孟德尔对分枝杆菌病的易感性：捷克共和国诊断的成人患者的第一种情况

抽象的

我们提出了一个42岁的女性，孟德尔对分枝杆菌病的敏感性。该疾病在成人年龄诊断出具有相对典型的临床表现;骨骼，关节和软组织受到无泛菌的影响：二价三氟杆菌，M. Kansasii.， 和M. Avium.．先前发布的功能丢失和功能验证的变量NM_000416.2：C.819_822DeltaatIFNGR1采用全外显子组测序检测杂合子状态。干扰素-后γ.治疗以200的剂量开始 µg / m²每周3次，有明显的临床改善，需要继续大环内酯为基础的联合方案。在过去的4个月里，她一直在接受这种治疗，不需要抗生素治疗。

1.介绍

孟德尔对分枝杆菌疾病（MSMD）的易感性属于原发性免疫缺陷组，即，A：内在和先天免疫的缺陷。B：MSMD和病毒感染：VI-IUIS更新[1]．它是白细胞介素12（IL-12）/干扰素中的分子缺陷表示的主要免疫缺陷γ.——(干扰素γ.- ）依赖信路通路。1996年首次证明该疾病的遗传疾病[2]，我们目前知道15个基因中的变体，因为等位基因异质性，是21种疾病的原因[3.，4]．患有这种初级免疫缺陷的患者的特征是对恶劣的毒性细菌的脆弱性，如芽孢杆菌植物菌（BCG）疫苗和环境分枝杆菌（EM）[5，6]．干扰素-γ.是推动抗传染性免疫的关键球员。它能够增强抗原处理，诱导抗病毒状态和促进抗菌功能。传播或局部化的严重反复感染是典型的[7]．

2.案例报告

一名42岁女性因怀疑“免疫缺陷”来到免疫诊所。当时的原因是一种非典型分枝杆菌的活动性感染，影响骨骼的脊柱(Th和L椎骨)、皮肤和面部皮下组织、淋巴结、膝关节、颅骨、副鼻窦和鼻子的多种缺陷。免疫学检查显示正常IgG、IgG亚类、IgM、IgA水平。蛋白(破伤风、白喉)和多糖(肺炎球菌)疫苗抗原的抗体滴度正常。患者淋巴细胞亚群值正常，氧化试验正常。表中是她第一次来我院的实验室检查结果摘要1．

患者病史较长，临床问题起于儿童期。患者临床表现的年表见附表2．BCG疫苗接种在她生命的第一个月没有造成任何立即并发症;然而，在5岁时，开始发育淋巴结的结核，并引发了常规的抗诱导治疗，即施用异壬虫和利福平。持续8个月的治疗成功，随后是长期缓解，没有任何临床表现。当诊断出间质肺病时，患者在16岁之前没有临床投诉。经过错误的结节病诊断后，患者用全身糖皮质激素治疗。在此治疗过程中，临床表现出缺陷症。它影响了皮肤，骨架和软组织。使用微生物培养方法鉴定NTM物种，随后根据经过验证的敏感性治疗。艾滋病毒感染被排除在外。 From that time, the patient was treated continuously with orally and then parenterally administered antituberculosis drugs (rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, streptomycin, and ethambutol) for二价三氟杆菌鼻翼、鼻中隔感染。Th8、Th11、L1、L3、L5椎间盘炎的病因为kansasii kansasii.．膝关节受到影响kansasii kansasii.和分枝杆菌饲养骨髓内细胞．

鉴于临床图，我们怀疑MSMD的诊断。在Nextseq Illeumina平台上进行的全拓序列揭示了一个架构变体NM_000416.2：C.819_822Deltaat;p.asn274hisfs.2在外显子6中的杂合状态IFNGR1基因编码干扰素-γ.受体1，通过Sanger测序证实。此外，还获得了一个杂合序列变异NM_052813.4;c.1434 + 1G >C在里面卡9.检测到基因。患者也提交给以下实验室测试：证书的CD4 +和CD8 + T细胞产生IFN-的能力γ.用Phorbol myristate醋酸盐（PMA）刺激未特异性刺激后未受干扰。该证据表明IFN的表达明显增加γ.与健康对照相比，单核细胞，骨髓树突细胞和血浆骨质细胞树突细胞上的R1。IFN-之后的STAT1磷酸化（PSTAT1，TYR701）测定γ.通过刺激来评估干扰素γ.R1下游信令。PSTAT1响应减少但不是缺席，与健康对照组相比随后，患者接受rhIFN-治疗γ.并显示出显着的临床改善。rhifn-γ.(Imukin, Boehringer Ingelheim)起始剂量为200μ.g / m²每周皮下皮下三次。IFN-γ.继续-1b治疗，同时进行抗结核治疗。病人的临床状态稳定下来。在过去的4个月里，她一直在接受这种治疗，不需要抗生素治疗。

