迅速恶化，现在呈现多器官功能障碍综合征(SOFA评分12分)。炎症标志物水平明显升高，患者无尿，而FiO₂等级需要增加到100%。肝功能仍然严重受损。假设为感染性休克综合征，取血培养样本;然而，两者都没有出现细菌或真菌生长。

由于此时患者需要持续静脉静脉血液透析(CVVHD)，我们决定第二次应用CytoSorb®系统以减弱高炎症反应。这也是为了在脓毒症相关的急性肝衰竭的情况下消除肝脏代谢物，如胆红素、氨和胆汁酸(图2)．因此，连续应用另外13个CytoSorb吸附剂墨盒，总持续时间为346小时。通过最大限度的跨学科护理(剖腹手术、CRRT、肝脏和通气支持、心包引流、抗菌治疗等)，高炎症反应下降，导致血管加压药物需求显著降低(分别将血管加压药物支持降低到最大初始剂量的16.9%)，胆红素水平正常化(图)2)伴有利尿的开始。

紧急再剖腹，排除任何腹腔内脓毒症来源。然而，超声心动图显示心包积液明显增加，诊断为心包填塞。患者接受了心包穿刺，并插入引流管。

一天后，肠球菌都有效心包液中有发现所有血液培养，腹腔内，尿液和气管液中也有发现。所有菌株被证明具有相同的阻力模式，表明一个共同的起源，最有可能是破裂的回肠。病理组织学上，富含粒细胞的心包积液是红肿炎症的表现。基于这些发现，立即改变抗生素方案是必要的。考虑到风险分布(肠外营养、腹腔穿孔和免疫抑制)，我们认为适宜采用替加环素和抗真菌卡泊芬净辅助的抗菌化疗。加卡泊芬净的抗菌化疗有潜在的肝毒性(似然评分:D(临床可检测到肝损害的可能原因))[5并使用LiMAx®测试(共8次测量)进行密切监测。剂量相应降低(图3.) [6］．至于替加环素，未被证明对肝功能有负面影响(似然评分:E(未经证实但怀疑是临床明显肝损伤的原因))[7]，标准剂量为50mg，每日两次。

炎症参数在接下来的一周内持续改善(图2)．降低儿茶酚胺剂量，有创通气改为辅助通气。渐渐地，镇静率降低，患者恢复意识。她的精神状态不断改善。为了便于断奶，进行了气管切开术。与此同时，患者的整体临床状况改善，SOFA评分降至6分。由于去甲肾上腺素需求极少，中止了CytoSorb®治疗。五天后，大肠都有效在持续使用替加环素抗菌治疗下，从中心静脉导管顶端培养。取出导管，替加环素改为利奈唑胺(600mg，每日2次)。8天后，LiMAx®检测显示肝功能稳定，但仍中度受限(136μg / kg / h)(图1)．经进一步改善后，患者在首次入院53天后，临床病情稳定从ICU出院至正常病房。

3.讨论

据我们所知，这是第一个详细的描述大肠都有效由多种不同的慢性(克罗恩病，恶病质)和急性疾病(细菌性心包炎感染性休克伴多器官衰竭)引起的复杂病理生理变化的患者的心包炎。成功的治疗是基于多学科和多层次的跨学科干预，包括抗感染治疗、CytoSorb®-血液吸附和动态肝功能测试。

细菌性、非心外科手术性心包炎非常罕见[1，2]，主要是由葡萄球菌种虫害的同时链球菌,包括Enterococci，被发现的频率要低得多。镇静患者除了心包积液增加并危及生命的血流动力学影响外，未发现胸痛、心包摩擦、心电图改变或临床旁征等临床症状。超声心动图是唯一能快速诊断和治疗的手术。

大肠都有效是一种非常罕见的急性细菌性心包炎的罕见病原体。更有可能发生在免疫抑制[8]，见于我们的患者，由于长期类固醇治疗结合已知的克罗恩病引起的腹腔穿孔，感染的风险很高。最可能的原因是最初腹腔内病灶引起的心包膜的血源性散在感染。微生物诊断证实肠球菌都有效导致了我们病人的心包炎。我们决定采用替加环素联合卡泊芬净静脉治疗，其剂量与肝功能严重受损患者相适应。由于存在杀菌剂caspofungin用量不足的风险，因此使用LiMAx®检测动态肝功能，并与静态肝功能值和临床表现相关联，并取得良好的临床成功。

