免疫学病例报告

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免疫学病例报告/2020/文章

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体积 2020 |文章的ID 6694957 | https://doi.org/10.1155/2020/6694957

Snezhina Mihailova Kandilarova, Spaska Stoyneva Lesichkova, Nevena Todorova Gesheva, Petya Stefanova Yankova, Nedelcho hrisstov Ivanov, Guergana Petrova Stoyanova, Penka Ilieva Perenovska, Marta Petrova Baleva, Elissaveta Jordanova Naumova 常染色体显性高IgE综合征2例:免疫学参数对临床病程及随访的重要性”,免疫学病例报告 卷。2020 文章的ID6694957 9 页面 2020 https://doi.org/10.1155/2020/6694957

常染色体显性高IgE综合征2例:免疫学参数对临床病程及随访的重要性

学术编辑器:克劳迪奥·Pignata
收到了 10月05日
修改后的 2020年11月8日
接受 2020年11月24日
发表 2020年12月3日

摘要

常染色体显性高ige综合征(AD-HIES)是1966年发现的一种罕见疾病。它的特点是严重的皮炎,一个特殊的脸,频繁的感染,极高水平的血清IgE和嗜酸性粒细胞增多,都是由一个缺陷STAT3基因。SH2和dna结合域的各种突变已经被描述,一些研究已经在临床症状的严重程度、实验室结果和遗传改变类型之间寻找关联。我们报告两个患ad - hie的儿童,其中一个女孩最常见STAT3该基因突变(R382W)和一名患有同一基因罕见变异(G617E)的男孩,此前仅在另一名患者中报道过。在此,我们讨论了我们患者的临床和免疫学发现,重点是它们对病程和治疗的重要性。

1.简介

1966年,戴维斯等人。[1]在《柳叶刀》杂志上发表了两个有趣的临床病例:两名红头发白皮肤的女孩在出生几周后出现严重的皮炎,反复出现皮肤葡萄球菌脓肿,鼻窦炎和耐药肺部感染。他们将这种新的疾病分类学实体命名为“工作综合征”。父母和兄弟姐妹都没有类似的抱怨。六年后,巴克利等人。2]描述了两个患有严重皮炎、面部特征明显、经常感染、血清IgE水平极高和嗜酸性粒细胞增多症的男孩,并将这种疾病称为“巴克利综合征”。1974年,希尔等人[3.4]的研究发现,患有类似疾病的患者血清IgE水平较高,粒细胞趋化功能存在缺陷。该综合征被命名为Job - buckley综合征或“高免疫球蛋白E复发感染综合征- hies”。本病为常染色体显性,属于原发性免疫缺陷(ids)家族。2004年,Renner等人描述了6个具有不同特征的高IgE综合征家族,该家族以常染色体隐性遗传方式遗传[5].2007年,基因缺陷在STAT3均表现为常染色体显性形式[67], 2009年在DOCK8基因(8]以及2006-2007年的TYK2常染色体隐性基因[910].随后,几篇文章报道了不同数量患者的数据,检测到已建立和新的突变[611- - - - - -15].

在这篇文章中,我们介绍了2例常染色体显性型HIES (AD-HIES)患儿,其中一种是最常见的STAT3突变和一个在同一基因上有罕见突变的男孩。我们讨论了患者的临床和免疫学发现,以及确定细胞因子谱对疾病评估的重要性。

2.案例展示

2.1.案例1

患者1为一名足月出生的10岁男性[16].他没有兄弟姐妹。家族病史均为阴性。疫苗按时接种。患儿自婴儿期起反复出现葡萄球菌性皮肤感染,2个月时出现细菌性中耳炎,10个月时头部毛发部位出现皮下脓肿,3岁时双眼睑出现麦粒肿。4岁时,他得了肺炎。8岁时,他发展为胸膜肺炎并发脓胸和肺脓肿伴多发性肺膨出。在过去和当前检查中进行的肺部影像学研究显示了许多变化,如肺气肿、肺纤维化伴粘连、肺不张、胸腔积液和部分气胸。入院时的体格检查显示面部和眼睑有多形性红斑疹,皮肤干燥,四肢色素沉着,指甲有甲癣(图1(一)),头部的多头形结构,面部畸形(图1 (c)),以及多种牙齿异常:牙固位、牙厚、牙成两排排列(图1 (b)).对坚果、室内灰尘和牛奶蛋白过敏已被证实。痰/喉涂片微生物学调查显示多种病原微生物如A组乙型溶血性链球菌莫拉克斯氏菌属nonliquefaciens,链球菌引起的肺炎.骨密度由脊髓密度测量估计,与年龄相关。最终诊断是在8岁的时候。基因测试显示是1850年的杂合变异G > A (p.Gly617Glu)STAT3基因,编码具有关键基因调控活性的转录因子。根据美国医学遗传学学会的标准,所述变异被归类为可能致病,原则上可以解释所观察到的临床症状。患儿入院后监测4年。开始长期预防伊曲康唑100 mg/天和磺胺甲恶唑/甲氧苄啶960 mg/天剂量,每周3次。临床反应充分,无严重感染。

