播散性球孢子菌病表现为感染性休克伴多器官衰竭

摘要

球孢子菌病是由真菌感染引起的球孢子菌属巨细胞而且球孢子菌属posadasii。虽然感染通常是轻微的，但在免疫功能低下的患者中会发生严重的疾病。传播与严重的发病率和死亡率相关。由于这种疾病有模仿许多疾病的趋势，诊断可能是困难的。我们提出一个病例的播散性球孢子菌病的病人谁最初管理粟粒性结核病。在流行地区，球孢子菌病是胸部影像学上粟粒小结节分布的两个主要鉴别之一。该患者是一名最近被诊断为HIV阳性的患者，因多器官衰竭、感染性休克和急性呼吸窘迫综合征就诊。他病情迅速恶化，在急诊科就诊后三天内死亡。

1.简介

球藻菌病在美国的加利福尼亚州、亚利桑那州南部和新墨西哥州、犹他州、内华达州和德克萨斯州有很好的文献记载。[1- - - - - -5］．这是一种真菌感染，感染患者通常在干燥的天气将关节孢子虫吸入肺部。

这种疾病被称为“大模仿者”，因为它的症状和体征与许多其他疾病重叠。这种疾病可感染免疫功能正常的人和免疫功能低下的人[6- - - - - -8］．当患者发生原发感染时，他们通常没有症状，60%的病例有轻微的呼吸道感染，或有临床表现，需要持续服用抗真菌药物治疗[1- - - - - -3.，9，10］．弥散性疾病不常见，占已确认感染的近5%。某些特征使患者易患弥散性疾病，包括年龄增加、职业接触灰尘、菲律宾或非洲裔男性以及免疫力低下者(艾滋病毒患者、服用免疫抑制药物的患者、移植受者和妊娠晚期的孕妇)[1，11，12］．

该病例具有重要意义，原因如下:(1)虽然球孢子菌病在德克萨斯州西部有报道，但医生不需要报告它，因为它只存在于德克萨斯州西部，而不是整个州。(2)患者发病的德克萨斯州西部城市埃尔帕索(El Paso)是德克萨斯州该地区人口最多的城市。(3)该州既没有公共卫生预防干预措施，也没有更广泛地认识到这种疾病[13］．(4)以感染性休克为表现的患者，并详细查阅了以感染性休克为表现的球孢子菌病病例的医学文献;我们找不到很多记录在案的案例。

2.病例报告

我们的患者是一位61岁的西班牙裔男性，多年未就医，有一个月的模糊腹痛病史，1个月内体重减轻20磅，全身无力伴乏力，偶有咳嗽，在就诊前一周病情加重，有清痰。他还报告偶尔出现恶心和非血性腹泻。他否认有任何发热、寒战或皮疹，但报告有关节痛。该患者出生在墨西哥的奇瓦瓦，但自7岁以来一直生活在美国德克萨斯州。他离过婚，与孩子们疏远，独自生活。他没有明显的烟草或酒精使用，但他证实，在过去5年里，他曾在一家陶瓷厂工作，没有戴口罩，接触了高强度的灰尘。

他在来我院几天前由一名私人社区医生进行了评估，医生为他开了口服环丙沙星和甲硝唑的联合治疗，没有进行专门的诊断测试。病人没有任何好转，所以他被送进了急诊室。

在急诊科，患者体温98.3华氏度，血压84/61 mmHg，脉搏频率128/分钟，呼吸频率27/分钟，脉搏血氧饱和度92%，环境空气。他看上去病入膏肓，但头脑清醒。由于COVID-19的限制和一次性听诊器的使用，入院时肺部检查受到限制，但空气音减少，但没有啰音。他的腹部检查是良性的，但颈部、锁骨上、腹股沟和腋窝区域的大淋巴结呈阳性，有些直径超过3cm。入院时的实验室检查结果显示白细胞计数为8900 /mm^3.中性粒细胞占80%，带状形成0.5%，嗜酸性粒细胞占11%，血红蛋白为8.9 gm/dL，红细胞压积为27.6%，血小板计数为447000 /mm^3.．电解质显示碳酸氢盐17，血尿素54，肌酐1.5，白蛋白2.2，脂肪酶14，乳酸2.5，谷丙转氨酶57,AST 139。降钙素原为6.1。

入院时胸片显示弥漫性小结节，引发了COVID-19检测，结果为阴性。胸部无对比CT扫描显示广泛弥漫性双侧粟粒样小结节，纵隔和腋窝淋巴结病伴心包增厚，腹部和骨盆CT扫描显示主动脉旁、胃肝、腹股沟、髂外链和髂内链淋巴结肿大(图)1 (h)而且1(我))．虽然许多医生都看了患者，排除了淋巴瘤和结核病，并控制了他的呼吸衰竭、急性肾衰竭和感染性休克，但传染病医生怀疑是球孢子菌病，并开始对患者进行血清学测试。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

