辐射诱导的颅内未分化多形性肉瘤的基因组特征

摘要

颅内未分化多形性肉瘤在肿瘤文献中仍然是一种罕见的病理，可能在放射治疗后主要或继发。尽管一线治疗以最大限度的手术切除为主，随后采用非标准化的辅助化疗/放疗方案，但临床预后仍然非常差。此外，缺乏遗传或分子特征来指导靶向治疗的潜力。我们对一名83岁女性放射诱导的颅内未分化多形性肉瘤进行了基因组分析，该患者有显著的KIT和PDGFRA改变。为了更好地治疗这种罕见但具有挑战性的疾病，需要对颅内多形性肉瘤进行进一步的类似基因组研究。

1.简介

未分化多形性肉瘤(UPS)是恶性间质瘤的一个子集，占软组织肉瘤的15-20%，通常发生在50岁以上的患者。［1UPS的一个子集是先前放射治疗的后遗症，通常在初次放射治疗后9-12年出现。［2与全身性UPS相比，颅内UPS的预后更差，平均总生存期为1-2年，而既往放疗后继发UPS的预后可能更差。［3.，4关于颅内UPS的文献，无论是原发性的还是继发性的，都仅限于个别报道，详细介绍了这种罕见但具有挑战性的疾病的临床管理。［4然而，到目前为止，还没有研究报道颅内UPS的遗传或分子特征。在本研究中，我们提出了一例辐射诱导的颅内UPS病例的基因组数据，并讨论了定义该病变分子特征的相关发现。

2.案例展示

2.1.临床表现

一位83岁的女性，在过去的一个月里出现了一个不断增长的实性右额头皮病变，而两个月前还没有出现。她过去的病史对诊断右额叶间变性星形细胞瘤有重要意义，18年前切除，随后辅助替莫唑胺和体外放射治疗(60 Gy, 30份)。4年前，她还接受了IA期肺腺癌完全切除手术。在检查中，她的神经系统完好无损，认知能力处于轻度痴呆症的基线水平。

她的大脑磁共振成像(MRI)显示，她的右前额头皮有一个双叶区均匀增强，长4.5厘米，颅内延伸2.8厘米(图1)．由于先前的星形细胞瘤切除术，右侧脑室额角空腔扩张，右侧额叶也有预期的脑灰质改变。鉴别诊断包括原发性皮肤或软组织肿瘤、全身转移、脑膜瘤或高级别胶质瘤复发伴颅外侵犯。在与神经肿瘤科会诊后，建议手术干预以寻求基于组织的诊断。

肿瘤通过右额骨瓣切除术和网状颅骨成形术完全切除，以取代骨缺损，随后进行复杂的头皮闭合，包括旋转带血管的前额皮瓣和植入从大腿上收获的裂厚皮肤移植物。病理检查显示，该标本为高密度梭形细胞恶性肿瘤，由高度多形性的细胞组成，部分呈束状或故事状，有坏死区域(图)2(一个)而且2 (b))．Ki-67指数为>75%(图2 (c))，在>90%的细胞中观察到p53核表达(图2 (d))．vimentin免疫组化染色呈强阳性，S100、GFAP、EMA和panCK免疫组化染色呈阴性。这些结果提示为高级别多形性肉瘤，即法国癌症中心联合会肉瘤组(FNCLCC) 3级。病人手术后平安无事地康复了。她的家人拒绝进一步治疗，考虑到她的基线表现状况和年龄。

2.2.基因组分析

在手术标本和外周血上进行了靶向癌症基因组(Oncomine综合检测v3, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)，后者作为正常的生殖系对照标本。该方法检测肿瘤DNA中146个癌症相关基因的突变和/或扩增，以及肿瘤RNA中涉及44个致癌驱动基因的基因融合转录本的存在。该试验揭示了肿瘤内的体细胞变异，基于SIFT预测是有害的[5]及PolyPhen [6] KIT (V603D)和TP53 (Y220C)的预测算法，以及PDGFRA和KIT的7个拷贝数扩增(表1)．