感染性休克患者出现肝功能障碍或肝功能衰竭[9]以及重症监护医学中常用的各种不同药物(抗风湿药、抗癫痫药、抗生素和抗真菌药)可引起肝毒性作用，加重已存在的肝功能障碍，或引起所谓的药物性肝衰竭(DILI) [10- - - - - -12］．静态肝脏检测(即胆红素和转氨酶)仅提供肝功能的快照，而LiMAx®检测可对最大肝功能容量进行定量、动态测量[13］．为了排除任何对美沙西汀代谢的影响，CVVHD在每次LiMAx®测量期间暂停。LiMAx®结果如图所示1．注意，结果是315μG /kg/h以上为生理性[14]，较低的值表示肝功能可能受损。任何低于140的值μG /kg/h强烈提示严重肝功能不全。小于100的测试结果μG /kg/h合并呼吸功能障碍与死亡率增加有关[15]和值<60μG /kg/h表示急性肝衰竭。

通过使用LiMAx®测试，我们能够确定肝脏的实际功能状态，而标准方法显示，从功能丧失到病理肝脏值的临床旁检测之间有几天的延迟(图)1而且2)．这允许在早期检测药物诱导的肝功能损害，如卡泊芬净，并同时评估脓毒性多器官衰竭背景下的肝功能。因此，我们决定将卡泊芬净的推荐剂量减少到每天35毫克，而不是每天50毫克，从而可能防止进一步的毒性损伤。在临床改善过程中，LiMAx®读数增加到131μG /kg/h在住院第40天与临床改善平行，作为该卡泊芬净剂量下肝功能恢复缓慢的表现，因此假设没有进一步的中毒性肝损害。

在持续肾替代治疗(CRRT)下，由于药代动力学的改变，不正确或剂量不足和治疗失败的风险增加([16];表格1)．CRRT下的抗菌化疗剂量建议缺乏[17］．同样适用于CytoSorb吸附剂。

考虑到对生命的急性威胁、微生物学结果、潜在感染的难以定位、现有的多器官衰竭伴有严重肝衰竭，以及需要快速杀菌治疗，立即达到相关组织水平，我们在报告的病例中进行了抗生素治疗，以不变的标准剂量使用替加环素(即，没有根据体重调整所需剂量的减少)。肝功能动态监测。在肝功能严重不全的情况下，剂量调整至 每日应服用mg。

由于 kDa与CytoSorb®吸附剂的相互作用不太可能。在此方面，萃取率在85 ~ 100%之间的相关吸附现象[16]被描述为各种抗生素和抗真菌药物(表1)．剂量调整难以推断，因为前两小时内清除率最高[18］．因此，应考虑在最初几个小时内给予额外的抗生素/抗真菌剂量。如有可能，应加强药物监测。在本例中，CytoSorb对利奈唑胺的相关吸附[19，20.]，除了所述的高肝毒性是使用替加环素而不是利奈唑胺进行主要治疗的进一步原因。

在脓毒性休克患者中使用CytoSorb®吸附剂目前是关于正确适应证、治疗开始和持续时间以及潜在临床获益的争议性讨论的主题。我们使用CytoSorb®在联合情况(感染性休克/肝衰竭)的总治疗时间为419小时，此前未发表。在治疗期间，在两个周期(住院第15 - 18天和22 - 38天)，跨学科重症监护治疗(剖腹手术、CRRT、肝脏和通气支持、心包引流、抗菌化疗等)联合CytoSorb®作为单独的辅助治疗概念，可以控制过度炎症，并明显降低血管升压药物的需求(图)2)．

重要的是，在整个治疗过程中，胆红素血清浓度几乎正常，这只能解释为在持续肝衰竭治疗的2.5周内，CytoSorb有效清除(图2)．在这方面，最近的数据表明，CytoSorb吸附剂可以溶解强烈的胆红素-白蛋白结合，并吸附胆红素，而白蛋白浓度没有相应的变化[22］．因此，CytoSorb代表了一种有前途的、易于实施的肝支持方法。胆红素和胆汁酸的吸附和消除，相关细胞因子的调节，以及通过平行肾置换手术降低过量氨水平的结合，可以缩短功能恢复或原位肝移植的时间[22］．这个概念已经被几个作者描述过了[23- - - - - -25］．

4.限制

从整个复杂的处理过程来看，有些方面仍然值得讨论。替加环素和卡泊芬净抗菌治疗各12天，然后利奈唑胺共41天(包括康复)，使患者完全康复。更短的治疗时间是否足够尚不清楚。考虑到“原始的”腹腔内病灶、可能的混合感染和现有的肝功能衰竭，我们决定优先使用替加环素。达托霉素不用于治疗心包大肠都有效由于其有限的频谱和正在进行的关于最佳剂量的讨论，尽管它与利奈唑胺相比有更好的疗效。必威2490此外，达托霉素和利奈唑胺一样，被列为对肝脏有毒，因此不被认为是一种治疗方案(可能性评分:C(临床可检测到的肝损伤的可能原因)。导管相关感染大肠都有效第43天持续给药替加环素可能是由于分布量大(7-12 l/kg)和由此导致的(太低)血清水平(30)[26］．

