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体积 2021 |文章的ID 8870334 | https://doi.org/10.1155/2021/8870334

林赛·蒂尔,杰弗里·约里奥 1例转移性葡萄膜黑色素瘤患者经皮肝灌注化疗饱和和尼鲁单抗后出现暴发性肝衰竭”,肿瘤医学病例报告 卷。2021 文章的ID8870334 5 页面 2021 https://doi.org/10.1155/2021/8870334

1例转移性葡萄膜黑色素瘤患者经皮肝灌注化疗饱和和尼鲁单抗后出现暴发性肝衰竭

学术编辑器:Ossama w .陶菲克
收到了 2020年4月28日
修改后的 2021年3月01
接受 2021年3月11日
发表 2021年3月30

摘要

免疫检查点抑制剂,如nivolumab,一种程序性死亡受体-1 (PD-1)抑制剂,已经显著改善了晚期黑色素瘤的治疗。经皮肝灌注化疗饱和(PHP)将高剂量的化疗直接送到肝脏,是一种潜在的有效治疗转移性葡萄膜黑色素瘤伴肝转移的方式。它的安全性和有效性尚未在同样接受免疫治疗的患者中进行研究。46岁男性,右眼葡萄膜黑色素瘤病史,发现肝转移。他使用大剂量美法仑治疗PHP 6个月,部分反应后进展。在最后一次PHP治疗两个月后,患者开始服用尼鲁单抗。两剂量尼鲁单抗治疗后,患者发生严重肝炎,尽管使用高剂量皮质类固醇和霉酚酸酯治疗,但仍发展为暴发性肝衰竭和死亡。尼鲁单抗和其他免疫检查点抑制剂在治疗晚期黑色素瘤和延长生命方面一直有效。然而,可能会发生严重的免疫不良事件。虽然服用尼鲁单抗后出现肝炎已被证实,但暴发性肝衰竭是罕见的。 We believe that prior PHP treatment contributed to the severity of the hepatitis and, ultimately, fulminant hepatic failure. To our knowledge, this is the only case of fulminant hepatic failure secondary to a checkpoint inhibitor with preceding PHP. Specific precautions should be made in patients who have been exposed to PHP in the past, and further studies should be done to assess the safety of using checkpoint inhibitors after PHP.

1.简介

黑色素瘤发病率持续上升,不可切除的转移性黑色素瘤与高死亡率相关[1].葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的黑色素瘤亚型,超过50%的患者发展为转移性疾病[2].大约20-30%的患者会在确诊后的5年内死于系统转移[3.].免疫检查点抑制剂的发展,特别是针对细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡-1 (PD-1)的抑制剂,极大地改善了晚期皮肤黑色素瘤患者的长期预后[4- - - - - -7].然而,晚期葡萄膜黑色素瘤的治疗效果非常有限,因此目前还没有fda批准的转移性葡萄膜黑色素瘤的治疗标准[8].

免疫检查点介导免疫反应并防止组织损伤[5].免疫检查点受体,如PD-1和CTLA-4,在组织中充当t细胞功能的“关闭开关”,如破坏其他细胞[6].肿瘤细胞利用这一点上调PD-1的配体,从而阻断抗肿瘤反应。抗PD-1抑制剂阻断这一PD-1通路,并作为“开启开关”,允许抗肿瘤反应发生,并导致肿瘤退化。

抗pd -1抑制剂,如尼鲁单抗,由于其副作用低,成为葡萄膜黑色素瘤的理想治疗选择。然而,已知抗pd -1抑制剂可诱导相对轻微的免疫相关不良事件(irAEs),如疲劳、瘙痒和关节炎[910].服用尼鲁单抗的患者中,<10%发生严重不良事件,包括间质性肺炎、肝炎、甲状腺功能减退、腹泻/结肠炎、肾上腺功能不全和垂体功能不全[91112].3或4级免疫相关肝炎的发生率仅约为1%,而暴发性肝衰竭的报道很少[必威2490913].

经皮肝灌注化疗饱和(PHP)是一种将高剂量的化疗直接送到肝脏,以靶向肝转移为目标的治疗方法[1415].一项主要针对伴有肝转移的葡萄膜黑色素瘤患者的III期随机试验表明,与现有的最佳护理相比,无进展生存期(PFS)从1.6个月显著改善至5.4个月。美国正在进行进一步的临床试验,但它目前在其他国家被用作葡萄膜黑色素瘤的治疗方法[16].早期的动物研究显示骨髓抑制率很高,但研究还没有测量与免疫治疗同时给予骨髓抑制的效果[15].

