病例报告|开放访问
Hanna L. M. Rajala,Veli-Jukka Anttila,Mikko Haapio,Mikko A. I.Keränen,Ulla Wartiovaara-Kautto,RiikkaRäty那 “吉妥珠单抗- ozogamicin相关的血红蛋白-触珠蛋白清除受损作为抗cd33 AML治疗的靶向/肿瘤外毒性:2例报告“,血液学病例报告那 卷。2021.那 文章ID.6641349.那 6. 页面那 2021.。 https://doi.org/10.1155/2021/6641349
吉妥珠单抗- ozogamicin相关的血红蛋白-触珠蛋白清除受损作为抗cd33 AML治疗的靶向/肿瘤外毒性:2例报告
抽象的
吉图珠单抗-ozogamicin (GO)是一种人源化的抗cd33抗体,与细胞毒性的calicheamicin偶联。用于联合化疗治疗急性髓系白血病(AML)。我们在这里描述了两例氧化石墨烯治疗的急性髓系白血病(AML)病例:两例患者都患有毒性综合征,表现为血红蛋白-接触珠蛋白清除能力受损,溶血相关产物积累。我们的观察和早期的报告表明,该反应是由氧化石墨烯对CD33 + CD163+单核/巨噬细胞的靶向破坏引起的,这些单核/巨噬细胞负责清除血红蛋白-触珠蛋白复合物。血浆乳酸脱氢酶升高是反应的早期迹象,两名患者均有高水平的血浆游离血红蛋白,但血浆触红蛋白和胆红素水平却反常地正常。症状包括脓毒症发烧和心脏检查异常,第一个病人有严重的神经系统症状,需要进重症监护室。治疗性血浆交换支持患者恢复正常造血功能。这些症状很容易与感染性并发症相关的器官损害相混淆。关于吉妥珠单抗-ozogamicin和其他新兴的cd33靶向细胞疗法的越来越多的使用,我们想强调这种大多数未知和可能诊断不足的毒性。
1.介绍
吉图珠单抗-ozogamicin (GO)是一种人源化的抗cd33单克隆抗体,它与一种非常强的细胞毒性药物和n -乙酰伽马calicheamicin连接。CD33表达于大多数急性髓系白血病(AML)母细胞和未成熟髓系细胞的表面。[1与氧化石墨烯相关的不良事件,如细胞减少和肝脏毒性,导致其在2010年退出市场,原因是由于毒性相关的死亡率增加,未能证明生存获益。[2] 2017年,由于对较低剂量分级的研究表明,较低剂量分级的研究总体上表现出更好的安全性,特别是在患有有利细胞遗传学的AML患者中,尤其是患有更好的安全性和有益的结果[3.-6.]。
在这篇报告中,我们报告了2例危及生命的go相关的血红蛋白-触珠蛋白清除功能受损的患者,表现为不典型的血管内溶血反应。早期的坊间报道表明,氧化石墨烯对CD33 + CD163 +单核/巨噬细胞的靶向破坏导致溶血相关产物的清除失效[7.那8.]。关于氧化石墨烯和其他新兴的cd33靶向细胞治疗的不断增加,我们想强调这种未知的和不明确的靶向/肿瘤外毒性,并分享我们成功挽救治疗性血浆置换(TPEs)的经验。两名患者均同意公布临床数据。
2.案例介绍
患者1:一位21岁的健康女性被诊断为核心结合因子(CBF)-AML (t (8;12) (q21.3;q22)),对应RUNX1/RUNX1T1转录本。一线治疗后(表1),骨髓(BM)中微量残留病(MRD)阳性仍为0.02%。然后,病人搬到了芬兰。在我们中心的第一次访问中,仅在最后一个巩固周期开始后14周检测到一个红润的bm复发。我们启动了7 + 3结合分级氧化石墨烯(表1).随着口腔炎和含糖相关的皮肤反应,从第13天开始,患者患有高烧,萎靡不振,Clostridium艰难术结肠炎和口腔HSV感染此外,肠球菌都有效败血症从第21天持续存在,但没有检测到感染或心内膜炎的深度焦点。人疱疹病毒6核酸试验(HHV6-NAT)在第25天阳性(图1).作为毒性反应的第一个迹象,血浆乳酸脱氢酶(P-LD)从第11天开始上升。从第19天开始,当血液样本在宏观上溶血时,反应迅速升级。游离血浆血红蛋白(P-Hb)显著升高,但p -触珠蛋白(P-Haptog)和p -胆红素(P-Bil)异常正常,与典型的血管内溶血不同(图)1, 桌子2).肾脏和肝脏试验保持正常,但血浆肌钙蛋白I水平升高,患者高血压。
