两名儿童脑病患者与同时感染COVID-19:一枚硬币的两面?

摘要

越来越多的证据表明，SARS-CoV-2具有神经滋养潜能。我们报告了两例在COVID-19期间出现脑病的儿童患者。两例患者神经影像学均出现adem样改变，脑脊液SARS-CoV-2 RNA PCR阴性，PIMS-TS实验室检查结果缺乏。但1例患者血清MOG抗体阳性，脑脊液分析正常，2例患者MOG抗体阴性，但脑脊液淋巴细胞增多明显。我们认为第一例是典型的脱髓鞘脱髓鞘可能是由不同的辅助因子引起的。然而，在第二个病例中，我们假设脑病过程是由SARS-CoV-2引发的，因为没有发现其他原因。通过这两个对比病例，我们提供了证据，表明sars - cov -2相关脑炎可出现adem样变化，可在COVID-19疾病感染后阶段出现。由于ADEM是儿童感染后脑炎相对常见的一种类型，因此脑炎和ADEM这两种情况的区分可以相对较好。开发更可靠的诊断工具(如脑脊液中的抗sars - cov -2抗体)可能在这些脑病过程的分化中发挥辅助作用。

1.介绍

虽然SARS-CoV-2的主要目标是呼吸系统，但也有报道称感染患者有神经系统表现[1］．2020年3月报告第一例SARS-CoV-2脑膜脑炎，脑脊液中特异性SARS-CoV-2 RNA阳性。自那时以来，出现了多起与sars - cov -2相关的脑炎的报告，只有少数显示在脑脊液中检测到病毒。在此，我们报告了两例无任何呼吸道症状的儿童感染SARS-COV-2的神经炎症灶。

2.案例1

一名13个月大的健康女婴因意识改变、癫痫发作和3天的发热史在当地医院就诊。她在一个月前接种了MMR疫苗，并在就诊前10天出现发热性疾病。入院时，她的瞳孔大小相等，双侧对光有反应;她没有脑神经麻痹，但她有脱皮的姿势和格拉斯哥昏迷5级。她需要插管、静脉注射抗生素、阿昔洛韦、液体丸和左乙拉西坦，然后被转移到我们的重症监护室。她保持通气4天，并出现高血压，需要治疗。由于右侧痉挛性抽搐发作，她做了脑电图，显示弥漫性慢波背景活动，与脑病相符，但没有癫痫样放电。鼻咽PCR检测SARS-CoV-2和腺病毒最初呈阳性，但只有SARS-CoV-2在随后的2周仍呈阳性。脑脊液分析显示10/mm^3.SARS-CoV-2 RNA阴性(表1)．CT头部显示双半球白质低密度，后侧多于前侧，初步怀疑后侧可逆性脑病综合征。入院第4天，随后的MRI显示双侧广泛分布的白质高信号异常，包括胼胝体脾伴弥散受限，丘脑和脑桥高信号(图1(一)而且1 (b))．这最初被认为与COVID-19脑病一致，特别是考虑到脾脏病变的存在[2，3.］．脊柱MRI正常。然而，她在临床上用类固醇治疗急性播散性脑脊髓炎(ADEM)。随后检测血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体结果(见表)1)．她继续对类固醇治疗反应良好。她最初表现为嗜睡，中心色调差，吞咽不安全。渐渐地，她变得越来越警觉，语调也变好了。出院时，她能坐下，能走几步，能唱歌鼓掌，能辨认声音，能正常吃喝。然而，她的固定和跟踪不一致，经过正常的眼科检查，推测她有皮层视觉障碍。在她做报告四个月后，她的视力有所改善，可以走路了，而且她表现出良好的发育进展，服用左乙拉西坦后没有再出现癫痫发作。