我们特意选择心包炎超声心动图监测作为我们的风险-效益分析，避免反复穿刺心包腔。因此，微生物卫生检测不出来。

我们假设使用LiMAx检测感染性休克的动态肝功能可以实时反映多器官衰竭时的肝功能。由于成本原因，不可能进行更频繁的检测，例如每日检测，因此可能没有记录治疗方面的重要信息。

Kogelmann等人建议每隔24小时更换一次CytoSorb墨盒[27］．在我们的案例中，平均变化间隔为30.2小时。考虑到随时间变化的饱和动力学，必须假定间隙随时间而减小。有争议的是，通过将CytoSorb®药筒的使用寿命缩短至24小时，可以获得更好的血液吸附治疗效果。

5.结论

据我们所知，这是第一例由克罗恩病引起的腹腔内穿孔患者继发性心包感染的病例报告，这种感染很可能是血液源性的。病人需要一种量身定制的非常规治疗方法。特别介绍了动态肝功能试验(LiMAx®)、适应性抗生素/抗真菌药物治疗和长期使用CytoSorb®吸附剂治疗脓毒性肝衰竭的情况。需要进一步的研究来阐明提出的概念在多大程度上有助于降低败血症的高死亡率，这一死亡率几十年来一直没有变化。

缩写

c反应蛋白:	c反应蛋白
一般:	持续肾脏替代疗法
CVVHD:	连续静脉-静脉血液滤过
帝力:	药物性肝功能不全
诊断结果:	《国际疾病法典》第10版
加护病房:	重症监护室
LiMAx:	肝脏最大容量试验
融合:	终末期肝病模型
沙发:	顺序器官衰竭评估。

伦理批准

不适用。

同意

患者知情同意发表该病例的信息。

利益冲突

TK收到了来自Cytosorbent Europe公司的讲座费。其他作者宣称他们没有利益冲突。

作者的贡献

TK在重症监护室治疗了该患者，并分析和解释了有关微生物方面以及败血症治疗的数据，是撰写手稿的主要贡献者。MWP对患者进行了领事治疗，并从感染学的角度修改了手稿。SA对临床数据进行分析和解释，并参与了稿件的创作。CK对手术方面、肝功能和LiMAx诊断方面的数据进行了分析和解释，并对手稿进行了重写。ES进行了文献研究和审稿。DH从麻醉的角度分析和解释资料，并重新修改手稿。GW从手术的角度分析和解释数据，并对手稿进行重写。CE深入参与临床治疗的各个方面，并对手稿进行了修改。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

