同时存在肺和小脑隐球菌Gattii佛罗里达州一例明显免疫活性患者的隐球菌病

摘要

隐球菌感染是由两种细菌中的一种引起的，新型隐球菌,或者不太常见的隐球菌gattii。而新型隐球菌通常会感染免疫缺陷人群隐球菌gattii在免疫功能良好的患者中更常见。然而，许多表面上免疫功能良好的患者可能存在未被识别的潜在免疫缺陷。最近，抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激(GM-CSF)抗体已被确定为隐球菌病的危险因素。我们描述了一个传播病例隐球菌gattii一名似乎具有免疫能力的年轻男子被感染，他被发现有抗gm - csf抗体。

1.介绍

隐球菌是一个机会致病性酵母属，由两个主要种类，新型隐球菌(C.新型隐球菌)和gattii隐球菌(C. gattii)．在全世界免疫功能低下的人群中，每年有超过100万例隐球菌感染病例，主要影响艾滋病患者，这些患者因脑膜炎以及肺部、骨骼、皮肤和大脑感染导致显著的相关死亡率[1，2]．在这两个主要物种中，c . neoformans估计95%的感染是由什么引起的c . gattii［1]．此外,虽然c . neoformans感染免疫功能不全和免疫功能正常的宿主，c . gattii已被证明主要感染明显具有免疫能力的宿主，这些宿主可能存在未检测到的免疫缺陷或免疫缺陷状态[3.]．在具有明显免疫能力的宿主中，c . gattii感染通常表现为隐球菌，通过血行传播从肺部发展到中枢神经系统。

c . neoformans是一种分布广泛的全球性病原体，然而c . gattii在热带和亚热带地区，包括加利福尼亚、夏威夷、巴西、澳大利亚、东南亚和中非，以及在加拿大不列颠哥伦比亚省和美国西北太平洋地区较近期爆发的疫情，历史上都有记录[1，3.- - - - - -5]．北卡罗来纳州、罗德岛州、新墨西哥州、密歇根州、乔治亚州、南加州和蒙大拿州也报告了几起零星病例，佛罗里达州也有2例[4，6- - - - - -8]．

我们目前的情况下，20岁男性在佛罗里达州与恶化头痛，发现有c . gattii肺和小脑隐球菌。

2.临床表现及病例史

一名20岁非裔美国男性患者，既往有哮喘病史，并有一个月的枕部头痛、恶心、呕吐病史。病人最近没有离开过佛罗里达。社会历史对建筑工人的就业、每天半包烟草的使用和偶尔使用大麻有重要影响。生命体征显示体温36.8°C，血压128/78 mm Hg，心率每分钟54次，呼吸频率每分钟17次。体格检查仅在指-鼻-指测试中轻度右侧终点子宫功能障碍和较慢的右侧快速手指叩击中表现显著。实验室评价白细胞计数为17100个/mm^3.．

脑CT示右侧小脑周围3.7 cm × 3.6 cm强化肿块，右侧小脑中蒂2.0 cm × 1.6 cm强化肿块。进一步进行MRI检查，发现后颅窝多灶性肿块，早期脑积水和脑导水管受压(图)1和图2）.获得了神经外科会诊，并取得了神经胶质组织肿瘤的领先鉴别诊断。

完成立体定向引导下枕骨下开颅和显微手术切除，冰冻组织切片显示隐球菌(图3.）.真菌培养长大隐球菌gattii．

进一步调查发现他没有佛罗里达以外的居住史或旅行史，没有监禁史，也没有静脉注射毒品。性史有显著性意义，有5例既往女性性伴侣，且无泌尿生殖系统症状。据报道，以前的艾滋病毒检测呈阴性。

患者开始静脉注射两性霉素B和氟胞嘧啶。进一步的胸部x线检查显示左肺门肿块，随访胸部CT显示左上肺叶舌部7.0 cm × 5.0 cm空洞肿块，与真菌瘤一致(图4）.支气管镜下支气管肺泡灌洗及活检证实左侧舌部隐球菌感染。在监测抗真菌治疗的反应后，患者接受了视频辅助胸腔镜手术和小胸腔镜导致左上叶切除术。CT和活检均未见肺泡蛋白沉积。

免疫能力评估显示，HIV抗体和PCR检测为阴性，C3和C4轻度抑郁，IgA、IgG和IgM水平正常。淋巴细胞减少患者的白细胞计数正常，包括CD4计数为120个/mm^3.CD4/CD8比值为0.4。进一步检查以确定CD4 T细胞淋巴细胞减少的原因为呼吸道病毒组、急性肝炎组、CMV、EBV、HHV 6和HTLV I/II阴性。重复CD4检测显示520个细胞/mm^3.和674个细胞/毫米^3.，符合恢复正常范围。患者的血浆通过国家过敏和传染病研究所(NIAID)检测抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激抗体(抗gm - csf抗体)。具体来说，我们患者稀释1:100时的血浆显示出GM-CSF结合活性，以NIH开发的荧光强度测量(患者的荧光强度:12428;正常范围:小于718)。在另一项实验中，健康供者外周血单核细胞与患者血浆一起培养。用10ng /ml GM-CSF刺激后，单核细胞在细胞内染色，观察磷酸化的信号转换器和转录激活5 (pSTAT5)。数据采用流式细胞仪采集。与正常血浆相比，患者血浆阻止了gm - csf诱导的STAT5磷酸化。详细协议已由Rosen等人发表[9]．

