应用Lenvatinib治疗肝癌多发瘤内出血及破裂1例

摘要

他80年代的一个人被施用Lenvatinib治疗多种肝细胞癌。起始Lenvatinib后，他被录取为我们的医院发烧和颠膜痛苦。结膜黄疸，结膜苍白。计算机断层扫描显示他的肿瘤中的高密度区域，暗示了肿瘤内出血和肿瘤破裂。结果，患者经历了紧急血管造影和动脉栓塞。

1.介绍

Lenvatinib是一种抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的多酪氨酸激酶受体抑制剂[1]．Lenvatinib可用于治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)。

在接受lenvatinib的患者中，最常见的治疗相关不良事件包括高血压、腹泻、食欲下降和体重减轻[2]．在II期试验中，一名患者死于肝脏肿瘤破裂，在接受最后剂量的Lenvatinib后30天内发生[3.]．本研究描述了一例晚期HCC患者，在开始使用lenvatinib治疗后，发生了多发瘤内出血并伴有肿瘤破裂。

2.案例展示

由于肝硬化引起的肝硬化引起的一名男子提到了我们的医院，进一步检查和治疗多种肝质量。计算机断层扫描（CT）在肝脏的裂片中揭示了多种HCC（图1（a）和1（b））.入院时PIVKA-II为1000.51 mAU/ml。由于手术和射频消融术不可行，Lenvatinib开始时的剂量为8 mg/天。

（一种）

（b）

开始使用lenvatinib后6天，患者出现一些上腹部不适。然而，在胃肠道内镜检查中没有观察到有临床意义的发现。使用lenvatinib后12天，因发热、上腹部压痛入院。结膜黄疸，结膜苍白。入院化验结果:血红蛋白8.5 g/dL，白细胞计数16100/μl，总胆红素1.9 mg/dL，转氨酶(天门冬氨酸转氨酶(AST)升高119 U/ l;谷丙转氨酶(ALT)为87 U/L)，乳酸脱氢酶(LDH)为406 U/L, c反应蛋白(CRP)为12.07 mg/dL。血小板计数在正常范围内。CT检查显示多个hcc有高衰减区(图2)，肝右叶肿瘤附近可见病灶周围血(图3.）.因此，考虑多发瘤内出血和HCC破裂。患者经历了紧急血管造影和动脉栓塞。在肝动脉造影（CTHA）的一些肿瘤中观察到腹腔内出血的造影剂汇集造影剂（图）（图4.和5.）.CTHA还表明肝脏肿瘤的血管性降低，主要在肝脏的右侧叶片上暗示肿瘤的活力减少（图5.）.肝左叶的肿瘤染色多于右叶(图)6.）.用明胶海绵进行肝动脉栓塞。由于CTHA左叶肿瘤染色多于右叶，故在栓塞前给予碘油(2ml)和盐酸表阿霉素(20mg)乳剂，以在肝左叶有抗肿瘤作用。

急诊栓塞治疗后11天，AST、ALT和总胆红素恢复到正常水平。栓塞后血红蛋白恢复至10.2 g/dl, 18天后出院。出院后无发热、腹痛等症状。肝细胞癌破裂和瘤内出血后约2个月恢复lenvatinib (4 mg/d)。必威2490

急诊血管造影后3天PIVKA-II为1290.3 mAU/ml，栓塞治疗后2个月为127.91。观察期间甲胎蛋白在正常范围内。

3.讨论

Lenvatinib是一种多元激酶抑制剂，抑制肿瘤血管生成[1]．在本病例中，部分hcc在CTHA上血管密度降低。我认为这种减少可能是由于lenvatinib诱导的肿瘤血管生成抑制。

索拉非尼和lenvatinib一样，是一种抑制VEGF的多激酶抑制剂。Rombolà等人报道了一例HCC破裂，并将其风险归因于使用索拉非尼[4.]．索拉非尼抑制VEGF信号传导，已知增加出血的风险。VEGF对内皮细胞的存活是重要的，并用于维持脉管系统的建筑和完整性。因此，VEGF途径的抑制可以降低受损内皮细胞的再生电位，因此可能会增加出血的风险[5.]．记录了Lenvatinib使用的出血性并发症的发生。在反映试验中，在462名患者中观察到脑出血[2]．在另一项II期试验中，一名患者在接受最后一剂lenvatinib后30天内死于肝肿瘤破裂[3.]．此外，35%接受lenvatinib治疗的患者发生了出血性事件，而接受安慰剂治疗的患者发生了18%的出血性事件[6.]．在本研究中，我们观察到肿瘤内出血并伴随HCC破裂。这些现象可能与lenvatinib作为VEGF抑制剂的作用有关。同时使用lenvatinib和sorafenib均可发生HCC破裂。