3.讨论

MSMD是一种罕见的疾病，尽管其发病率增加了[3.，8]，属于原发性免疫缺陷的类别。这种疾病的患病率未知。受影响的免疫机制涉及Th1途径，即单核吞噬细胞和IFN-γ.免疫。局部或全身性感染与不泛骨的分枝杆菌是主要的临床表现。防止分枝杆菌感染的防御是通过在生理条件下的以下机制介导的。受感染的单核吞噬细胞产生IL-12，刺激T和自然杀伤(NK)细胞产生IFN-γ.．结合受体，IFN-γ.刺激巨噬细胞产生IL-12，肿瘤坏死因子α.(肿瘤坏死因子-α.)和il - 1。激活的巨噬细胞杀死细胞内的病原体，激活的th1表型T细胞增殖并释放IFN-γ．分泌的tnf-α.然后在肉芽肿的形成中发挥关键作用[9]．在IFN-遗传缺陷的情况下γ.受体，这种防御途径被扰乱了。用MSMB患者发现的主要病因药物之一是缺核细菌。目前，具有不同致病程度和重要性的临床实践中已知超过170个NTM物种[10]．最近发表了一项有关新台币治疗情况的调查[11]．

除了非典型分枝杆菌外，在病原学上使用细胞内制剂，其中干扰素防御途径的功能对免疫至关重要。这些包括沙门氏菌spp。李斯特菌SPP。，Leishmaniasis，念珠菌、组织胞浆菌病、球孢子菌病、HHV8、呼吸道合胞病毒(RSV)和水疱性口炎病毒(VSV)。对于MSMD诊断，临床医生可以结合使用不同的诊断方法，但大多数都有局限性[12]．遗传分析是完全诊断的最强大的方法。我们的病人携带杂合变种C.819_822Deltaat干扰素-γreceptor1基因由Clinvar数据库作为致病性评估。

jouanguy等。[13]被认为是C.819一个小缺失热点，两个重复靠近，可能导致滑动的股线错误，进一步导致删除。在患有分枝杆菌感染的患者中一再报道这种变体[14- - - - - -17]，并证实了该变体完全破坏受体的表达[17]．虽然由免疫缺陷引起的IFNGR1变体可以在常染色体隐性（免疫缺陷27A，表型MIM号209990）和常染色体显性模式（免疫缺陷27B，表型MIM号615978）中遗传，其迄今为止在外显子6中鉴定的所有致病变体导致分枝杆菌感染易感性与常染色体显性遗传模式[18]．这些无义和移码变异导致蛋白质合成的过早终止，但它们不影响IFN-γ.结合位点和跨膜结构域，所以突变的蛋白质仍然能够结合到膜上。然而，这些缺陷扰乱了通过STAT1和蛋白质内化的信号传导，从而导致有缺陷的IFNGR1在细胞膜上积累[19]．事实上，我们观察到IFN-后，单核细胞和树突状细胞中IFNGR1表达量增加，STAT1信号通路减少γ.刺激我们的病人。由于IFNGR复合物由两条IFNGR1链组成，这些变体发挥了双重负效应，进一步强调的是功能上IFNGR1与积累的缺陷IFNGR1的结合增加。不过只是干扰素-的一小部分γ.受体是功能性的，疾病表现为部分缺陷，典型的免疫缺陷27B [19]．