患者接受脂质体两性霉素B联合氟胞嘧啶诱导治疗4周。氟康唑在出院时作为巩固和维持治疗开始，计划持续至少一年。该患者最终被转移到离家较近的一家医院进行康复和完成静脉抗真菌药物治疗，并在获准记录其病例后失去了随访。

3.讨论

隐球菌gattii占不到5%隐球菌感染，虽然真实的发病率可能更高，因为一些医疗中心不区分c . neoformancevs。c . gattii．c . gattii历史上与东南亚、澳大利亚、巴西和中非的热带和亚热带地区的地方性流行有关，最近在美国西北太平洋地区和加拿大不列颠哥伦比亚省爆发疫情[1，3.- - - - - -5]．重要的案例，至少2个以前的案例c . gattii2011年和2015年，佛罗里达州有明显免疫能力患者感染的报道[4，6]．在这些病例中，前往太平洋西北地区旅行的可能性已经被排除，这意味着出现了本地获得性感染，与我们2015年的病例类似，这表明可能在美国东南部流行。

在的情况下c . gattii感染，最常见的感染途径是呼吸道吸入生物体，在肺部形成原发性感染[1]．最初的感染是典型的无症状和包含肺泡巨噬细胞招募T细胞形成肉芽肿性炎症。据推测，如果免疫系统受到抑制，感染会扩散到全身，特别是中枢神经系统[1]．虽然中枢神经系统被记录的更频繁c . neoformans，c . gattii与脑膜炎和脑膜脑炎相比，是否更容易形成隐球菌c . neoformans感染(1，3.]．

虽然情况下c . gattii在南加州和乔治亚州西南部，CD4 t细胞计数较低的艾滋病毒感染者已被报告[7，8),最c . gattii感染发生在具有明显免疫能力的宿主。在非hiv患者中，一些情况包括使用皮质类固醇、特发性CD4 t细胞白细胞减少、某些恶性肿瘤、糖尿病、肾脏疾病、器官移植和免疫球蛋白缺陷被认为是导致hiv的危险因素隐球菌gattii感染(3.]．最近，IgG抗gm - csf抗体已经与c . gattii其他免疫能力强的个体感染[10]．

在目前的情况下，患者有哮喘和烟草使用的历史，并受雇于建筑工人。他认可自家后院有桉树，这可能是他暴露于c . gattii。患者血清中抗gm - csf抗体的阳性检测与以前详细介绍的联系是一致的c . gattii抗gm - csf滴度升高的感染可能是对该病原体敏感的来源。具体来说，抗gm - csf抗体已被证明可以抑制巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和th1型介导的细胞免疫，可能增加了原发性感染的易感性，更有可能在产生抗gm - csf抗体时允许先前包含的感染重新激活[10]．对于我们的患者来说，这比特发性CD4白细胞减少更可能是一种病因，因为他的CD4计数在治疗过程中恢复到了正常水平，这表明是一种短暂性白细胞减少。

隐球菌gatii感染常见于明显免疫能力的患者。新发现的免疫缺陷，如在我们的病例中发现的抗gm - csf抗体，已被发现可能使似乎具有免疫能力的患者易受这些感染。对于这些患者，应进行HIV检测、CD4计数和抗gm - csf检测，以评估这些鲜为人知的潜在危险因素。

数据可用性

所有重要的临床和实验室发现都包含在文章中。

同意

该病例报告的记录和分发是直接从患者处获得的。

的利益冲突

作者声明，本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

所有的作者都参与了手稿的撰写。

致谢

作者想要感谢dr。来自国家过敏和传染病研究所(NIAID)的Li Ding和Steven Holland对抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激抗体(anti-GM-CSF antibody)的性能进行了测试。

参考文献

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2. B. J. Park, K. A. Wannemuehler, B. J. Marston, N. Govender, P. G. Pappas, T. M. Chiller，《HIV/AIDS患者中隐球菌性脑膜炎目前全球负担的估算》，艾滋病(第23卷)4, pp. 525-530, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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10. 赛jo，陈杰，s.c.a。Chen等人，“抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体是免疫功能正常的患者中枢神经系统感染隐球菌的一个危险因素，”mBio，第5卷，第4卷。2, pp. e00912 - 14,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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