抗白细胞介素-6受体抗体(Tocilizumab)治疗免疫检查点抑制剂继发噬血细胞综合征患者的反应

摘要

背景．免疫治疗是某些类型癌症，特别是恶性黑色素瘤的基本治疗方法之一。由免疫系统活性增加引起的毒性可在多个器官和系统中表现出来。我们报告了一例血液毒性，表现为噬血细胞综合征(HPS)，并成功地用抗白细胞介素-6抗体(tocilizumab)治疗。病例报告．本病例介绍一个75岁的妇女诊断为转移性脉络膜黑色素瘤，对几种治疗方法都难治。在之前的产品线失败后，开始使用伊匹单抗。第三次注射后，患者出现2级血小板减少和贫血，并伴有铁蛋白、甘油三酯水平升高和纤维蛋白原降低。骨髓活检可见噬血细胞现象，PET-CT显示脾肿大伴代谢增高。治疗基于高剂量的皮质类固醇和托珠单抗。治疗开始4天后，观察到临床和分析的进展改善，达到了病情的完全缓解。讨论．免疫治疗引起的HPS是一种免疫相关细胞因子风暴综合征(CSS)。抗白细胞介素-6受体抗体药物作用于细胞因子级联，导致稳定和随后的缓解。因此，使用托珠单抗应该是免疫治疗诱导的HPS治疗算法的一部分。

1.背景

噬血细胞综合征(HPS)是一种罕见的临床实体，其特征是对特定触发器的反应引起的免疫系统激活的过度活跃和不规则。这种病理性免疫激活表现为自然杀伤细胞(NK)功能障碍导致过度炎症的体征和症状，导致T1细胞过度刺激、过度增殖和异位迁移[1］．据估计，发病率为每年每100万例1.2例。然而，在大多数情况下，由于诊断怀疑程度低，这些值可能被低估[2］．

HPS不是一种单一疾病，而是一种综合征，与导致特征性炎症表型的各种潜在原因相关[3.］．在FLH基因突变的情况下，触发原因可被归类为主要原因;在感染、肿瘤过程或其他免疫缺陷的情况下，触发原因可被归类为继发性原因;一般而言，次要原因最常被观察到[4］．最常见的症状是发热和脾肿大，约75%的患者在确诊时出现，其次是肝功能衰竭、败血症、川崎病和神经异常。必威2490诊断基于8项诊断标准，患者必须至少满足其中5项:(1)发烧(>38°C);(2)脾肿大;(3)至少影响两个系列的细胞减少症;(4)高甘油三酯血症(>265 mg/dL)和/或低纤维蛋白原水平(<150 mg/dL);(5)骨髓、脾脏、淋巴结、肝脏的噬血细胞现象;(6) NK细胞活性低或无活性;(7)高铁蛋白水平(>500 ng/mL);(8)高水平的可溶性CD25 [5］．

对免疫系统检查点的抑制目前是多种肿瘤癌症治疗的基础之一，包括黑素瘤[6］．目前B-RAF野生型黑色素瘤的治疗基于两个阻断点:(1)抑制细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)受体和(2)抑制程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)受体[7］．靶向抑制CTLA-4的单克隆抗体，如ipilimumab和抗pd -1的单克隆抗体，如nivolumab，已经改变了转移性黑色素瘤的治疗和自然进化。这些治疗引起的免疫相关不良事件源于过度的免疫激活，可影响任何系统或身体功能[8］．血液毒性出现在不到1%的病例中，其中血小板减少最为常见[9］．iae的治疗非常复杂，主要是使用糖皮质激素和免疫抑制治疗。［10我们报告一例诊断为转移性脉络膜黑素瘤的妇女，在使用ipilimumab治疗后发生HPS。

2.病例报告

一位75岁的妇女在1989年被诊断为脉络膜黑色素瘤，在没有辅助治疗的情况下接受了摘除手术。在22年无病生存(DFS)后，2011年，CT扫描发现肝脏受损伤，经活检证实，提示B-RAF野生型黑色素瘤复发。她开始使用达卡巴嗪(DTIC)治疗，随后在2016年由于肿瘤进展使用了尼伏单抗。使用nivolumab，她维持了3年的无进展间隔(PFI)。当出现新的肝脏进展时，开始第三线伊匹单抗(3 mg/kg)治疗，她接受了3个周期。

在伊匹单抗第四个治疗周期开始之前，2级血小板减少症(血小板:64000 /μL)，提示与免疫治疗相关的血液毒性。由于怀疑，抗ctla -4治疗中断，开始以1 mg/kg的剂量使用甲基强的松龙。尽管进行了皮质类固醇治疗，但没有观察到临床分析的改善;因此，该患者入院研究并确定了适当的治疗方法。入院期间，行PET-CT检查，观察到肝脏有部分反应。脾脏肿大，整个脾实质的代谢活性弥漫性增加。怀疑为原发性脾B淋巴瘤，进行骨髓活检，观察到大量巨噬细胞与噬血细胞特性兼容(图1）.