2.2.案例2

患者2为11岁女性,足月出生。她没有兄弟姐妹,也没有家族病史。孩子接种了疫苗,没有副作用或并发症。未发现畸形特征或骨骼异常;但在体格检查时,发现上牙发育不全及口腔溃疡2(一个)而且2 (b)).自1岁起,她的口腔、皮肤和指甲反复出现真菌感染(白色念珠菌接合菌纲物种).该患者自婴儿期起就有几种支气管梗阻的表现。18个月时,她患有肺炎并胸膜脓胸,随后进行肺叶切除术。2岁时,患者发生弥漫性纤维蛋白化脓性腹膜炎,伴坏死和结肠横贯穿孔,经手术治疗后痊愈。2.8岁时因胸水住院,3岁时因扁桃体周围脓肿入院。4岁时,她有肺炎和胸膜炎;6岁时,她有腹膜后脓肿、膈下脓肿和弥漫性纤维脓性腹膜炎。当时的微生物调查显示白色念珠菌在粪便和咽拭子中变形杆菌在腹腔渗出液中,克雷伯氏菌肺炎鲍曼不动杆菌,Stephanoascus ciferrii在血液培养标本中。密度测量研究显示骨密度在她年龄的预期范围内。诊断在7岁时被证实,存在杂合子R382W种系突变STAT3基因。给予伊曲康唑(10 mg/kg/d)和磺胺甲恶唑/甲氧苄啶480 mg预防,2次/d,隔日一次,临床疗效较好。尽管进行了治疗和预防,她的皮炎仍持续存在2 (c)而且2 (d)).此外,在10岁时,观察到胸腺增生。然而,尽管进行了治疗,在随访的第七年,已有的气膨出合并脓肿恶化。来自烟曲霉属真菌是从痰中分离出来的

高IgE综合征评分,根据Grimbacher等人。[17),STAT3表中列出了这两种情况的变体1.免疫试验数据见表2- - - - - -4


症状 患者1 病人2

最高的IgE 2180国际单位/毫升 10 9740国际单位/毫升 10
皮肤脓肿 3 - 4 4 3 - 4 4
肺炎 2 4 2 4
肺实质性异常 气瘤 8 气瘤 8
其他严重感染 脓胸和肺脓肿 4 腹膜后和右下角脓肿 4
致命的感染 缺席 0 腹膜炎,横结肠穿孔 4
最高嗜酸性粒细胞(109L) 0.94 6 0、7 6
新生儿皮疹 缺席 0 缺席 0
湿疹(最严重阶段) 温和的 2 温和的 2
鼻窦炎/耳炎 1 - 3 1 缺席 0
念珠菌病 手指/钉 2 系统性 4
保留的乳牙 >3 8 >3 8
脊柱侧弯,最大弯曲 缺席 0 缺席 0
创伤小的骨折 缺席 0 缺席 0
Hyperextensibility 缺席 0 缺席 0
特征脸 温和的 2 缺席 0
鼻宽增加(鼻间距离) 1 - 2 SD 1 缺席 0
高口感 现在 2 现在 2
中线异常 缺席 0 缺席 0
淋巴瘤 缺席 0 缺席 0
青少年附加组件 < 1年 7 < 1年 7
分数 61 63
STAT3突变 NM_139276.2 (STAT3):с.1850G > A(p.Gly617Glu) NM_139276.2
(STAT3): c.1145G > T (p.Arg382Leu)


个人测试 STAT3激活CD4+ STAT3在CD8+中的激活

患者1 CD4+ (U) Geo MFI 5 CD8+ (U) Geo MFI 5
CD4+ (S) Geo MFI 16 CD8+ (S) Geo MFI 17
Geo MFI指数 3.2 Geo MFI指数 3.4

健康对照1 CD4+ (U) Geo MFI 7 CD8+ (U) Geo MFI 5
CD4+ (S) Geo MFI 42 CD8+ (S) Geo MFI 40
Geo MFI指数 6 Geo MFI指数 8

病人2 CD4+ (U) Geo MFI 13 CD8+ (U) Geo MFI 9
CD4+ (S) Geo MFI 32 CD8+ (S) Geo MFI 37
Geo MFI指数 2.5 Geo MFI指数 4.1

健康对照2 CD4+ (U) Geo MFI 139 CD8+ (U) Geo MFI 170
CD4+ (S) Geo MFI 901 CD8+ (S) Geo MFI 971
Geo MFI指数 6.5 Geo MFI指数 5.7