这些结果与癌症基因组图谱(TCGA)肉瘤队列进行了交叉引用[7]，包括206份样本，包括44份UPS。在该数据库中，有3例患者(包括2例平滑肌肉瘤患者)共预测有4种KIT变异是有害的(患者1:R804Q;病人2:W557Gfs18日,Q556Rfs8) 1例恶性周围神经鞘瘤(C906R)。在我们的患者中观察到的KIT V603D突变位于蛋白酪氨酸激酶结构域，并与来自TCGA数据库的数据一起使用MutationMapper绘制[8，9)(图3.)．在TCGA肉瘤数据库中，有69例(33.5%)患者报告了TP53突变，其中18例(26.1%)为UPS。关于拷贝数改变，TCGA数据库报告了3例KIT中拷贝数扩增的肉瘤，包括2例UPS和1例黏液纤维肉瘤。值得注意的是，在数据库中包含PDGFRA拷贝数扩增的4个病例中，这3个病例占大多数，其余病例也是UPS病例。

3.讨论

颅内UPS在肉瘤文献中仍然是一个罕见的实体。一线治疗是最大限度安全的手术切除。术后化疗和/或放疗有病例报道，但仍然没有组织病理学或分子框架来指导辅助治疗[10，11］．最近，Wapshott等人对颅内UPS的文献进行了全面综述，详细介绍了所报道患者的临床特征和管理，但得出的结论是缺乏该疾病实体的分子特征，以指导临床预测和靶向治疗[4］．

鉴于肉瘤作为一个整体代表了一组高度异质性的癌症，已经描述了一系列不同的致癌基因突变和/或拷贝数变化[12］．然而，辐射诱发肉瘤的独特发病机制，相对于他们的新生对手，仍未得到充分研究。有限的报道表明，RB1和TP53的突变[13- - - - - -15而MYC的扩增可能在辐射诱发的肉瘤中更为普遍[16，17］．同样，多组学研究也将转录组特征与线粒体功能障碍引起的氧化应激增加相关[18和驱动致癌事件，其特征是全基因组缺失过多和平衡反转[19］．我们的结果与一些现有数据重叠，讨论如下。

KIT和PDGFRA的体细胞激活突变在胃肠道间质瘤中已得到很好的描述，并且相互排斥[20.，21]，导致酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼被批准用于这些罕见肿瘤[22］．激活KIT突变也普遍存在于黑色素瘤的一个子集中，值得注意的是，伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼和尼罗替尼已证明对这些患者有效，特别是那些L576P和K642E变异的患者[23］．在TCGA肉瘤数据库中报道的KIT变体中，没有一个具有足够的潜在机制的临床前数据来指导辅助治疗。在我们的患者中，KIT V603D错义变体被预测是有害的，位于蛋白酪氨酸激酶结构域内。然而，尽管COSMIC数据库中在一种肺鳞状细胞癌中报道了这种变异[24]，其下游效应尚未在体外研究，因此，酪氨酸激酶治疗这种变体的潜力也尚不清楚。值得注意的是，我们还检测到该KIT变体的拷贝数扩增，以及野生型PDGFRA。由于这两个基因都位于染色体4q12 [25］．尽管KIT和PDGFRA同时突变在一些软组织肉瘤中已被报道[26]，在整个癌症研究领域都报道了染色体4q12扩增二级基因的拷贝数增加[25]，包括TCGA肉瘤数据库中引用的两个病例。值得注意的是，早期临床数据表明经验性酪氨酸激酶抑制剂治疗的作用，特别是伊马替尼、帕佐帕尼和阿西替尼在染色体4q12扩增的患者中，涉及KIT和PDGFRA [25］．

我们还检测到肿瘤抑制因子TP53的错义变体，预计是有害的，位于先前报道的热点区域。该变异曾被报道为癌症的复发性体细胞突变，以及与Li-Fraumeni综合征相关的致病性变异。尽管TP53在许多癌症中表现突出，但在肉瘤中相对较少[27］．尽管在TCGA队列中UPS病例的患病率相对较低，但其他研究报告了超过三分之二的颅外全身病例表现出TP53突变[28，29］．有趣的是，大多数人保留了一个野生型TP53等位基因[28]，但p14ARF (CDKN2A基因的一种蛋白产物，通过与MDM2相互作用参与p53的蛋白酶体降解)的额外损失[30.]，可能是TP53直接失活所必需的[28］．虽然我们的综合遗传小组没有评估p14ARF的状态，但它没有检测到CDKN2A的任何改变，这表明在我们的患者病例中，TP53功能的杂合子缺失不能肯定地归因于发病机制。

综上所述，本研究报告了颅内UPS的新的基因组发现，这仍然严重缺乏分子表征来指导临床决策。虽然还需要进一步的基因报告，但我们的研究结果表明，针对KIT和PDGFRA改变的潜在可行靶点，代表了对这种罕见但具有挑战性的疾病实体有希望的治疗干预。

数据可用性

当前工作中分析的数据可根据合理要求从通讯作者处获得

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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