B12缺乏与一氧化氮使用的临床表现

摘要

维生素B12缺乏可能由一系列不同的病理症状引起，包括严格的纯素饮食导致的坦率缺乏。其他高危促成病理条件包括慢性酒精中毒、自身免疫性疾病和慢性胃肠道炎症性疾病，也见于有胃外科手术史的患者。此外，老年人的风险增加，因为病人开了某些药物。不常见的B12缺乏原因包括滥用娱乐用一氧化氮(NO)，因为它干扰钴氧化。在此，我们报告了两例与NO滥用相关的维生素B12缺乏症，以强调娱乐性使用B12日益危险的趋势。重要的是，我们的目标是提高这种疾病的能见度，因为不正确诊断的神经功能恶化在无麻醉后已被证明是不可逆转的，甚至可能导致死亡。

1.简介

钴胺素，也被称为维生素B12，是一种必需的天然水溶性维生素，在各种体内平衡功能中必不可少[1］．由于其涉及的许多代谢过程，包括l -甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A，以及同型半胱氨酸甲基化形成蛋氨酸，与缺乏状态相关的体征和症状范围可能相当不均一[2］．这些反应是非常必要的，因为第一个反应补充了克雷布斯循环和造血，而后者可以恢复核酸生物生成所需的THF [3.］．通常相关的表现为巨幼细胞性贫血，最坏情况为亚急性脊髓联合变性，其特征为脱髓鞘继发的背柱和侧柱变性[4］．鉴于患者的表现各不相同，很难怀疑无贫血的患者、最初有精神症状的患者或其他非典型症状存在维生素B12缺乏[5］．然而，尽管可能与受影响通路的特异性有关，但为什么表现出的症状差异如此之大还不清楚。缺乏症可通过多种途径发生，包括摄入不良、胰腺疾病、药物、吸收问题、遗传疾病和一氧化二氮等化合物的化学失活[5- - - - - -8］．

一氧化二氮(NO)是一种常用的吸入麻醉药，可产生急性欣快状态、人格解体、意识丧失、焦虑作用和麻醉，在娱乐界常被外行人称为“笑气”、“whippets”或“嬉皮快客”[9］．NO的使用可以单独进行，也可以作为一种辅助，用于全身麻醉、程序设置或疼痛控制，通常通过面罩或固定的先进气道。NO的作用机制包括中枢神经系统非竞争性NMDA抑制、内源性阿片分泌和GABA-A刺激[10］．与不使用毒品相关的症状性疾病最常见于娱乐用途，因为施虐者长期使用毒品的可能性更高[11］．在年轻人口中，终身虐待发生率为2%至15.8%，生活在农村环境中的男性比例更高;虽然这些数字可能低于真实的比率，但报告的滥用一氧化二氮的个案仍在继续上升[11］．考虑到维生素B12的活性形式含有钴的还原性(Co+)，并且考虑到NO促进Co+的不可逆氧化为co++和Co形式，化学上，NO滥用会使维生素B12失去活性[12］．

虽然临床上通常怀疑维生素B12缺乏，但只有通过血液实验室测量血清维生素B12水平才能作出明确的诊断。对于有症状的患者，血清维生素B12水平低于148 pmol/l对维生素B12缺乏高度敏感，在95-97%之间。相关实验室包括血清甲基丙二酸(MMA)水平和叶酸水平(1,2)。血清MMA水平升高指向B12代谢途径代谢物的备份。MMA的积累对维生素缺乏症B12是95%敏感的，这表明蛋氨酸合酶通过同型半胱氨酸与n5 -甲基四氢叶酸反应再生蛋氨酸和四氢叶酸的能力的底物利用率很低(1,2,3)。