你:如果;S:刺激;Geo MFI:几何平均荧光强度;Geo MFI指数:受刺激细胞的Geo MFI与未受刺激细胞的Geo MFI之比。

免疫表型/标记物(单位) 患者1 病人2 参考范围

WBC(细胞× 109/ L) 7.3 7.0 4.5 ÷ 13
ANC(细胞× 109/L) 1.97 2.0 1.8 ÷ 8.0
ALC (cells × 109/ .µL) 3.79 3.8 1.5 ÷ 6.5
Eos (%) 12 10.2 0.0 ÷ 6.0
CD3 + (% Ly) 63 77 66 ÷ 76
CD3 +博士+ (% Ly) 9 5 9.5 ÷ 17
CD3 + CD4 + (% Ly) 36 45 33 ÷ 41
CD45RA+62L+ from CD4+ (%Ly) 24.8 73.6 46 ÷ 99
CD45RA-62L+ from CD4+ (%Ly) 6.4 19.8 0.35 ÷ 100
CD45RA-62L−from CD4+ (%Ly) 24.8 4.8 0.27 ÷ 18
CD45RA+62L−from CD4+ (%Ly) 44.0 1.8 < 1.8
CD3 + CD8 + (% Ly) 19 21 27 ÷ 35
CD45RA+62L+来自CD8+ (%Ly) 45.5 68.1 16 ÷ 100
CD45RA-62L+来自CD8+ (%Ly) 5.6 5.9 1 ÷ 6
CD45RA-62L- from CD8+ (%Ly) 23.6 12.4 5 ÷ 100
CD45RA+62L-来自CD8+ (%Ly) 25.3 13.6 15 ÷ 41
CD19 + (% Ly) 18 20. 12 ÷ 22
CD3-CD16 + 56 (%Ly) 14 6 9±16
CD3+CD16 + 56+ (%Ly) 10 3. 4 ÷ 26
Ly CD25 + CD127low (%) 8.4 6.2 5 ÷ 10
CD4 + CD161 + CD196 + (% Ly) 2.34;2.0 1.2 12.5 ÷ 14.9

免疫球蛋白g (g / l) 16.079 10.64 5.40 - -16.10
IgG1 (g / l) 10.902 8.482 4.23 - -10.6
IgG2 (g / l) 2.5 2.738 0.72 - -4.3
IgG3 (g / l) 0.681 0.934 0.127 - -1.731
IgG4 (g / l) 0.428 0.24 0.016 - -1.151
IgA (g / l) 1742年 0.75 0.50 - -2.80
IgM (g / l) 1.400 2.41 0.5 - -1.90
IgE (U /毫升) 2180;1995;1104;1414;2000 431;> 2500;9740;22400 < 87
曲霉菌熏蒸特异性IgE 积极的
C3 (g / l) 1557年 1.303 0.75 - -1.65
C4 (g / l) 0.510 0.118 0.20 - -0.65
安娜(U /毫升) 1:16 0 1:16 0 1:16 0
麻生太郎(U /毫升) 1066;522 U /毫升 12 <200

PCP IgG (mg/L) 85.6 15.4 >30
PCP IgG2 (mg/L) 32.0 2.88 > 11
PCP IgA (mg/L) 1.03 74.6 NA
PCP IgM (mg/L) 3.53 209.4 NA
Hib IgG (mg/L) 16.5 6.43 > 0.15
DT IgG (mg/L) 0.04 0.025 > 0.1
TT IgG (mg/L) 0.11 0.35 > 0.1

低的值; 高值; IgE的测量在大约一年的随访间隔中不断变化。WBC:白细胞计数;ANC:中性粒细胞绝对计数;ALC:绝对淋巴细胞计数;Eos:嗜酸性粒细胞;PCP:肺炎球菌荚膜多糖;Hib:B型流感嗜血杆菌;DT:白喉类毒素;Td:破伤风类毒素;NA:不适用。PCP IgA和IgM值的估计是基于与我们实验室检测的儿童中相同抗体滴度的比较(数据未发表)。

细胞因子 浓度(pg / ml)
患者1 病人2 参考范围
诊断时,未进行预防性治疗 预防性治疗2年后 诊断时,未进行预防性治疗 预防性治疗4年后 预防性治疗5年后 预防性治疗6年后

IFN-gamma 143.85 14.5 244.37 6.47 17.75 3.92 8.08±25.32
IL-12p70 54.46 0.0 50.96 2.83 2.63 0.0 0.90±1.26
IL-13 1.17 0.0 3.81 0.0 0.70 0.56 0.09±0.26
IL1beta 1.76 0.0 47.04 1.32 1.76 0.0 0.09±0.23
- 2 0.0 0.0 404.17 0.87 7.93 0.0 0.57±1.41
il - 4 8.42 0.0 217.52 0.0 6.59 0.0 0.0
IL-5 1.22 0.0 10.39 0.0 0.61 0.0 0.94±1.26
il - 6 25.71 0.0 18.46 1.70 1.70 3.12 0.07±0.24
tnf 2.09 0.0 9.64 0.0 6.26 4.17 0.08±0.28
gm - csf 5.11 0.0 31.46 0.0 23.39 0.0 0.64±1.34
地震- 113.32 16.0 43.61 22.4 43.52 4.53 1.67±1.75