致谢

作者在此感谢所有参与临床治疗的诊所和研究所的员工。我们特别感谢DeFreitas博士再次快速修改和检查手稿。

参考文献

1. 德国统计局(Destatis)编著，“患者与患者诊断，Krankenhäusern (einschl.;Sterbe- und Stundenfälle) 2016，”2017,2020年8月。https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/Krankenhaeuser/Publikationen/Downloads-Krankenhaeuser/diagnosedaten-krankenhaus-2120621167004.pdf;jsessionid=34ECDAB506A92D823ACD67C24CB2E7E2.internet732?__blob=publicationFile．视图:谷歌学者
2. Y. Adler, P. Charron, M. Imazio等人，“2015年ESC心包疾病诊断和管理指南:由欧洲心胸外科协会(EACTS)认可的欧洲心脏病学会(ESC)心包疾病诊断和管理工作组，”欧洲心脏杂志，第36卷，no。42，页2921-2964,2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. a . Tomelleri, G. Cavalli, G. de Luca等人，“白介素-1阻断治疗额尔德海姆-切斯特病的心脏炎症”免疫学前沿， 2018年第9卷，第1233页。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. A. A. Sheth和J. K. Lim， "无症状缩窄性心包炎引起的肝病"临床胃肠病学杂志，第42卷，no。8, pp. 956-958, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. 国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所，肝毒素:药物性肝损伤的临床和研究信息，棘白素， 2017年，2020年8月。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548299/．
6. R. Bellmann和P. Smuszkiewicz，“抗真菌药物的药代动力学:优化患者治疗的实际意义，”感染，第45卷，no。6, pp. 737-779, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. 国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所，LiverTox:药物性肝损伤的临床和研究资料，替加环素， 2019, 2020年8月。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547888/．
8. M. Sotoudeh Anvari, R. Kianinejad, M. A. Boroumand, S. Arzhan和A. Jalali，“伊朗德黑兰心脏中心的细菌性心包炎和抗菌素耐药性”发展中国家感染杂志，第9卷，no。7, pp. 780-784, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. C. Kirchner, J. Sibai, E. Schwier等人，“通过LiMAx®功能性肝检测，抗真菌药物治疗败血症诱导的肝功能障碍。”重症监护病例报告。， 2019年第1-6页。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. S. K. Sarin和A. Choudhury，“急性-慢性肝衰竭:术语、机制和管理”自然评论。胃肠病学和肝病学，第13卷，no。3, pp. 131-149, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. a . Pandit, T. Sachdeva, P. Bafna，“药物性肝毒性:综述”，应用药学杂志，第2卷，no。5, pp. 233-243, 2012。视图:谷歌学者
12. N. Spernovasilis和D. P. Kofteridis，“已存在的肝病和抗真菌药物的毒性”，真菌杂志，第4卷，no。4，第133页，2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. M. Buechter, G. Gerken, D. P. Hoyer等人，“肝脏最大容量(LiMAx)测试作为急性肝衰竭合并败血症的有用预后工具:一例报告”BMC麻醉学，第18卷，no。1，第71页，2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. M. Stockmann, F. W. R. Vondran, R. Fahrner等，“随机临床试验比较肝切除术与不围手术期肝功能评估。”毕加索开放，第2卷，no。5，页301-309,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. M. F. Kaffarnik, J. F. Lock, H. Vetter等人，“脓毒症相关肝功能障碍的早期诊断及其对生存的预后影响:LiMAx试验的前瞻性研究。”急救护理，第17卷，no。5, p. R259, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. 代表肾替代疗法研究研究者，D. M. Roberts, X. Liu等，“一项关于持续血液滤过强度对抗生素药代动力学影响的多中心研究”，急救护理，第19卷，no。1，页84,2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. A. M. Li, C. D. Gomersall, G. Choi, Q. Tian, G. M. Joynt和J. Lipman，“脓毒症患者接受持续肾替代治疗的抗生素给药方案的系统综述:目前的研究提供了足够的数据吗?”抗菌化疗杂志第64卷，no。5, pp. 929-937, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. C. König, a . C. Röhr, O. R. Frey等人，“通过一种新型细胞因子吸附系统体外去除抗感染药物，”国际人造器官杂志，第42卷，no。2，页57-64,2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. E. C. Poli, T. Rimmelé和A. G. Schneider，“CytoSorb的血液吸附”重症监护医学，第45卷，no。2，页236-239,2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. C. Morris, L. Gray和M. Giovannelli，“早期报告:使用Cytosorb™血液吸收柱作为治疗严重脓毒症的辅助:初步经验、回顾和建议。”重症监护学会杂志，第16卷，no。3, pp. 257 - 264,2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. K. Hassan, J. kanmacher, P. Wohlmuth, U. Budde, M. Schmoeckel和S. Geidel，“出血高危患者紧急心脏手术时细胞吸附”胸外科年鉴，第108卷，no。1，页45-51,2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. C. Gemelli, a . Cuoghi, S. Magnani等人，“用一种新的吸附系统去除胆红素:体外动力学，”血液净化，第47卷，no。1-3页，2019年。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. P. Piwowarczyk, P. Kutnik, B. potrhki - studzizynska等人，“体外膜氧合支持后分离的结合性高胆红素血症的血液吸附。脓毒症的胆汁淤积:一例报告和文献回顾对ICU患者黄疸的鉴别原因国际人造器官杂志，第42卷，no。5，页263-268,2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. M. Guarneri, L. Calandra, R. Di Bella等人，“CytoSorb血液透析成功治疗胆红素肾病”，血液净化，第47卷，no。比较,2019年。视图:谷歌学者
25. V. D. Dhokia, D. Madhavan, A. Austin和C. G. Morris，“Cytosorb™血液吸附的新用途，以提供肝损伤的生化控制，”重症监护学会杂志，第20卷，no。2，页174-181,2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. T. O 'Driscoll和C. W.曲克，“耐万古霉素肠球菌感染:流行病学、临床表现和最佳管理”，感染与耐药性， vol. 8, pp. 217 - 230,2015。视图:谷歌学者
27. K. Kogelmann, D. jaczak, M. Scheller和M. Drüner，“CytoSorb在脓毒症患者中的血液吸附:一个病例系列，”急救护理，第21卷，no。1，第74页，2017。视图:出版商的网站|谷歌学者

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