目前不建议对普通人群进行维生素B12水平低的筛查;然而，当患者出现症状和/或有已知高风险因素的病史时，应考虑逐案进行实验室检查。治疗方法应基于患者的个人表现和潜在病因[13］．血清维生素B12水平在150 - 399 pg/ml之间的无症状患者，根据英国血液学协会的规定，可以给予1 mg氰钴胺肌肉注射，每周3次，为期两周，或根据患者的喜好口服补充，只有在患者出现进一步并发症时才需要随访检查[13］．值得注意的是，如果有症状，所有患者都应进行氰钴胺肌肉注射治疗，因为这可使体内B12储存迅速恢复，并重建涉及B12的功能代谢途径[13］．在明显神经功能缺损的情况下，应肌内注射间隔夸克(QOD)，或每48小时注射一次，持续至少3周[13］．服用IM B12应持续三周，直到患者的神经系统状况不再明显恢复(恢复平台期)。

维生素B12缺乏症在全球范围内普遍存在，其发病率随年龄增长而上升，20至39岁人群中约占3%，60岁以上人群中约占6% [14］．人体保留了惊人的肝脏维生素B12的储存能力，在出现症状性缺乏之前，可以维持5到10年的摄入量不足[15］．怀疑维生素B12缺乏的人群包括那些坚持严格的纯素饮食的人、慢性酗酒者、有自身免疫性疾病或慢性胃肠道炎症病史的人、胃手术后的人、有家族史的人、老年人、服用某些药物的患者和有娱乐性NO滥用史的人。在这里，我们提出了两例症状性维生素B12不足的情况下，NO滥用。

2.案例1

一名38岁男性，既往有明显的胃酸反流、胰腺炎和药物滥用(酒精和大麻)史，因双下肢麻木和行走困难，以及从脐部到脚趾的刺痛感就诊急诊科。入院时，患者否认有肌肉无力;然而，病人确实承认消遣性使用一氧化二氮，并陈述了最近使用量的增加。此外，他在大约10年前开始出现类似的症状。关于这一事件，他报告症状开始在入院前1周吸入一氧化二氮。神经系统检查对下列异常具有重要意义，所有其他神经系统检查均正常:(a)双下肢近端和远端力量为4/5，(b)脐至足部感觉丧失。

临床检查包括颈椎、腰椎MRI检查和实验室检查。MRI结果显示胸椎轻度退行性疾病。腰椎改变与L5-S1弥漫性椎间盘膨出一致，无明显椎间孔狭窄。此外，颈椎改变也符合轻度退行性疾病。脑MR未见急性异常，轻度脑萎缩病变明显。Dawsons手指形态缺失，无室周病变。入院时，血红蛋白为(9.5)、MCV为(112.8)的巨细胞性贫血有显著性。维生素B12水平也很低。MCH 36.8, MCHC 32.6, RDW 73.2。值得注意的是，入院时血糖水平为116。 Urine drug screen was positive for cannabinoids. Hospital course was significant for improvement of neurological symptoms with cessation of NO use, treatment with B12 followed by instructions to continue PO B12 1000mcg daily for 12 days as well as folic acid supplementation at 1 mg every day for 14 days.

3.案例2

36岁女性，既往有酗酒、贫血、抑郁、肾盂肾炎和败血症病史。患者因上下肢刺痛、下肢麻木就诊急诊科，并有近期外伤史(从楼梯上摔下)。首次随访MRI显示脊髓后柱异常，脊髓内出现不明确的高强度1)．患者承认在访谈中使用一氧化氮作为娱乐用途，但否认最近使用(1个月内)。最初入院时的实验室检测为血红蛋白12.0和MCV 104.1的巨细胞性贫血。同时发现体内B12水平较低，最初的核磁共振成像也在正常范围内。MCH为34.9,MCHC为33.5,RDW为82.3。神经学检查显示从胸腔下部到脚趾的体温下降和轻触感明显。上肢和下肢反射消失。此外，在双侧的手指到鼻子和脚跟到小腿测试中注意到轻微的发音障碍。患者被诊断为继发于NO使用的亚急性脊髓联合退行性变，给予IVIG 5天，出院时嘱患者每日服用PO B12 1000 mcg，连续12天。