这些值是实验室根据健康对照测试确定的。

获得患者1的父母和患者2的母亲的书面知情同意。

3.讨论

3.1.血清IgE升高

97%的患者,IgE水平高于2000iu /ml [15].诊断IgE水平升高的敏感性为95.8%,但特异性很低−3.3% [14].在发病过程中,部分患者血清IgE水平下降,甚至恢复正常[18].到目前为止,AD-HIES患者血清IgE水平极高的原因还没有令人满意的解释。讨论了以下假设:与IL-21信号通路的关联[1920.], IgE分解代谢率低[21],非常规的装订方式金黄色葡萄球菌具有MHC II类分子的超级抗原,包含大量t细胞受体,产生针对葡萄球菌超级抗原的IgE抗体,以及大量细胞因子的产生[22- - - - - -25].关于AD-HIES中的食物过敏的数据是有争议的:Gernez等人。[26]发现37%的AD-HIES患者对食物过敏,Siegel等人。[27- - - Chandesris等8,5% [15- 8%的AD-HIES患者有哮喘,22%的过敏症状主要是食物和花粉过敏。因此,这些反应在AD-HIES中很少见,可能是由于乳腺细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒受损,但在AD-HIES中有过敏症状的描述。这一事实指出了饮食在这些患者中的重要性,特别是在存在食物过敏的情况下。我们描述的两例患者均有IgE水平升高(表1而且2).患者1口服阿莫西林/克拉维酸后有皮疹史,同时证实对坚果和牛奶蛋白过敏(结果未显示)。患者2反复出现肺曲菌病,多年来IgE水平呈升高趋势:从诊断时的431 IU/ml上升至22 400 IU/ml。在这种情况下,皮炎的病程相对严重,对治疗有耐药性。患者2的病情进行性加重可能与感染控制不充分有关,也可能是持续曲霉菌病的标志。我们建议定期监测IgE滴度对AD-HIES患者很重要。

3.2.Hypereosinophilia

嗜酸性粒细胞增多是由于粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)的产生增加[2829].70-93%的患者血液中嗜酸性粒细胞升高[15],但与IgE水平及临床症状无相关性[18].AD-HIES诊断高酸性粒细胞增多症的敏感性为93.5%,特异性较低−23.3% [14].两例患者均观察到轻度高酸性粒细胞增多;然而,患者1中较高的值与较差的病程无关。嗜酸性粒细胞的数量与测量的GM-CSF水平在这两种情况下(表3.).

3.3.皮肤表现

AD-HIES的主要皮肤表现为湿疹(90%)、新生儿皮疹(45-74%)和皮肤脓肿(85%)(11,12,14,15)。在某些情况下,皮疹很难与特应性皮炎区分。特应性皮炎的典型部位和存在于颈部前、肘关节前和腘窝的苔藓样斑块在这里被考虑。此外,在AD-HIES,皮炎是非常持久的,严重的,和甲氧西林耐药。真菌感染涉及皮肤、指甲和粘膜是该疾病的另一个常见表现,在43-85%的患者中发现(11,12,14,15)。患者1在婴儿期有葡萄球菌性脓皮病和甲癣,但同时在四肢和眼睑屈肌面出现特应性皮疹,药物性皮疹,对坚果和牛奶蛋白过敏。患者2皮炎持续,主要影响头部和臀部,治疗无满意反应。指甲,口腔,皮肤和肠道受到影响白色念珠菌而且接合菌纲spp

3.4.肺部表现和严重感染

肺炎和肺膨出的发病率分别为90-100%和45-74.5%(11,12,14,15)。我们的研究对象患有频繁的肺炎和肺囊肿形成。在常见的AD-HIES突变的情况下,观察到与肺部并发症相关的更严重的过程。在43-89%的患者中观察到危及生命的感染(12,14,15)。患者1有脓胸和肺脓肿。而患者2的感染和并发症更为频繁和严重。

3.5.病理性牙列与骨异常

在65-80%的患者中发现了它们(12,14,15),但一些出版物报道了较低的频率- 27%(11)。我们观察到两个孩子都有牙齿问题,但没有骨密度异常,也没有病理性骨折、脊柱侧弯或关节过度伸展。

3.6.面部先天性畸形

仅患者1可见面部异常。该症状对疾病的诊断是重要的,发生在90%以上的患者(11,12,14,15)。通常,在较早的年龄,畸形表现可能相当离散,直到青春期变得更加明显。因此,在患者2中,面部畸形的存在将随着时间的推移进行评估。

3.7.STAT3基因突变

之前的检测STAT3突变,HIES的诊断基于评分系统[18].设立STAT3致病变异证实了诊断。的STAT3基因在多种促炎性细胞因子和抗炎细胞因子的信号转导中发挥重要作用[30.31]和Th17细胞的分化,以及IL-17分泌的影响[32].患者2中的R382W变体(dna结合域)是AD-HIES中最常见的变体之一[12,而1850年Schimke等人仅在一名19岁男性中报道过患者1中的G > A (p.Gly617Glu)突变(SH2结构域的BC6位置)。[14并被列为“可能具有破坏性”。根据作者的研究,G617E变异从头出现,患者表现出高血清IgE水平(> 5000 IU/mL)、湿疹、脊柱侧凸、皮肤脓肿和特征性相,没有任何肺部感染、病病性骨折或乳牙保留。虽然目前没有可靠证据表明不同的突变与疾病的特定临床表现相关[12],据报道,SH2突变的患者有略高的弓腭、增宽的鼻翼间距、上呼吸道感染和脊柱侧凸,dna结合结构域突变的患者死亡率较高[33].我们的两个病人都有多重感染,但二号病人的情况更严重。患者1有典型的面部畸形。