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缩写。AML:急性髓性白血病;BM,骨髓;CBF,核心结合因子;CR,完全缓解;CRI,CR不完全恢复血液计数;国旗,Fludarabine-HD-ATAC-粒细胞刺激因子;Go,Gemtuzumab-ozogamicin;HD-ATAC,高剂量的含细胞甲滨;HHV6,人疱疹病毒6; HSV, herpes simplex virus; mo, months; MRD, minimal residual disease; MUD, matched unrelated donor; NA, not accessible; PD, progressive disease; SCT, stem cell transplant; and TPE, therapeutic plasma exchange. |
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缩写:ALT,丙氨酸转移酶;B,血液;BM,骨髓;CRP,C反应蛋白;Hb,血红蛋白;LD,乳酸脱氢酶;NAA,无法分析;p,等离子;PLTS,血小板;RBC,红细胞; TnI, troponine I; WBC, white blood cell. |
为了降低有毒的p-hb和与溶血状反应相关的其他潜在有害物质,并防止进一步的器官损伤,治疗血浆交换(TPE)在第23-25天,36-38,43-45天进行,和50-52。在每个TPE中,将一体积的血浆(约5%的患者重量)交换,并通过透析导管必威2490用4-5%白蛋白和Octaplas-Lg血浆替换。我们使用柠檬酸盐和低分子量肝素,烯脱蒿素,作为抗凝血剂。
尽管广泛的抗生素和重复的TPE,但脓毒症发热并没有反应治疗。在第35天,患者在癫痫发作后四天内进入重症监护单元(ICU)。MRI扫描显示脑微血频。脑脊液(CSF)HHV6-NAT是阳性的。
高水平的p-hb和p-ld持续存在,直到第45天恢复血液缺陷的第一个迹象(图1, 桌子2).然而,持续发热,在CT扫描中发现新的病毒性肺炎样改变,并伴有亚急性心包填塞,需要经皮心包引流。怀疑为免疫性心包炎和肺炎,第63天开始使用泼尼松龙1 mg/kg,有临床反应。病人最终可以在第81天出院。
随访中,心功能恢复,肺功能部分改善。患者仍处于mrd阴性完全缓解(CR),并接受了异基因干细胞移植。
病人2:24岁的女性被诊断为CBF-AML(INV16,对应CBFB-MYH11融合基因)。肺结核已经用九个月半年前治愈了9个月的四种药物治疗,但她的病史是不起眼的。我们启动了一个7 + 3的过程,单剂量去(表1).从第4天开始观察到宽涂布的含有含有含有含有含有的含有含糊的皮肤反应和粘膜炎和高烧。血液培养和病毒样品保持为阴性。由于疑似Hyperin炎症(p-Ferritin> 16500 μ.G / L,P-IL2R 5509 KU / L),我们从第16天施用皮质类固醇:发烧响应但P-LD正在迅速增加。P-HB玫瑰(最高410毫克/升),患者等离子体的颜色略微变暗,而P-Haptog和P-Bil保持正常。观察到高血压和心动过缓。我们没有看到由毒性反应引起的目标器官损伤的任何其他迹象。我们每天在20-22天进行先发制人的TPE。不需要更多的TPE,因为p-ld和p-hb在第22天后下降以及回收血液血液。CR低MRD-阳性(CBFB-MYH11在第29天在BM中检测到0.02%)。
3.讨论
我们在这里描述了罕见但危及生命的与靶向靶/离肿瘤毒性,患者用TPES挽救,直至造血回收。基于早期的出版物,我们怀疑血溶解的反应和积累的血液溶解相关产品损害血红蛋白 - 哈达福蛋白清除疫苗[7.那8.]。以前的报告描述了经历脓毒症高烧和总体萎靡,高血压,神经系统症状和腹痛的患者。没有幸存,是由于持续反应或渐进性疾病(表1).