不幸的是，患者住院期间病情没有改善，一周后就诊急诊科，主诉为膝关节疼痛，伴右下腹部放射至背部疼痛，运动和鞍状麻醉加重。患者的麻木有进展，临床检查显示持续缺乏维生素B12，本体感觉和感觉改变。患者过去的病史包括药物寻求行为和酗酒，这是B12缺乏的另一个众所周知的原因，可能是导致独特和严重病例表现的因素。例如，患者还报告说，她的双侧踝关节持续转动，颈部以下的感觉改变，步态没有明显改善。住院过程复杂的神经源性膀胱和肠、体位性低血压、吞咽困难、失眠、白细胞减少和神经性疼痛，以及痛觉性疼痛。临床检查显示MCV为106.2，血红蛋白为12.3，同型半胱氨酸为10.38，叶酸水平为10.1。经过适当的口服以及每月注射B12 IM以及补充叶酸六个月的治疗，患者的神经源性膀胱得到解决。此外，在接受了显著的物理治疗方案后，患者现在可以正常行走。

4.讨论

维生素B12缺乏的发病机制与肝脏提供大量维生素B12的能力有关。由于身体的大量储存，维生素B12缺乏症可因严重损伤而急性发作，或因涉及维生素B12摄入、吸收或代谢处理的多因素事件而长期发作[3.］．根据缺乏的原因不同，症状可能需要长达10年的时间才会出现，如摄入量减少的情况，或在几个月内出现显著的症状，如上述病例中所述，可能出现严重的一氧化氮[13］．最初的临床表现可能多种多样，但通常与以下器官系统之一一致:血液学、神经精神病学、皮肤或胃肠道[13］．大细胞、巨幼细胞性贫血及其相关症状如疲劳、面色苍白或心悸被认为是最常见的表现，但相当一部分维生素B12缺乏患者可能仅表现为神经精神症状、皮肤变化或舌病(舌炎)(见表)1)[13］．

在维生素B12缺乏症的检查过程中，必须排除某些疾病。例如，与维生素B12缺乏症相关的各种症状包括非特异性症状，如疲劳、抑郁、勃起功能障碍、四肢感觉异常、肌肉痉挛以及认知障碍[1］．鉴于各种神经系统表现，必须排除神经系统疾病和其他维生素缺乏，包括维生素D和叶酸，以及荷尔蒙失调，如甲状腺激素。此外，抑郁和疲劳的心理原因，如重度抑郁症和创伤后应激障碍，也必须排除。考虑到质子泵抑制剂和二甲双胍等常用处方药物，仔细检查药物也应该是诊断检查的一部分。以及组胺2受体拮抗剂，被发现是B12缺乏的常见罪魁祸首[16- - - - - -18］．痉挛和感觉异常是维生素B12缺乏症患者的常见症状，通常是由于电解质失衡，必须加以探讨和排除2)．近年来，有报道强调使用MMA和同型半胱氨酸作为B12状态的标志物是不可靠的[19］．为了响应对更可靠的筛查标志物的需求，全钴胺转运素(holoTC)已受到关注[19- - - - - -21］．

关于维生素B12缺乏症的治疗，必须将有神经系统症状的患者与没有神经系统症状的患者区分开来，因为这改变了治疗策略。例如，如果出现神经系统症状，建议每隔一天肌肉注射氰钴胺，持续三周[13］．相反，如果没有，则建议每周三次，连续两周肌肉注射氰钴胺。具体的紊乱会区分恢复期，例如，神经系统症状可能需要6周至3个月的时间才能改善，而贫血可能需要8周[13］．值得注意的是，如果同时存在叶酸缺乏症，必须首先补充B12缺乏症，以防止亚急性脊髓联合变性。最后，对于病因不可逆的维生素B12缺乏症患者，应无限期地继续补充维生素B12。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