3.8.STAT3磷酸化的功能研究

采用BD Phosflow T细胞激活试剂盒研究T细胞内STAT3信号通路。流式细胞仪检测磷酸化STAT3蛋白的表达。用IL-6 (100 ng/ml)刺激两例患者的CD4+和CD8+细胞,并用合适的单克隆抗体标记表面标志物和细胞内磷酸化蛋白。最初,标记和未标记的对照珠被用来调节荧光补偿。将冻干的对照细胞作为阴性和阳性对照进行检测。随后,患者样本和相应年龄匹配的健康对照组的样本同时进行检测。采用FACS Canto II、FACS Diva软件进行分析。基于Alexa Fluor 647抗磷蛋白抗体信号,采用直方图法检测信号通路激活后细胞内磷酸化蛋白的表达。我们测定了未受刺激和受刺激的CD4+和CD8+ T细胞各信号通路的几何平均荧光强度(Geo MFI)值。通过计算患者-对照组中受刺激细胞的Geo MFI与未受刺激细胞的Geo MFI的比值来估计STAT3信号传导能力的偏差。 The results showed that phosphorylation capacity via STAT3 in both patents was lower in comparison to healthy individuals for both CD4+and CD8+ cells (Table2).

3.9.免疫细胞亚群

STAT3在B细胞、CD4+和CD8+ T细胞的调控中起着重要作用。CD3+CD4+细胞的分化是由STAT3通路的激活和相关细胞因子决定的。然而,大多数AD-HIES患者在这些细胞群中没有表现出明显的变化[1534].据报道,AD-HIES患者CD4+ t效应记忆细胞(TEMs)减少,CD4+ t效应记忆RA细胞(TEMRAs)增加[35].两例患者的t淋巴细胞百分比均在参考值范围内(表2)3.).在患者1中,naïve CD4+ T细胞(CD45RA+62L+)的百分比显著降低,效应记忆和效应亚群占主导地位(分别为24.8%和44.0%的CD4+ T细胞)。西格尔等人[36]表明STAT3缺陷导致记忆CD8+ T细胞减少,根据Ives等人的研究。[37],是由于突变STAT3而且IL-21R基因。我们的两例患者的CD8+ T细胞百分比均下降,naïve和记忆细胞的分布接近正态分布(表2)3.).在大多数研究中,AD-HIES患者的记忆B细胞减少了[153839],而低记忆B细胞、产生抗体的能力和伴随感染之间没有相关性[38].在我们的研究中,B细胞在正常范围内。在患者2中观察到NK细胞百分比略有降低(表2)3.).STAT3缺失对NK细胞的影响有待进一步评估。t淋巴细胞的主要变化与显性阴性相关STAT3th17细胞突变的比例很低[141530.40- - - - - -42].在我们的患者中,这一人群也大大减少了(表3.).几位作者[314142]在Th17的生成能力上有很大的损伤在活的有机体内而且在体外分泌IL-17和22以及产生针对不同病原体的特异性Th17。通过植物血凝素刺激后CD69标记物表达评估的t细胞功能在患者1中保留,但与年龄匹配的健康对照相比,通过CD3受体途径显著降低(2.1%的未激活PBMC表达CD69+,而t细胞受体刺激后仅23.6%)。在调查时,患者1未接受皮质类固醇或其他免疫抑制治疗。

3.10.体液免疫与疫苗诱导反应

ANA、IgG、IgA、IgM、IgG亚类均正常。IgE非常高,尤其是患者2(表2)3.),而C4亦有所下降。患者1的ASO滴度较高,但表现出最佳的治疗反应(结果未显示)。Chandesriset等人[15]描述了AD-HIES患者血清免疫球蛋白水平的变化:高血清IgG占27%,高血清iga占18%,高血清igm占31%,高血清ige占96%。此外,2%的AD-HIES患者血清中IgG水平低,14%的患者血清中IgG1、IgG2和igg3水平低,13%的患者血清中iga水平低。根据我们的数据,患者1的肺炎球菌荚膜多糖(PCP) IgG和PCP IgG2具有保护水平,但PCP IgA水平下降。第二例患者PCP IgG和PCP IgG2的保护水平下降,但PCP IgA正常。两例患者的B型流感嗜血杆菌IgG和破伤风类毒素IgG滴度与该年龄段大多数儿童的滴度相当,但两例患者的白喉类毒素抗体的保护滴度都很低(表2)3.).根据文献,法国一项研究中21%的AD-HIES患者[15]对蛋白质抗原(破伤风、白喉或小儿麻痹症)的抗体低,7%对蛋白质抗原(破伤风、白喉或小儿麻痹症)的抗体低肺炎链球菌,但对B型嗜血杆菌的抗体100%正常。