另外，c.1434 + 1G的>C变体在卡9.基因已经被证明会破坏mRNA的剪接，从而导致11外显子跳出，产生截断但稳定的蛋白质[20.]．然而，该蛋白不能被TRIM62激活。这种变异以双阴性的方式发挥作用，减少树突状细胞产生的细胞因子，对炎症性肠病有保护作用[21]．虽然szymanski等。[22]提示该变异与肺部非结核分枝杆菌感染风险增加相关，但支持其在MSMD发展中作用的证据缺乏。我们不认为这种变异是MSMD的病因;然而，不能排除它对患者表型的贡献。

有必要指出的是，全基因组测序有其局限性。MSMD的原因之一可能是存在抗ifn γ自身抗体，特别是在成人。这是一个重要的鉴别诊断不能解决全外显子组测序。实验室检测对确定γ干扰素的浓度非常有用。它的高浓度使人怀疑是完全的IFNG受体缺乏[23]．因此，功能测试和全外壳测序都很重要。

我们无法评估患者的家族史。据说，她的母亲有类似的问题，但拒绝考试。患者没有兄弟姐妹或儿童。我们的患者中鉴定的NTM分离物是MSMD的典型和与其他公开的研究一致[24]．

在患者的历史中，应该提到两个有趣的时刻。（i）她对肺结核接种疫苗而无需并发症，但在5岁时，她开发了淋巴结的疑难解失用。然而，治疗成功，并且在没有任何临床表现的情况下缓解了很长的缓解。（ii）在涉嫌结节病的17岁以上使用糖皮质激素后，她转过了更糟的转变。我们认为诊断不正确。它不是结节病，但缺陷症的初始迹象，随后在施用全身皮质类固醇时临床表现出。受影响骨骼的临床问题是典型的AR IFNGR1缺乏[25]．从患者的角度和实际的角度来看，重要的是，通过IFN-γ.治疗后，显著影响了本病的临床表现，提高了患者的生活质量。虽然不可能立即停止使用抗结核药物，但也没有必要继续他们的非肠道给药。目前患者已2个月无抗生素治疗，无任何临床问题。干扰素-γ.治疗可能对MSMD的某些原因有用[26，27]．但是，对IFN的反应γ.治疗是可变的，动作机制仍然不清楚。只要MSMD IFN就会有很多不确定性γ.被关注到。除了不知道效果的确切机制外，我们缺乏有关应施用的剂量的充分数据。必威2490使用各种方案，一般原则是在不充分的情况下增加剂量。我们应用了更高剂量的IFN-γ.由于她的临床表现的持续时间和严重性，我们的患者。目前，患者没有表现出任何阳性临床表现或阳性微生物诊断。应该注意的是，对于常染色体隐性（AR）完全IFN-γ.受体缺乏，这种疗法无效[28]．临床上，IFNGR1缺乏相关变体的表征转化为治疗方法的重要差异。完全常染色体隐性IFNGR1缺乏的特征在于通过低毒性的分枝杆菌缺乏散发危及生命的感染的早期发作，对IFN缺乏反应γ.细胞因子替代疗法，高死亡率[29]．对AD部分IFN-有一定的作用γ.受体1缺乏，IL-12受体beta1缺乏，IL-12p40缺乏。我们的诡辩中最重要的一点是:必须考虑原发性免疫缺陷的诊断，即使是在非典型感染的患者中，而非典型感染不一定在生命的最初几年就可以表现出来。临床上疾病的活跃期和不活跃期可轮流出现。这些临床上不同表型的诊断可以进一步扩展。分子生物学方法，即全基因测序，代表了快速和可靠的方法诊断这类患者。干扰素-γ.治疗是其中一些个体化治疗的一个例子，尽管其效果的机制还不完全清楚。

原发性免疫缺陷可在成人临床表现;因此，在诊断时必须牢记这一点。MSMD是一种严重影响患者生活质量的疾病。由于这种疾病的低流行率，诊断有时很困难。使用大规模并行测序的诊断技术为临床医生提供了正确诊断这些患者的机会，并允许对疾病发展和患者生活质量产生积极影响的靶向治疗。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

该工作得到了卫生部，捷克共和国 - 研究组织的概念发展（Nemocnice Na Homolce-NNH，00023884）的支持，授予NoS。IG144103和GAUK 954218。

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