	案例1	案例2	- - - - - -
	急性演讲	急性演讲	50天后

CRP (max)	13	8	- - - - - -
ESR (max)	- - - - - -	37	- - - - - -
凝固	正常的	正常的	- - - - - -
纤维蛋白原	4	3.5	- - - - - -
肺动脉栓塞	354	859	- - - - - -
肌钙蛋白	- - - - - -	正常的	- - - - - -
铁蛋白	172	209	- - - - - -
Pro-BNP (max)	83	591	- - - - - -
维生素D	155	31	- - - - - -
血清乳酸(更易/ L)	1.5	1.2	1.7
血培养	负	负	- - - - - -
病毒血清学(免疫球蛋白/ IgM)	- - - - - -	EBV IgG阳性/IgM阴性	- - - - - -
	- - - - - -	CMV IgG阳性/IgM阴性	- - - - - -
	巨细胞病毒PCR -	- - - - - -	- - - - - -
SARS-CoV-2 NPA PCR	阳性3周	阳性4周	负
其他NPA PCR病毒学	腺病毒阳性	没有	- - - - - -
支原体PCR	负	负	- - - - - -
MOG免疫球蛋白抗体	积极的	负	负
门冬氨酸rec.抗体	- - - - - -	负	负
VGKC抗体	- - - - - -	- - - - - -	负
血管炎筛查(包括C3, C4, ANA，类风湿因子，IgG dsDNA, MPO和PR3，以及心磷脂谱)	- - - - - -	负	- - - - - -
免疫球蛋白概要	正常的	正常的	- - - - - -
CSF“(细胞/毫米^3.）	10	6075	- - - - - -
93%的淋巴细胞	5	- - - - - -	- - - - - -
CSF RCC(细胞/毫米^3.）	255	25	10
脑脊液蛋白(g / dL)	0.31	0.58	0.48
CSF葡萄糖(更易/ L)	4.7	4.8	3.
CSF乳酸(更易/ L)	1.4	1.9	1.7
脑脊液生物	没有	没有	没有
脑脊液细菌培养	负	负	负
包括SARS-CoV-2 RNA在内的CSF病毒学	负	负	负
脑脊液寡克隆条带(与血清配对)	正常的	- - - - - -	正常的

NPA:鼻咽吸入;MOG:髓鞘少突胶质细胞糖蛋白;WCC:白细胞计数;RCC:红细胞计数;CSF:脑脊液。

(一)

(b)

(c)

(d)

3.案例2

既往健康的10岁女孩因呕吐、嗜睡和2天发热史在地区医院就诊。6天前，她出现了晕动、头痛、乏力等症状，第3天，她的SARS-CoV-2 NPA PCR阳性。第9天，她出现感觉波动和尿失禁。在第10天，她停止说话、活动和使用她的右臂，表现出高张力，轻快的反射，右侧的巴宾斯基，和迟缓的瞳孔。她接受了静脉注射阿昔洛韦和抗生素，头部CT检查正常，并被转移到我们的重症监护室。第11天，患者发现高血压伴自主神经障碍，因怀疑颅内压升高而插管进行神经保护。第12天的MRI脑和脊柱无明显变化(图1 (c))，但脑脊液分析显示白细胞计数(WCC)显著升高，为6075/mm^3.淋巴细胞93%，脑脊液蛋白0.58 g/L。脑脊液SARS-CoV-2 RNA检测阴性。没有临床和实验室发现符合与COVID-19短暂相关的儿科炎症多系统综合征(PIMS-TS)的诊断，即临床无多系统累及，实验室或放射检查无炎症迹象[4］．MOG、NMDA受体、VGKC抗体阴性(见表1)．患者于第13天拔管，一周后，除疲劳和右臂疏离外，恢复正常能力。SARS-CoV-2 NPA PCR阳性持续30天。患者出院，但因持续忽视右臂，发病50天后复查MRI神经轴、腰椎穿刺、脑电图、MOG抗体血清学。重复MRI大脑(图1 (d))表现为双侧基底节及额颞叶皮层下白质不对称高信号病变，并累及左内囊和左海马。MRI眶和脊柱，反复脑脊液分析，MOG抗体(表1)、脑电图(EEG)均不显著。两个月后，她恢复了健康，右上肢有些退化，语言记忆也受到了影响，等待正式的神经认知评估。

4.讨论

SARS-CoV-2利用血管紧张素转换酶2 (angiotensin converting enzyme 2, ACE2)受体进入，丝氨酸蛋白酶TMPRSS2启动S蛋白[5］．最近的研究表明，SARS-CoV-2具有嗜神经特性[6，7］．该病毒的直接神经侵袭作用可以解释为它沿着嗅觉神经或肺周围神经向中枢神经系统(CNS)的逆行运动，或通过表达ACE2受体的CNS内皮细胞通过造血迁移。炎症介质通过可渗透的血脑屏障渗漏可产生间接影响[8］．

有趣的是，我们的患者都没有PIMS-TS的呼吸道症状或体征。病例1有脾病变，这在PIMS-TS患儿中似乎是一致的发现[2］．ADEM是一种罕见的免疫介导的脱髓鞘疾病，可由病毒或疫苗引发，并以脑病图像为主。重要的是，即使在没有呼吸系统症状或PIMS-TS体征的情况下，也要考虑到患有类似adem疾病的儿童的COVID-19感染。