3.11.细胞因子

STAT3是多种细胞因子和生长因子信号转导的基础。[43].另一方面,STAT3参与Th17的分化和IL-17的产生。许多作者报道,在HIES患者中,Th17细胞显著减少,IL-17的产生严重受损[40- - - - - -42].已知IL-17可刺激中性粒细胞增殖和集落刺激因子(G-CSF)和上皮细胞IL-8的产生[3144].中性粒细胞功能受损是对病原体反应不良的主要原因之一,如链球菌而且假丝酵母在HIES患者中。在AD-HIES中,Th1和Th2反应之间的不平衡降低了IFN-的产生/表达γIL-4水平/表达相对升高,IFN-存在缺陷γ和IL-12信号通路,一些趋化因子和粘附分子表达不足,TGF-表达降低β和干扰素-γ循环活化t细胞中的mRNA [4546].在热杀伤刺激的全血培养中检测HIES患者细胞因子的产生能力金黄色葡萄球菌白色念珠菌,或IL-12/IL-18的组合[47].结果显示IFN-γ生产中,除IFN-γ与健康受试者相比,HIES患者的IL-10比值降低了10-30倍。相反,TNF, IL-1β,IL-8分泌正常。作者得出结论,在HIES患者中存在Th2表型的不平衡,这可能有助于与这一特定PID相关的特定感染模式。霍兰德等人[6]表明TNF-的水平α、IL-12p70和IFN-γ与对照组相比,HIES患者的PBMC产生的水平升高,这取决于刺激。在我们的研究中,我们检测了两名患者的11种促炎和抗炎细胞因子的血清水平(表2)4).血清促炎细胞因子(IFN-)水平γ, IL-12p70, IL-1β肿瘤坏死因子-α患者2的IL-2、IL-4、IL-5、GM-CSF升高,类似于“细胞因子风暴”。对症治疗4年,除IL-12p70、IL-1外,其余细胞因子随访值均正常β、IL-6和IL-18。然而,与之前的测试相比,数值降低了几倍。治疗开始后第5年,IL-2、IL-4、TNF-水平α、GM-CSF、IL-18再次升高,反映持续性皮炎的一些亚临床表现和加重。促炎细胞因子TNF-升高α和IL-6在治疗6年后可能先于几个月后报告的肺部并发症发作。在患者1中,在诊断时Th1特征和相对较高的IL-4和GM-CSF水平占主导地位。在开始抗感染预防后(目前没有严重感染),除IL-18下降7倍外,细胞因子值恢复正常。我们认为,在两例患者中观察到的细胞因子变化主要与伴随感染有关。在一个有共性的病人身上STAT3病程较重者,细胞因子干扰最为显著,且随时间持续。细胞因子水平的变化可作为感染治疗反应的重要实验室指标和并发症复发的早期标志。需要对更多患者进行更多的研究来证实或否定这些考虑。

4.结束语

到目前为止,医学文献中已经描述了数百例AD-HIES,但很少有研究关注基因型-表型相关性以及体液和细胞免疫反应和细胞因子谱的变化。研究参与者以近似相等的得分指数满足AD-HIES的标准。然而,他们表现出不同的免疫学结果和症状严重程度,可能是由于个体的功能影响STAT3变体。我们相信,基于详细的临床和实验室信息的比较方法将有助于丰富这一罕见综合征的数据。在这种情况下,继续努力建立可能预测或支持患者评估和管理的免疫生物标志物是很重要的。

数据可用性

用于支持该研究的数据包含在手稿中。

利益冲突

作者宣称不存在利益冲突。

作者的贡献

SL、NG、PY、NI生成实验室数据。PP和GP有助于患者的临床评价。SL, NG, PY, SK, EN辅助分析和解释数据。SK和MB起草、审阅、修改了手稿。EN对文章进行了重要修订,并最终批准了该版本的出版。

致谢

作者对参与这项工作的患者及其父母的合作表示感谢。作者感谢法国Génétique Humaine des malicieuses INSERM的Anne Puel和Capucine Picard对患者2进行基因检测。作者承认协会。来自索菲亚Pirogov急诊医学研究所的H. Shivachev博士、V. Oparanova博士和I. Tzotcheva博士的合作。该研究部分由保加利亚教育和科学部2019年国家研究计划“青年科学家和博士后研究员”和美国杰弗里·莫德尔基金会资助。