1. B. H. R. Wolffenbuttel, H. J. C. M. Wouters, M. R. Heiner-Fokkema和M. M. van der Klauw，“钴胺素(维生素B12)缺乏症的许多方面，”梅奥诊所学报:创新，质量和结果第三卷，没有。2, pp. 200-214, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. E. C. Rush, P. Katre和C. S. Yajnik，“维生素B12:单碳代谢、胎儿生长和慢性疾病的规划，”欧洲临床营养学杂志第68卷，no。1, pp. 2-7, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. L. Hannibal, V. Lysne, A.-L Bjørke-Monsen等人，“诊断维生素B12缺乏的生物标志物和算法，”分子生物科学前沿， 2016年第3期，第27页。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. G. Tredici, F. R. Buccellato, G. Cavaletti和G. Scalabrino，“完全切除胃的大鼠的亚急性联合变性:一项超微结构研究”，亚显微细胞学与病理学杂志第30卷，没有。1，第165-173页，1998。视图:谷歌学者
5. E. B. Healton, D. G. Savage, J. C. M. Brust, T. J. Garrett和J. Lindenbaum，“钴胺素缺乏的神经方面，”医学第70卷，no。4，第229 - 245,1991。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. M. a . Duque, J. L. Kresak, a . Falchook和N. S. Harris，“一名20岁女性的笑气滥用和维生素b12作用:案例报告”实验医学第46卷，no。4, pp. 312-315, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. A. Hadzic, K. Glab, K. V. Sanborn，和D. M. Thys， "笑气麻醉后严重神经功能缺损"麻醉学第83卷，no。4，第863-866页，1995年。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. K. K. Patel, J. C. Mejia Munne, V. R. N. Gunness等人，“笑气麻醉后脊髓亚急性合并退行性变:病例的系统回顾”，临床神经病学与神经外科， vol. 173, pp. 163-168, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. L. Stockton, C. Simonsen和S. Seago，一氧化氮引起的维生素B12缺乏贝勒大学医学中心论文集第30卷，没有。2, pp. 171-172, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. K. Knuf和C. V. Maani，《一氧化二氮StatPearls。betway赞助版权©2020， StatPearls Publishing LLC, Treasure Island, FL, USA, 2020。视图:谷歌学者
11. a . Garakani, R. J. Jaffe, D. Savla等人，“笑气滥用的神经、精神和其他医学表现:对病例文献的系统回顾，”《美国成瘾杂志第25卷第1期。5, pp. 358-369, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. V. S. Sharma, R. B. Pilz, G. R. Boss和D. Magde，“一氧化氮与维生素b12及其前体，cobinamide†的反应，”生物化学第42卷，没有。29，第8900-8908页，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. R. C. Langan和A. J. goodred，《维生素B12缺乏:识别和管理》，美国家庭医生第96卷第1期。6, pp. 384-389, 2017。视图:谷歌学者
14. M. J. Shipton和J. Thachil，《21世纪视角下的维生素B12缺乏》临床医学第15卷，no。2, pp. 145-150, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. J. Hinkel, J. Schmitt, M. Wurm等，“肝糖原储存疾病患者血浆维生素B12升高”，临床医学杂志第9卷，没有。8，第2326页，2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. J. W. Miller，《质子泵抑制剂，h2受体拮抗剂，二甲双胍和维生素B-12缺乏症:临床意义》营养的进步第9卷，没有。4, pp. 511s-518s, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. R. J. Valuck和J. M. Ruscin，“不良反应的病例对照研究:H2阻断剂或质子泵抑制剂的使用和老年人维生素B12缺乏的风险，”临床流行病学杂志第57卷，no。4，第422-428页，2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. M. Wakeman和D. T. Archer，“二甲双胍和2型糖尿病的微量营养素状态:包括抑酸药物的复合用药是否会影响维生素B12水平?”糖尿病，代谢综合征和肥胖:目标和治疗， vol. 13, pp. 2093-2108, 2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. P. H. Golding，“Holotranscobalamin (HoloTC, Active-B12)和Herbert的维生素B12缺乏症发展模型:回顾和替代假设，”Springerplus，第5卷，第668页，2016年。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. a . Jarquin Campos, L. Risch, U Nydegger等人，“在大量混合患者人群中，全反钴胺素、维生素B12、甲基丙二酸和同型半胱氨酸检测B12缺乏的诊断准确性，”疾病标记， vol. 2020，文章ID 7468506, 11页，2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. E. Nexo和E. Hoffmann-Lücke，“全钴转运素，维生素B-12状态的标志:分析方面和临床应用，”美国临床营养学杂志第94卷，no。1, pp. 359S-365S, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者

betway赞助

betway赞助版权所有©2021 Donald Mario Robert Harker等人。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可，允许不受限制地在任何媒介上使用、分发和复制，前提是正确引用原作品。