脑病、癫痫、MOG抗体并存，病例1的典型MRI表现支持对MOG抗体相关脱髓鞘过程的诊断。由于该儿童呈现时并发腺病毒感染，且近期有MMR疫苗接种史，因此很难确定启动神经炎症过程的触发因素是COVID-19感染单独还是这些因素的组合。mog阳性抗体的结果是有复发脱髓鞘的风险，并可能有不同的影响长期管理。

在已知的COVID-19感染中，脑病体征和神经系统症状的时间序列，以及病例2中后来的MRI大脑变化，与SARS-CoV-2触发的神经炎症过程一致。淋巴细胞多细胞(WCC小于100个/mm)^3.)在ADEM中很常见[9]，但我们的案例中提到了异常高的数字。据报道，PIMS-TS和脑病患者的细胞计数更高[2］．由于这个原因，执行全屏以排除其他原因是很重要的。

报告的COVID-19急性脑炎病例没有出现这种明显的脑脊液多细胞增生，MRI改变通常出现在脑病急性期，而不是恢复期[1］．MOG抗体的缺失、淋巴细胞增生和adem样变化可能表明，SARS-CoV-2可能触发了该儿童的神经炎症过程。

两例患者的SARS-CoV-2脑脊液RNA检测均为阴性，但我们承认这不是有效的检测。脑脊液中检测抗sars - cov -2抗体可支持COVID-19脑炎患者的诊断，但我们中心目前无法做到这一点[10］．

总之，尽管SARS-CoV-2可以触发类似ADEM的炎症过程，但在将脑病标记为急性COVID-19脑炎之前，用尽所有调查手段是重要的。

数据可用性

用于支持这些病例报告的结果的数据包括在本文的表格和图表中。

我们获得了患者父母的知情同意，以便发表这一病例报告和伴随的医学图像。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者要感谢他们的神经放射科医生对这些病例的快速成像和报告所作出的贡献。

参考文献

m.a. Ellul, L. Benjamin, B. Singh等人，“COVID-19的神经学联系，”《柳叶刀神经病学第19卷，no。9，第767-783页，2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
O. Abdel-Mannan, M. Eyre, U. Löbel等，“儿童COVID-19感染相关的神经和影像学发现，”JAMA神经学第77卷，no。11，第1440-1445页，2020年。视图:出版商的网站|谷歌学者
C. E. Lindan, K. Mankad, D. Ram等人，“儿童感染SARS-CoV-2的神经影像学表现:一项多国、多中心合作研究，”《柳叶刀儿童青少年健康，第5期，2020年。视图:谷歌学者
皇家儿科和儿童健康指导学院，与COVID-19短暂相关的儿科多系统炎症综合征，皇家儿科和儿童健康学院，伦敦，英国，2020年，https://www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Paediatric-multisystem-%20inflammatory%20syndrome-20200501.pdf．
M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder等人，“SARS-CoV-2细胞进入依赖于ACE2和TMPRSS2，并被临床证明的蛋白酶抑制剂阻断。”细胞第181卷第1期。2、文章ID e278, pp. 271-280, 2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
J. Meinhardt, J. Radke, C. Dittmayer等人，“嗅觉穿透粘膜的SARS-CoV-2入侵是COVID-19患者中枢神经系统进入的一个端口，”自然神经科学，第24卷，2020年。视图:谷歌学者
C. K. Bullen, H. T. Hogberg, A. Bahadirli-Talbott等人，“人类脑球神经元的传染性提示SARS-CoV-2的神经趋向性，”ALTEX第37卷，no。4，第665-671页，2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
周振宇，康慧，李善，赵旭，“了解SARS-CoV-2的神经学特征:从COVID-19的神经学表现到潜在的神经学机制，”神经学期刊，第267卷，第1期。8, pp. 2179-2184, 2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
A. C. Anilkumar, L. A. Foris和P. Tadi，“急性播散性脑脊髓炎”，见StatPearls， StatPearls Publishing LLC, Treasure Island, FL, USA, 2020。视图:谷歌学者
H. Alexopoulos, E. Magira, K. Bitzogli等人，“脑脊液中的抗sars - cov -2抗体、血脑屏障功能障碍和神经系统结果:对8名昏迷和昏迷患者的研究，”神经Neuroimmunol Neuroinflamm第七卷，没有。6、2020。视图:出版商的网站|谷歌学者

神经病学病例报告