参考文献

  1. S. Davis, J. Schaller, R. Wedgwood, m.d. Harvard,《工作综合症》《柳叶刀》,第287卷,no。7445页,1013-1015,1966。视图:出版商的网站|谷歌学者
  2. R. H. Buckley, B. B. Wray和E. Z. Belmaker,“极度高免疫球蛋白血症E和过度感染易感性”,儿科,第49卷,no。1, pp. 59-70, 1972。视图:谷歌学者
  3. H. Hill和P. Quie,“三名湿疹和复发性细菌感染儿童血清ige水平升高和中性粒细胞趋化性缺陷。”《柳叶刀》第303卷,no。7850,第183-187页,1974。视图:出版商的网站|谷歌学者
  4. H. Hill, P. Quie, H. Pabst等人,“复发性“冷”葡萄球菌脓肿的job综合征中性粒细胞趋化性缺陷”,《柳叶刀》, 304卷,no。7881,第617-619页,1974。视图:出版商的网站|谷歌学者
  5. E. D. Renner, J. M. Puck, S. M. Holland等人,“常染色体隐性高免疫球蛋白E综合征:一种独特的疾病实体,”儿科学杂志,第144卷,no。1,页93-99,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  6. S. M. Holland, F. R. DeLeo, H. Z. Elloumi等人,“高ige综合征中的STAT3突变”,新英格兰医学杂志,第357卷,no。16, pp. 1608-1619, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  7. Y. Minegishi, M. Saito, T. Morio等人,“人类酪氨酸激酶2缺乏症揭示了其在先天免疫和后天免疫中涉及的多种细胞因子信号中的必要作用。”免疫力,第25卷,no。5, pp. 745-755, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
  8. Q. Zhang, J. C. Davis, I. T. Lamborn等人,“联合免疫缺陷与DOCK8突变相关”,新英格兰医学杂志,第361卷,no。21, pp. 2046-2055, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
  9. Y. Minegishi, M. Saito, S. Tsuchiya等人,“STAT3 dna结合域的显性阴性突变导致高ige综合征,”自然,第448卷,no。7157, pp. 1058-1062, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  10. C. Woellner, a.a. Schäffer, J. M. Puck等人,“TYK2的高IgE综合征和突变,”免疫力,第26卷,no。5,第535页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  11. H. Jiao, B. Tóth, M. erdjgs等人,“来自不同种族的高ige综合征患者的新型和复发性STAT3突变,”分子免疫学,第46卷,no。1, pp. 202-206, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  12. C. Woellner, E. M. Gertz, A. A. Schäffer等人,“STAT3突变和高ige综合征的诊断指南,”过敏与临床免疫学杂志,第125卷,no。2, pp. 424-432, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  13. 范海华,黄丽丽,杨德东等,“小儿高免疫球蛋白E综合征”,医学,第97卷,no。14, p. e0215, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
  14. L. F. Schimke, J. Sawalle-Belohradsky, J. Roesler等人,“高ige综合征的诊断方法:区分高ige综合征与特应性皮炎的免疫学和临床关键发现。”过敏与临床免疫学杂志,第126卷,no。3, pp. 611-617, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  15. M.-O。Chandesris, I. Melki, A. Natividad等人,“常染色体显性STAT3缺陷和高ige综合征,”医学,第91卷,no。4,页1 - e19, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
  16. E.瑙莫娃和D. Kyurkchiev,临床免疫学病例,索菲亚医科大学中央医学图书馆出版社,2019年。
  17. B. Grimbacher, A. A. Schäffer, S. M. Holland等人,“高ige综合征与4号染色体的遗传联系”,美国人类遗传学杂志,第65卷,no。3,页735-744,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
  18. B. Grimbacher, S. M. Holland, J. I. Gallin等人,“高ige综合征伴复发性感染——常染色体显性多系统疾病”,新英格兰医学杂志,第340卷,no。9,第692-702页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
  19. K. Ozaki, R. Spolski, C. G. Feng等人,“IL-21在调节免疫球蛋白产生中的关键作用”,科学,第298卷,no。5598,页1630-1634,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
  20. D. T. Avery, C. S. Ma, V. L. Bryant等人,“STAT3在il -21诱导的人naive B细胞IgE分泌中是必需的。”,第112卷,no。5,页1784-1793,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  21. S. C. Dreskin, P. K. Goldsmith, W. Strober, L. A. Zech和J. I. Gallin,“血清免疫球蛋白E水平显著升高患者的免疫球蛋白E代谢”。临床研究杂志,第79卷,no。6, pp. 1764-1772, 1987。视图:出版商的网站|谷歌学者
  22. C. L. Eberting, J. Davis, J. M. Puck, S. M. Holland和M. L. Turner,“高IgE综合征的皮炎和新生儿皮疹”,皮肤病学档案《中国科学院学报》,vol. 140, pp. 1119-1125, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  23. R. E. Tiedermann和J. D. Fraser,“葡萄球菌肠毒素A对MHC II类分子的交联对抗原提呈细胞和T细胞激活至关重要。”免疫学杂志,第157卷,第3958-3966页,1996年。视图:谷歌学者
  24. J. B. Travers, D. a . Norris和D. Y. M. Leung,“角化细胞作为葡萄球菌细菌毒素的目标”,皮肤病学研究专题讨论会论文集,第6卷,no。3,页225 - 230,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
  25. D. Y. Leung, R. Harbeck, P. Bina等人,“特应性皮炎患者皮肤上存在葡萄球菌外毒素的IgE抗体。一组新的过敏原的证据,”临床研究杂志,第92卷,no。3,第1374-1380页,1993。视图:出版商的网站|谷歌学者
