自体干细胞移植后多发性骨髓瘤的肺淋巴管蔓延

抽象的

自体干细胞移植后早期的临床复发表现出较差的临床结果。多发性骨髓瘤的骨髓外病变(EMD)早期复发是罕见的。据我们所知，这是首次报道的骨髓瘤淋巴管炎扩散伴肺实质和胸膜受累的复发病例。

1.介绍

多发性骨髓瘤(MM)的特点是恶性克隆增殖浆细胞和已知的疾病复发与一小部分治愈。MM中的髓外疾病(EMD)是骨髓瘤细胞克隆进化群体的例证，它可以独立于骨髓(BM)微环境生存，并提供治疗耐药性和不良临床结果。在此，我们报告一例罕见的骨髓瘤的暴发性肺淋巴管性复发，并累及骨髓外肺，这是在早期自体干细胞移植(ASCT)后90天内复发的首次临床表现。

2.案件

1例63岁女性患者，在由意义不明的单克隆抗体病(MGUS)进展后表现为R-ISS II期IgG kappa MM。她在具有复杂核型的FISH上有高危细胞遗传学del17p(未知克隆大小)。她表现为背痛，起因于胸椎副髓质肿块在T12，没有神经损害。¹⁸诊断的F-FDG宠物显示出多重局灶性病变，没有仿生疾病。患者在胸椎脊柱和诱导治疗的情况下进行了30 Gy局部辐射，并且具有KRD的4个循环，实现了部分反应（IMWG标准），然后是高剂量化疗（HDC）和ASCT。ASCT没有进一步加深响应，患者实现了部分反应，因此该计划是继续额外的KRD固结，然后进行维持治疗。然而，患者呈现出呼吸急促（呜咽）的急促，并且在ASCT期间需要住院后约D + 90咳嗽。入学的计算机断层扫描（CT）显示新的双侧下叶浸润，含有固结和纯度肺结核（图1）.她开始对疑似细菌肺炎的广谱抗生素。顺便提一下，她还发现患有Pancytopenia的肝脏脱氢酶609单元/ L，没有实验室溶血证据。外周涂片通过形态报告了1％循环血浆细胞。广泛的传染性次劳工是缺陷。支气管镜血管血管灌洗（BAL）揭示了具有恶性胸腔积液的非典型血浆细胞。对持续缺氧进行重复CT扫描，其表明双侧下叶和整个上叶片的颈部间隔增厚和斑块固结以及下叶片的优异链段（图1）.视频胸镜和肺活检显示，在血管周围、支气管周围和鼻塞周围的无性系kappa受限浆细胞广泛斑片状累及肺实质，并局灶性形成大小不一的聚集物(图)1）.骨髓（BM）活组织检查是95％细胞，具有88.9％的单型Kappa限制浆细胞。F鱼类研究的BM吸气显示1℃的1Q缺失，FGFR3（4P16）的增益，MYC的增益（8Q24），CCND1（11Q13）的增益，单粒细胞13，复合物t(14;16)在29-96%的富浆细胞中观察到IGH-MAF易位、TP53缺失和MAFb获得(20q12)。这与FISH研究在最初诊断时显示的1q21增加，MYC增加，t(14;16)除原TP53克隆外。细胞遗传学显示具有复杂的四倍体核型(del)17P。综上所述，临床表现与骨髓复发、骨髓外骨髓瘤肺累及淋巴管扩散和恶性胸腔积液相一致。病人逐渐缺氧，需要进加护病房。患者开始服用甲泼尼龙，每天1克，连续3天，随后服用苯达莫司汀(90 mg/m²）×2天。不幸的是，毫无疑问，难以控制，因此我们进行了抢救kPace，具有最小的症状改善。鉴于疾病的可治性和预后有限，患者选择临终关怀护理。

(一)

(b)