(我)

图1

尸检结果和数字。(a)正常淋巴结结构被肉芽肿性炎症取代，伴有大量球藻真菌(苏木精和伊红染色20X倍放大)。(b)淋巴结:Grocott-Gomori’s methenamine silver染色法(GMS)在20倍放大倍率下突出球虫类生物。注意空球体和充满孢子内的球体。(c)肺泡间隙充满干酪样肉芽肿性炎症，有大量球孢子球，有或没有孢子内(苏木精和伊红染色20X倍放大)。(d)肺:GMS染色显示肺组织内球虫小球体。(e)左肺:肺上、下叶弥漫性棕褐色结节数多，以肺上叶为主。肺部严重淤血;左肺重1250克(平均400克)。(f)右肺:肺上下叶见无数弥漫性棕褐色结节，以肺上叶为主。 The lungs were grossly boggy and congested; the right lung weighed 1400 grams (mean 450 grams). (g) Lymph nodes are diffusely enlarged and display a homogenous cut white/tan surface. (h) Axial plane view of the CT scan of the lungs showing military pattern of distribution of innumerable centrilobular and paraseptal pulmonary nodules in a random/miliary pattern of disease. (i) Axial plane of the CT scan of the abdomen and pelvis showing multiple enlarged lymph nodes along the periaortic distribution, right external iliac, and internal iliac chains.

由于他处于休克状态，对他进行了血液和尿液培养，他接受了静脉等张液体复苏，经验性静脉注射万古霉素和头孢吡肟，并静脉注射甲基强的松龙60mg每8小时，并被送入重症监护室。进一步检测显示，他HIV-1阳性，病毒载量为309,000,CD4计数为38。我们没有从一开始就开始使用抗真菌药物，因为当时我们还没有被诊断出患有艾滋病。在医院诊断为艾滋病毒后，我们将鉴别范围扩大到粟粒性结核病、组织胞浆菌病和球孢子菌病。组织胞浆菌抗原、抗酸杆菌(AFB)、隐球菌抗体试验均未见阳性结果;但痰培养阳性白色念珠菌．尽管患者接受了血管升压药、机械通气和持续肾脏替代治疗，但患者于住院第3天死亡。家属同意尸检，结果显示弥漫性球孢子菌病，AFB染色阴性，没有恶性肿瘤的证据。死亡原因是继发于艾滋病毒/艾滋病感染的播散性球孢子菌病的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

2.1.尸检结果

尸检见双侧胸膜肺积液(左300ml，右400ml)，肺充血并实变区，广泛肺泡内水肿。肺上下叶可见无数弥漫性棕褐色结节，以双侧肺上叶为主(见图)1 (e)而且1 (f)．镜下可见肉芽肿性炎症。肺泡腔内充满蛋白类物质和球藻类真菌微生物。球藻属真菌微生物具有可能是空的或充满内生孢子的小球体。用Grocott-Gomori’s甲基苯丙胺银染色法(GMS)可加重球孢杆菌真菌微生物(见图)1 (c)而且1 (d))．死者严重患有广泛的颈部、锁骨上、腹股沟和腋窝淋巴结病。淋巴结大体呈棕褐色切面(见图)1 (g))．镜下，正常淋巴结结构被含有球孢杆菌真菌的干酪样肉芽肿取代，经Grocott-Gomori’s methenamine silver染色(GMS)加重(见图)1(一)而且1 (b))．值得注意的是，我们进行了抗酸杆菌(AFB)染色，在肺和淋巴结切片上抗酸微生物均为阴性。

2.2.尸检结果及数字

尸检结果和数据见图1．

3.讨论

1892年，亚历杭德罗·波萨达斯(Alejandro Posadas)在阿根廷的布宜诺斯艾利斯首次分离出球孢子菌病;然而，在美国，最早记录在案的是加州。众所周知，它在加利福尼亚州、亚利桑那州南部和新墨西哥州、犹他州、内华达州和德克萨斯州流行。估计每年的发病率超过15万。有人认为，这些数字可能并不能提供真实的情况，因为卫生工作者并没有在他们的鉴别诊断清单上积极地寻找这种疾病。感染通常是自限性的。60%的病人无症状或患有轻微呼吸道疾病[6，8，14］．