  26. Y. Gernez, A. F. Freeman, S. M. Holland等人,“USIDNET登记的常染色体显性高ige综合征”,过敏与临床免疫学杂志:实践,第6卷,no。3,页996-1001,2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
  27. a . M. Siegel, K. D. Stone, G. Cruse等人,“STAT3突变患者的过敏性疾病减轻揭示了STAT3信号在肥大细胞脱颗粒中的作用。”过敏与临床免疫学杂志,第132卷,no。6, pp. 1388-1396, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  28. H. Hashemi, M. Mohebbi, S. Mehravaran, M. Mazloumi, H. Jahanbani-Ardakani,和S. H. Abtahi,“高免疫球蛋白E综合征:遗传学,免疫发病机制,临床发现和治疗方式,”医学科学研究杂志《中国日报》,2017年第22卷,第53页。视图:出版商的网站|谷歌学者
  29. N. Bahaie, S. Rao, A. Massoud,和P. Sriramarao,“GM-CSF在体内差异调节嗜酸性粒细胞和中性粒细胞粘附与血管内皮的相互作用”伊朗过敏、哮喘和免疫学杂志, vol. 9, pp. 207-217, 2010。视图:谷歌学者
  30. J. D. Milner, J. M. Brenchley, A. Laurence等人,“常染色体显性高ige综合征患者TH17细胞分化受损”,自然,第452卷,no。7188, pp. 773-776, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  31. E. D. Renner, S. Rylaarsdam, S. aover - sombke等人,“新型信号换能器和转录激活因子3 (STAT3)突变,TH17细胞数量减少,以及高ige综合征中STAT3磷酸化变化缺陷。”过敏与临床免疫学杂志,第122卷,no。1, pp. 181-187, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  32. P. F. Yong, A. F. Freeman, K. R. Engelhardt, S. Holland, J. M. Puck和B. Grimbacher,“高ige综合征的最新进展”,关节炎研究与治疗,第14卷,no。6,页228,2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
  33. J. Heimall, J. Davis, P. A. Shaw等人,“STAT3突变阳性高IgE综合征(HIES)缺乏基因型-表型相关性”,临床免疫学,第139卷,no。1,页75-84,2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  34. L.-Y。Zhang, W. Tian, L. Shu等,“中国大陆9例高ige综合征儿童的临床特征、STAT3基因突变和Th17细胞分析”。斯堪的纳维亚免疫学杂志,第78卷,no。3, pp. 258-265, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  35. T. Y. Young, D. Jerome和S. Gupta,“与冠状动脉动脉瘤相关的高免疫球蛋白血症E综合征:中枢记忆CD4+ T细胞的缺乏和效应记忆CD4+ T细胞的扩张。”过敏,哮喘和免疫学年鉴,第98卷,no。4, pp. 389-392, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  36. A. M. Siegel, J. Heimall, A. F. Freeman等人,“STAT3转录因子信号在人类T细胞记忆发育和维持中的关键作用”免疫力,第35卷,no。5, pp. 806-818, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  37. M. L. Ives, C. S. Ma, U. Palendira等,“常染色体显性高ige综合征基础的信号换能器和转录激活因子3 (STAT3)突变损害人CD8+ t细胞记忆形成和功能,”过敏与临床免疫学杂志,第132卷,no。2,第400-411页。e9, 2013年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  38. C. Speckmann, A. Enders, C. Woellner等人,“高IgE综合征患者记忆B细胞减少,”临床免疫学,第129卷,no。3, pp. 448-454, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  39. D. T. Avery, E. K. Deenick, C. S. Ma等人,“通过IL-21受体和STAT3的B细胞固有信号是建立人类长期抗体反应所必需的。”实验医学杂志,第207卷,no。1,页155-171,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  40. L. de Beaucoudrey, A. Puel, O. Filipe-Santos等人,STAT3和IL12RB1突变损害人类产生il -17的T细胞的发育。实验医学杂志, vol. 205, pp. 15-50, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  41. C. S. Ma, G. Y. J. Chew, N. Simpson等,“STAT3突变导致高IgE综合征Th17细胞缺乏”,实验医学杂志第205卷,no。7, pp. 1551-1557, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
  42. J. D. Milner, N. G. Sandler,和D. C. Douek,“Th17细胞,Job ' s综合征和HIV:细菌和真菌感染的机会,”当前对艾滋病毒和艾滋病的看法,第5卷,no。2,页179-183,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  43. D. E. Levy和C. A. Loomis,“STAT3信号和高ige综合征”,新英格兰医学杂志,第357卷,no。16, pp. 1655-1658, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  44. C. E. Jones和K. Chan,“白介素-17刺激白介素-8的表达,生长相关癌基因-α,粒细胞集落刺激因子,”美国呼吸细胞与分子生物学杂志,第26卷,no。6, pp. 748-753, 2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
  45. W. G.博尔赫斯,N. H.奥古斯丁和H. R.希尔,“缺陷的白细胞介素-12/干扰素-γ高免疫球蛋白血症E综合征患者的途径,”儿科学杂志,第136卷,no。2,页176-180,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
  46. M. G. Netea, B. J. Kullberg和J. W. M. der Meer,“高IgE综合征患者IL-12/IL-18/IFNgamma轴严重受损”欧洲临床研究杂志,第35卷,no。11, pp. 718-721, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
  47. M. G. Netea, P. M. Schneeberger, E. de Vries, B. J. Kullberg, J. W. van der Meer和M. I. Koolen,“高ige综合征家族Th1/Th2细胞因子失衡”,荷兰医学杂志第60卷,no。9, pp. 349-353, 2002。视图:谷歌学者

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