入院时检出高水平的铁蛋白(> 85000 ng/mL)、高甘油三酯血症(最大值为389 mg/dL)、低水平的纤维蛋白原(147 mg/dL)和正常色素正常细胞性贫血(9.8 g/dL)。此外，患者出现高达38.5°C的发热，无急性期反应物(如C反应蛋白(CRP))升高。基于所有这些体征和症状，HPS被确诊，并排除了其他可能的原因，包括感染(病毒血清学阴性，尿液和血液培养阴性)、自身免疫疾病、血液恶性肿瘤和骨髓浸润。

该患者符合HPS 8个诊断标准中的6个。排除其他原因后，继发性HPS归因于抗ctla -4和伊匹单抗治疗后的免疫介导不良反应。尽管接受了皮质类固醇治疗(最大剂量为2mg /kg)，但没有观察到任何改善，因此决定开始使用抗白介素-6受体抗体(托珠单抗)治疗，剂量为每8小时8 mg/kg，共4次[11］．在使用托西珠单抗方案之前，测定IL-2值以证明存在继发于HPS的细胞因子风暴。IL-2值为1734 U/mL (158 ~ 623 U/mL)。在第四剂托珠单抗后，患者的临床症状有所改善，无发热，分析结果显示，随着血红蛋白、血小板、铁蛋白、纤维蛋白原和甘油三酯水平的逐步正常化，患者的病情有所改善1）.

一旦临床过程被纠正，进行新的骨髓活检，没有发现与噬血细胞相容的迹象。此外，行PET-CT检查(图2)，观察到脾脏代谢摄取的缺失。由于这些原因，患者出院并开始与血液科和肿瘤内科门诊随访。

3.讨论

与抗pd -1或抗pd - l1相比，抗ctla -4的免疫相关不良反应(40%)更为常见。最常见的iae是无力、厌食和发烧，出现在高达40-50%的病例中。由于血液学rae发病率低(0.5%)，文献中对其描述甚少[9］．

据报道，在一小组患者中，免疫检查点抑制剂治疗可诱导细胞因子级联，导致HPS的发展。文献中报道的病例表明，使用修饰的T细胞(如修饰的嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞)、blinatumomab(靶向CD3和CD19的单克隆抗体)进行免疫治疗可观察到继发HPS [12，13和免疫检查点抑制剂。

最近，抗白细胞介素-6受体抗体(tocilizumab)被报道并被批准用于治疗CAR-T细胞和blinatumomab继发的HPS。然而，在使用免疫检查点抑制剂(如抗ctla -4或抗pd -1/PD-L1)治疗的患者中，托珠单抗通常不用于HPS。在已发表的HPS作为iae的病例中，使用了免疫调节剂，如依托泊苷[14]，霉酚酸[15]和他克莫司[16]，并且在免疫治疗中断时总是与皮质类固醇有关。

在该病例报告中，tocilizumab的使用是抗ctla -4继发性免疫毒性领域的一种新的治疗方法，为这类患者的治疗带来了新的希望，并取得了良好的效果。在我们中心，托珠单抗的使用是基于Dupré等人的研究，该研究假设托珠单抗在治疗免疫检查点抑制剂继发性HPS中的可能疗效[17］．当给予四剂托珠单抗后，患者临床症状改善，无发热，实验室水平恢复正常。治疗的好处和较短的住院时间突出了抗白细胞介素-6受体抗体在免疫检查点抑制剂诱导的HPS治疗中的有效性和作用。大规模细胞因子风暴的发展是继发于免疫检查点抑制剂治疗的HPS的主要决定因素。因此，使用托珠单抗降低内源性白细胞介素-6水平可以缓解巨噬细胞的不适当激活，改善临床情况。

任何中度或高等级的急性脑缺血反应的治疗，不仅是急性脑缺血反应，都是基于使用高剂量(1-2 mg/kg)的皮质类固醇[18］．考虑到目前使用抗白细胞介素-6受体抗体的结果，我们认为tocilizumab等药物可以在严重的iae病例中有有益的使用，以及在使用皮质治疗受限的患者中，如免疫治疗继发的1型糖尿病患者[19］．

总之，我们的病例和文献综述表明，目前抗白细胞介素-6抗体可能是免疫检查点抑制剂诱导的HPS的合适治疗方案。同样，在临床实践中推荐这些治疗方法之前，还需要更多的研究来确定其有效性。

数据可用性

为病例报告提供的数据可在萨拉曼卡大学医院的临床记录数据库中找到。

利益冲突

AO-H, LF-P, AA-M, LB-H, RV-T, FL-C, FG-C, REC没有需要披露的信息。LM披露了以下信息:赞助研究:百时美施贵宝和勃林格殷格翰;咨询和咨询角色:罗氏诊断和武田;讲座和教育活动:百时美施贵宝、Tecnofarma和罗氏;旅行、住宿和费用:Roche;以及与关键意见领袖的导师项目:由阿斯利康公司资助。JJC-H有以下披露:咨询或顾问角色:默沙东肿瘤科和百时美施贵宝;默克发言人局:默沙东肿瘤科、百时美施贵宝、默克、罗氏、杨森肿瘤科和阿斯利康;以及旅行、住宿和费用:MSD肿瘤科。