在血管内溶血中,血浆触珠蛋白被耗尽,因为它结合过量的游离血红蛋白以防止其肾脏毒性和渗透。CD33 +成熟组织巨噬细胞通过CD163清除剂受体将复合物内化[9.]。Maniecki et al。推测抗CD33介导的CD33 + CD163 +巨噬细胞的破坏,随后受损的CD163介导的血红蛋白 - 哈达洛蛋白清除导致血浆血红蛋白和哈达氟胺的矛盾积累[7.]。我们的两名患者没有致杂血管溶血,因为它们在反应开始时不需要红细胞输血。过量p-hb的起源是未知的,但我们怀疑它可能与抗CD33介导的脾脏破坏脾脏中的红浆巨噬细胞的破坏部分:这些细胞负责维持血红蛋白 - 哈达福蛋白清除,而且它们的破坏可能将免费血红蛋白释放到等离子体中。[10.]。
TPE用于从循环中去除抗体和免疫复合物[11.]。它是血栓形成血小板减少紫癜的护理标准,其中它除去Adamts13阻断抗体[12.]。然而,TPE通常在自身免疫性溶血性贫血中通常没有有效[13.]。在我们的患者中,我们使用TPE来预防与游离血浆血红蛋白,血红素和其他潜在有毒分子相关的毒性与炎症状况相关。
与氧化石墨烯相关的血红蛋白-触珠蛋白清除功能受损的发生率可能比报道的高,临床表现可能从无症状到危及生命不等。急性髓细胞白血病治疗过程中的感染并发症和相关器官损伤可能会混淆或延迟反应的检测。目前推荐的低剂量氧化石墨烯似乎耐受性更好,但其反应可能与剂量无关。其他cd33靶向疗法,如cd33靶向嵌合抗原受体(CAR) T细胞,正在研究中[14.]。在CD33 CAR T细胞疗法期间,类似的毒性似乎是可能的,并且可以推测由于汽车T细胞的持续性和通过细胞因子释放综合征增强,甚至可能延长反应。
使天平向P-Hb积累方向倾斜的触发因素尚不清楚。患者1有严重的感染问题,患者2有广泛的阿糖胞苷相关皮肤毒性,这可能导致了过度炎症状态。我们没有检测到与免疫缺陷或增加毒性易感性相关的种系突变(皮肤活检和基因组测序)。
根据我们的经历,P-LD似乎是这种严重不良事件的早期生物标志物。我们建议在去治疗的患者中遵循P-LD,如果它升高,特别是在施用后1-2周(肿瘤裂解的时间范围内),也应分析P-HB。我们的第一患者在第二患者的情况下患有重复TPE的这种毒性,并且在第二患者的情况下怀疑类似的反应。根据我们的经验,TPE的启动可能通过骨髓发育不全来支持患者,直至常规血红蛋白 - 哈达伯蛋白清除术。
数据可用性
没有数据用于支持这项研究。
披露
作者均为芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学医院的雇员。
利益冲突
H.L.M. R.和M. H.没有利益冲突。V. J.A.已收到辉瑞,MSD,Astellas,UniMed,Roche,BMS和Biogen的讲义,参与了variCella环状疫苗接种研究(GCK)的PI,并已接受肺炎球菌疫苗接种研究的研究补助金Clostridium艰难术疫苗接种研究(PFizer)。M. A. I. K.已为诺华,Amgen,Janssen-Cilag,Pufizer和Chilyte提供咨询服务,拥有Iovance Biothyapeutics(IOVA)的所有权利益,并从Accord Healthcare,Astellas,Abvie,Amgen和Takeda获得了寄诉人。U. W. K.为辉瑞和Sanofi-genzyme提供了咨询服务。R. R.一直在Roche,诺华,辉瑞公司和斯特雷斯咨询委员会。
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