图1

(a) ct冠状面显示双侧下叶实变恶化，伴广泛毛玻璃密度，小叶间隔增厚。(b)病理标本显示肺实质被kappa轻链限制性非典型浆细胞浸润，核大、圆或不规则，核核不同程度地突出，胞浆中有适量的嗜酸性。流式细胞术显示17.9%的浆细胞有以下免疫表型标记物(CD5(−)，CD10(−)，CD19(−)，CD20(−)，CD38(亮+)，CD45(暗+)，CD56(部分暗+)，CD138(可变+)，CD319(+))(苏木精和伊红;20.x，100x，500x和500.x分别)。

3.讨论

EMD在MM的发病率从2005年的6.5%增加到2014年的23.7%基于注册中心最近的一项研究,这是归因于MM患者的改善生存和常规集成新型成像技术,如PET CT和MRI DWIBS在临床实践1]．已经假定在暴露于新型代理后重复复发促进了克隆演变和建立更多侵略性克隆，这占EMD的增加，但这种理论被更新的研究驳斥了[2]．正如预期的，EMD在复发的耐火设置中更频繁，分布显示，与诊断的更多皮肤和软组织相比，分布显示主要是肝脏受累的主要血液中的偏移[3.]．由于疾病的侵袭性和对化疗的抵抗，EMD一般预示预后不良。虽然EMD在最初诊断时很少见，但其5年无进展生存期(PFS)为21%，总生存期(OS)为31%^3.．

EMD与MF分子亚群和PR分子亚群富集的高危70基因表达谱特征相关[3.]．此外，诊断时的EMD是复发设置中的EMD的强大预测因子[4]．据推测，EMD的发生是由于更多的克隆进化的浆细胞能够独立于骨髓微环境生存，类似于原发性浆细胞白血病(pCL)。事实上，pCL的全外显子组测序和基因表达谱分析显示，除了降低细胞外基质中支持其髓外生存的粘附分子外，高风险突变的富集[5，6]．TP53缺失和FISH的MYC过表达在大量EMD患者中表现出来，如我们的患者，他们的增殖增加，凋亡减少，类似于双命中淋巴瘤。此外，骨髓和EMD之间的细胞遗传学标记也被观察到与这些群体的克隆进化相一致[7，8]．在我们患者的肺部EMD中未进行细胞遗传学或鱼类分析，遗传学未知。伴随的中枢神经系统参与具有与EMD和脊柱液检查的独特关系，我们的患者不起眼。

我们的病例是独特的，因为其临床表现为ASCT 90天内早期复发，并伴有淋巴管炎和肺实质累及胸膜。复发模式可能是由于血源性肺浆细胞接种，然后血管周围淋巴扩散到肺实质。此外，35-38%的新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)在ASCT前24个月内出现早期复发，其临床预后较差[9]．最近，一项研究报告了在ASCT 12个月内重复的独特子集（12.9％）。细胞遗传学定义高风险和超高风险在这一患者的患者中，患者的进展自由生存率为18个月和26个月的总体生存率，再次强调这一患者患者的令人沮丧的结果[10，11]．

我们的案例突出了（Del）17p的高危细胞遗传学存在的疾病所描述的疾病的非常激进的性质，在初步诊断，次优应对诱导疗法，早期复发，在ASCT的3个月内，具有额外的高危细胞遗传学，包括1Q21，复杂的四倍体核型，对挽救疗法的反应不佳。有趣的是，在我们的情况下，在CD56或神经细胞粘附分子（NCAM）的流式细胞术表达中，BM是阴性和髓外肺部的流量表达可能存在醒目的一种，也许涉及克隆演化[12]．已发表的伴有肺受累的EMD病例报告显示死亡率高，预后差[13- - - - - -17] （桌子1）.到目前为止，在过去的15年里有11例肺实质EMD被发表。大部分病例在诊断时就出现肺EMD，只有2例在ASCT后出现肺EMD(1例在ASCT后2个月内，另1例在ASCT后4年)。总体临床结果令人沮丧1）.临床表现是可变的，高度的怀疑指数是至关重要的[13- - - - - -17，23]．此外，该患者在鉴别诊断上表现为covid -19相关肺炎。由于临床试验的稀缺性和代表性不足，对这些患者亚群的最佳管理没有共识;我们选择了挽救性多药化疗联合新药物。对同种异体干细胞移植的长期有利结果进行了描述[24]，我们的患者拒绝哪种选择追求。实际上，CD 38的表达在BM和EMD中保留了暗示新型CD 38靶向抗体，双特异性T细胞参录（咬合）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的作用。肺实质与淋巴管蔓延的髓外涉及作为前期复发后的第一个证据是极为罕见的，与差的结果相关。