作者的贡献

AO-H负责患者的临床管理、数据收集、稿件的准备和设计。LF-P负责患者的临床管理、数据收集、稿件的准备和设计。AA-M负责患者的临床管理，数据收集，以及稿件的准备和设计。LB-H负责患者的临床管理。LM负责患者的临床管理和稿件的准备和设计。RV-T负责患者的临床管理。FL-C负责患者的临床管理。FG-C负责进行诊断成像测试。REC负责撰写和准备稿件。JJC-H负责患者的临床管理和工作团队的领导。 Alejandro Olivares-Hernández and Luis Figuero-Pérez contributed equally to this work.

参考文献

1. a . Hayden, S. Park, D. Giustini, a . Y. Lee和L. Y. Chen，“成人噬血细胞综合征(hss)包括噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH):系统范围综述”，血液检查，第30卷，no。6, pp. 411-420, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. J. I. Henter, G. Elinder, O. Soder和A. Ost，“瑞典家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的发病率和临床特征，”斯堪的纳维亚儿科学报，第80卷，no。4，第428-435页，1991年。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. r·贾菲，《组织细胞症》检验医学诊所，第19卷，no。1，第135-156页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. M. R. George，“噬血细胞性淋巴组织细胞增多症:病因和治疗综述”，血液医学杂志， vol. 5, pp. 69-86, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. K. Lehmberg, K. E. Nichols, J. I. Henter等，“恶性肿瘤相关噬血细胞淋巴组织细胞增多症的诊断和治疗的共识建议”，Haematologica，第100卷，no。8, pp. 997-1004, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. P. Sharma和J. P. Allison，《免疫检查点疗法的未来》科学，第348卷，no。6230页，56-61,2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. M. A. Postow, M. K. Callahan和J. D. Wolchok，“癌症治疗中的免疫检查点封锁”，临床肿瘤学杂志，第33卷，no。17, pp. 1974-1982, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. L. Spain, S. Diem和J. Larkin，“免疫检查点抑制剂毒性的管理”，癌症治疗综述， vol. 44, pp. 51-60, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. J. M. Michot, J. Lazarovici, A. Tieu等人，“免疫检查点抑制剂的血液系统免疫相关不良事件，如何处理?”欧洲癌症杂志《中国科学》，第122卷，第72-90页，2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. E. Shiuan, K. E. Beckermann, A. Ozgun等，“接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者血小板减少症”，癌症免疫治疗杂志第5卷第5期。1, 2017年第8页。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. P. la Rosée, A. Horne, M. Hines等，“成人噬血细胞淋巴组织细胞增多症的管理建议，”血第133卷，no。23, pp. 2465-2477, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. S. S. Neelapu, F. L. Locke, N. L. Bartlett等，“Axicabtagene ciloleucel CAR - t细胞治疗难治性大b细胞淋巴瘤，”新英格兰医学杂志第377期。26, pp. 2531-2544, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. H. Kantarjian, A. Stein, N. Gökbuget等，“Blinatumomab与化疗治疗晚期急性淋巴细胞白血病”，新英格兰医学杂志，卷376号。9, pp. 836-847, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. J. M. Michot, R. Pruvost, C. Mateus等，“免疫检查点抑制剂诱导的发热反应和噬血细胞综合征”，肿瘤学年鉴第29卷第4期。2, pp. 518-520, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. I. Satzger, P. Ivanyi, F. Länger等，“nivolumab + ipilimumab的检查点抑制继发的治疗相关噬血细胞淋巴组织细胞增多症，”欧洲癌症杂志， vol. 93, pp. 150-153, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. G. Lorenz, L. Schul, Q. Bachmann等，“pembrolizumab治疗继发噬血细胞淋巴组织细胞增多症，对高剂量类固醇反应不足，”风湿病学(牛津，英国)第58卷第1期。6, pp. 1106-1109, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. a . Dupré， J. M. Michot, a . Schoeffler等，“与免疫检查点抑制剂相关的噬血细胞淋巴组织细胞增多症:描述性案例研究和文献综述，”英国血液学杂志第189卷，no。5，第985-992页，2020年。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. J. Haanen, F. Carbonnel, C. Robert等人，“免疫治疗毒性的管理:诊断、治疗和随访的ESMO临床实践指南。^__”,肿瘤学年鉴， vol. 28, suppl_4, pp. iv119-iv142, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. A. M. Stamatouli, Z. Quandt, A. L. Perdigoto等人，“附带损害:检查点抑制剂诱导的胰岛素依赖性糖尿病，”糖尿病第67卷第1期。8, pp. 1471-1480, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者

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