根据医学文献，无论患者的免疫状况如何，约1%的患者会出现疾病复杂化必威2490，最终发展为播散性球孢子菌病。播散型的患者在肺外有感染。记录的危险因素包括艾滋病毒和艾滋病、怀孕和免疫抑制。它在非洲和菲律宾男性中也很常见，与遗传和激素因素有关[1，8，11］．从事与土壤有关的工作或在尘土飞扬的地区工作的人面临很高的风险。此外，接触高粉尘工作的工人，如农民、建筑工人和消防员，也有危险[1，11，12］．我们的病人在一家陶瓷厂工作了几年，这并不是记录在案的职业危险因素。而居住在高危地区的发热、气短、淋巴结病和肺炎患者应具有较高的怀疑指数;有些病人处于极端状态，病情迅速恶化就像我们的病人一样。球孢子菌病可能被误诊，特别是由于COVID-19大流行以及其与结核病或肺部恶性肿瘤的相似表现。在非常严重的病例中，这种疾病已侵入骨骼、脊髓、大脑、肾上腺、胰腺、纵隔、皮肤、盆腔区、心包和结肠[1，2，8］．

这种疾病严重致命的原因是导致这种疾病的真菌表现出二态性，即根据温度改变细胞形状的能力，这使得它们能够转化。这种转变使它们变成一个充满孢子的小球体，有可能使其入侵，从而推动免疫系统保护患者。对于恢复的病人来说，健康个体的恢复可能需要几周到几个月的时间。另一些患者余生都患有这种疾病，必须终生服用抗真菌药物。该病播散性形式的死亡率很高[3.，6，15，16］．

我们的病人表现为多器官衰竭和感染性休克，这些都是球孢子菌病不常见的表现。许多研究报告称，当患者休克时，这种疾病的死亡率为100% [4］．以前的病例记录了类似的情况;然而，患者有后纵隔肿块，出现呼吸衰竭、急性呼吸窘迫和休克，并于入院第二周死亡[1］．

本例患者提示球孢子菌病的临床线索包括:呼吸道症状、明显的广泛性淋巴结病、11%的嗜酸性粒细胞增多症、1260的绝对嗜酸性粒细胞增多症(正常范围不超过6%，多数实验室计数不超过350)[3.］．该患者居住在德克萨斯州的埃尔帕索，该地区受到这种疾病的影响，但与加利福尼亚州或亚利桑那州相比，该地区并不是流行地区的首选。由于有些地区球孢子菌病并不常见，因此当患者出现在急诊科时，这种疾病可能不是最重要的鉴别指标[5］．众所周知，这种疾病与许多疾病相似，因此很难在一开始就进行诊断[6，17］．

根据美国传染病学会(IDSA) 2016年艾滋病毒CD4患者临床实践指南⁺t淋巴细胞计数<250细胞/mL的球孢子菌病，无论患者是否免疫正常，均建议抗真菌治疗，直至t淋巴细胞计数高于250细胞/mL。抗真菌治疗的选择(氟康唑、伊曲康唑或两性霉素B)对免疫功能不全的患者没有差别[9，10］．然而，两性霉素B在严重疾病中更可取。虽然在球孢子菌病的管理中存在免疫重建炎症综合征(IRIS)的风险，但应在患者中开始抗真菌药物治疗。无论艾滋病毒状况如何，氟康唑或伊曲康唑是治疗非脑膜胸外播散性疾病的首选治疗方法[9］．医学文献表明伊曲康唑对弥散性疾病的治疗比氟康唑更有效。两性霉素B用于治疗唑类药物失效和重症患者。在一项随机对照试验中，治疗8个月后，与治疗12个月后的氟康唑组患者相比，伊曲康唑组患者有更多的缓解(63%对47%)和较少的复发(18%对28%)[18］．两性霉素B用于唑类药物失效和/或有严重疾病的患者，如脊柱损伤或气管周围脓肿伴气道损害。在球孢子菌病流行地区，患者应每年接受该病的血清学筛查和胸部x光检查[9］．不幸的是，即使进行了治疗，许多患者仍然会死亡。

无论表现如何，必须考虑到本病可能有多种表现，仔细的病史包括旅行史和免疫功能损害可能有助于本病的诊断[7］．

4.结论

球孢子菌病的症状重叠在几个条件下，影响多个器官，因此模仿各种其他疾病。需要作出重大努力，以辨别适当的治疗干预，以实现解决。认识这种疾病的肺外表现是很重要的。该患者症状模糊，有嗜酸性粒细胞增多和淋巴结肿大，因此我们考虑了感染性疾病、肿瘤性疾病和COVID-19。

根据疾控中心的说法，尽管如此球孢子菌属在德克萨斯州西部，球孢子菌病不是一种可报告的疾病，除了在埃尔帕索市。由于没有要求在全州范围内报告这种疾病，这可能是医生不积极寻找它的原因之一。在县一级的卫生部门已经采取了一些监测这种疾病的举措;然而，他们在2015年仅报告了12例病例，即埃尔帕索县每10万人中有1.4例[19，20.］．作者认为，这种疾病在国家层面上成为一种可报告的疾病，尽管它只在德克萨斯州西部有少量报道。

数据可用性

用于支持本研究结果的图像(尸检结果和数字)数据包括在文章中。

利益冲突

作者声明，本文的发表不存在任何利益冲突。

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