本病例多发肝细胞癌可见高衰减区，CT检查可见肝右叶肝肿瘤附近病灶周围血。因此，考虑多发瘤内出血和HCC破裂。部分肿瘤血管造影和CTHA显示造影剂淤积导致肿瘤内出血。Uchida-Kobayashi等人报道了68例使用lenvatinib治疗的患者中有5例出现腹腔内或瘤内出血，他们还观察到瘤内出血后造影剂淤积在血管造影上[7.]．正如他们所指出的，我们也认为造影剂在血管造影时的池化现象类似于药物洗脱珠(debtace)在TACE时观察到的血管湖现象。DEB-TACE期间血管湖现象的病因尚不清楚。Seki等人推测，DEB-TACE过程中出现的血管湖现象可能是由于肿瘤血管生成形成的一些脆弱的肿瘤微血管破裂所致[8.]．在我们的病例中，我们认为lenvatinib抑制了肿瘤血管生成，而剩余的发育不良的肿瘤微血管系统倾向于崩溃。可见可能出现造影剂淤积，提示瘤内出血。

自发性HCC破裂的机制尚不清楚。人们提出了几种假说来解释HCC的破裂。据说肿瘤的位置与HCC的自发性破裂有关[9.]．与中心位于中心的HCC相比，位于位置的尾叶HCC或HCC趋于破裂，因为HCC周围的正常肝脏实质可以保护肿瘤破裂。李等人。据报道，大多数破裂的HCC被定位于左侧段（SEG II和SEG III）和右后段（SEG VI）[9.]．与其他段相比，这些段具有相对小的空间用于占据病变的空间。因此，当肿瘤的增长超出其容量时，内压分裂打开周围的实质并撕裂胶囊导致破裂。在当前情况下，破裂的HCC在后部段中局部地定位在亚覆盖区域。由于HCC的位置和VEGF抑制剂的使用，它可能更容易破裂。

Lenvatinib的剂量与出血之间可能没有相关性，因为该报告描述了出血患者中Lenvatinib的起始剂量为12,8和4mg /天[7.]．本报告还描述了出血患者的肿瘤比未出血患者的更大。因此，在给lenvatinib治疗大肝癌之前进行TACE治疗可能是预防肝癌破裂的一种选择。

本报告描述了通过多种HCC患者在患者中引起的多种肿瘤内出血和HCC破裂。重要的是要知道HCC可能因HCC的位置和Lenvatinib的使用而易于破裂。

数据可用性

支持本研究结果的数据包含在文章中。

的利益冲突

作者声明与此手稿没有利益冲突。

致谢

作者要感谢Shoichi Kato和Yuji Kumashiro收集数据。提交人还要感谢编辑（http://www.editage.com）英语语言编辑。

参考文献

K. Suyama和H. Iwase，“Lenvatinib:一种有前途的治疗多种癌症的分子靶向剂，”癌症控制， vol. 25, pp. 1-5, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l. Kudo, R. S. Finn, S. Qin等，“Lenvatinib vs sorafenib在不可切除肝细胞癌一线治疗中的应用:一项随机的3期非劣效性试验，”柳叶瓶(第391卷第1期)10126，页1163-1173,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
K. Ikeda, M. Kudo, S. Kawazoe等，“lenvatinib用于晚期肝癌患者的2期研究，”胃肠病学杂志》上第52卷，第2期。4, pp. 512-519, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A. Nair, S. J. Lemery, J. Yang等人，“FDA批准总结:lenvatinib用于进展性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌，”临床癌症研究第21卷，没有。23, pp. 5205-5208, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
R. N. Cavalcante, F. Nasser, J. M. Motta-Leal-Filho等人，“血管湖现象的发生作为HCC患者接受debt - tace治疗后肿瘤反应改善的预测因子，”心血管和介入放射学，第40卷，不。7, pp. 1044-1051, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A. Seki, S. Hori和C. Shimono，“高吸水性聚合物微球化疗栓塞过程中血管造影中血管湖现象的处理”，日本放射学杂志第33卷，第2期。12，页741-748,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
S. Uchida, K. Kageyama, A. Yamamoto等，“lenvatinib诱导大肝癌患者肿瘤相关出血，”肿瘤学， 1-6页，2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A. Seki, S. Hori和C. Shimono，“高吸水性聚合物微球化疗栓塞过程中血管造影中血管湖现象的处理”，日本放射学杂志第33卷，第2期。12，页741-748,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
黄磊，刘春芳等，“BCLC A期和B期肝细胞癌自发性破裂的危险因素和手术结局:一项病例对照研究”世界胃肠病学杂志，第2卷，第2卷。27，页9121-9127,2014。视图:谷歌学术搜索

肝病学病例报告