案例报告	年龄和性别	的诊断方法	骨髓瘤的亚型	细胞遗传学	EMD累及肺	治疗	状态

Marmor等人[13］	65，F.	肺活检	免疫球蛋白卡巴	NA.	最初诊断为MM	没有任何	过期的

Nitu等人[14］	60，M.	落下帷幕	免疫球蛋白	NA.	最初诊断为MM	没有任何	未知的

袁等人[15］	58岁的米	落下帷幕	免疫球蛋白卡巴	t(11;14)(问题;Q32)和del 13q14.3	ASCT后4年	诱导:长春新碱、阿霉素、地塞米松(VAD)，然后ASCT 虽然住院时间：沙利度胺，地塞米松，硼替佐米和多柔比星。	过期的

Kushwaha等人[18］	60，M.	肺活检和BMBx	免疫球蛋白	NA.	最初诊断为MM	没有任何	过期的

Sahin Balcik等。[18］	62年,米	肺活检	Iga Kappa.	Del（13Q），低倍化	最初诊断为MM	长春克里汀，亚霉素，地塞米松（VAD）	过期的

Ravinet等人[17］	61，M.	肺组织解剖	免疫球蛋白卡巴	t（4; 14）	MM诊断后6个月;ASCT后2个月内肺EMD	诱导：Bortezomib，沙利度胺和地塞米松，然后是ASCT	过期的

Lok等人。[16］	64年,米	胸壁肿块活检和BAL	Lambda轻链子	NA.	诊断MM 5个月后	NA.	过期的

rai等人。[19］	55，F.	CT引导肺活检，BMBX	NR.	NA.	最初诊断为MM	NA.	NR.

abhishek等。[20.］	58岁的米	肺活检	NR.	NA.	诊断1年MM后	感应治疗：硼替佐米，沙利度胺和地塞米松。复发治疗未报告。	NR.

Shah等人。[21］	60，M.	CT引导肺部质量FNAC，BMBX	免疫球蛋白	NA.	最初诊断为MM	Melphalan，泼尼松	未知的

Furuncuoglu等人[22］	42岁的米	CT引导下肺活检	Lambda轻链子	NA.	最初诊断为MM	NA.	未知的

NA,不可用;NR,没有报告;落下帷幕,支气管肺泡灌洗;BMBx，骨髓活检;自体干细胞移植;CT断层;EMD,骨髓疾病。

缩写

KRD:	Kyprolis（Carfilzomib），Revlimid（Lenalidomide）和低剂量地塞米松
kpace：	kyprolis（carfilzomib）20 mg·m²D1,2和36 mg / m²D8, 9，顺铂10 mg/m²D1-4，阿霉素10mg /m²D1-4，环磷酰胺400 mg/m²D1-4，依托泊苷40mg /m²D1-4¹⁸F-FDG
宠物：	¹⁸F-2-氟-2-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算断层扫描
鱼：	荧光原位杂交
MRI DWIBS:	弥散加权全身成像与背景身体信号抑制
IMWG:	国际骨髓瘤工作组。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Bicky Thapa和Gulrayz Ahmed是共同的第一作者，对这篇文章贡献相同。

参考文献

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血液学的病例报告