我们提出了一例转移性葡萄膜黑色素瘤患者的情况下,PHP治疗后,尼鲁单抗发展为暴发性肝衰竭。

2.案例展示

46岁男性,既往无明显病史,视力模糊,最终诊断为右眼脉络膜黑色素瘤。他接受了斑块近距离治疗,随后进行了监测成像。最初诊断15个月后,MRI腹部发现多发肝脏病变。ct引导下对其中一个病灶进行了肝活检,病理证实为转移性葡萄膜黑色素瘤。初期分期仅显示肝转移。该患者前往英国,接受了4个周期的PHP化学饱和治疗,使用大剂量美法伦,为期6个月。重复成像最初显示肝脏对这种治疗有部分反应。6个月后,患者开始主诉肋骨疼痛和背部疼痛。PET/CT扫描显示弥漫性骨转移。在开始尼鲁单抗治疗前,他接受了姑息性放疗,每两周3mg /kg。

在第一个周期尼鲁单抗治疗后不久,他开始出现轻微的右上象限疼痛、低烧、出汗和疲劳。两周后,他接受了第二剂尼鲁单抗。1周后,患者右上腹疼痛加重,天冬氨酸转氨酶(AST) 310 U/L,丙氨酸转氨酶(ALT) 187 U/L,碱性磷酸酶713 U/L,总胆红素3.8 mg/dL(图3)1).临床检查显示肝脏明显肿大。考虑到他的广泛肝转移,最初的问题是他的疾病进展与自身免疫性肝炎的比较,因此进行了PET/CT扫描,显示肝脏肿大,肝脏弥漫性均匀摄取。必威2490这表明一个弥漫的炎症过程涉及整个肝脏,而不是转移性疾病的进展,这将显示更多不同的FDG贪婪对应于肿瘤活动的位置(图2).

患者入院,进一步的实验室检查包括抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾抗体、抗线粒体抗体和IgG水平均不显著。患者开始接受大剂量静脉注射甲氨醇和肝功能检查(LFTs),住院的头几天症状最初得到改善。然而,在入院第4天(图中第26天)1),他的病情急剧下降。他的肝功能指数迅速上升到数千,导致了严重的肝功能衰竭。随后他出现急性肾功能衰竭、阴离子间隙代谢性酸中毒和高钾血症。对病人进行碳酸氢盐点滴,并努力扭转他的酸中毒以稳定他的病情;但病情持续下降,LFTs持续恶化(AST: 7708 U/L, ALT: 3131 U/L,碱性磷酸酶:817 U/L,总胆红素:11.9 mg/dL)。霉酚酸酯1000mg IV无改善。该患者因被诊断为转移性癌症而不适合进行肝移植手术。暴发性肝功能衰竭是不可逆的,导致继发于心肺骤停的死亡。

3.讨论

据我们所知,这是第一例报道的曾接受PHP治疗的患者继发于尼鲁单抗的暴发性肝衰竭病例。由PD-1抑制剂产生的免疫相关性肝炎通常是轻至中度和自限性的,但不足1.0%的患者被认为是严重的[17].这是由于失去了t细胞抑制而导致的自我耐受受损,并可导致正常、非癌性组织中的自身免疫相关炎症。这些不良事件通常可以通过使用类固醇或其他免疫抑制药物调节免疫系统来治疗,但在某些情况下,比如这次,它可能是致命的。

轻至中度肝炎通常发生在开始治疗后6至14周之间;然而,我们病例中的患者在开始治疗后不到4周就患上了肝炎[18].一项研究发现,肝毒性在尼鲁单抗2至6个周期后最常见,这与我们的案例一致[17].然而,由于暴发性肝衰竭非常罕见,文献中只报道过几次,因此目前还没有暴发性肝衰竭的时间表。2018年10月报道1例因尼鲁单抗引起的暴发性肝衰竭[19].然而,该患者同时服用CTLA-4抑制剂ipilimumab。已知CTLA-4和PD-1阻断联合使用比单药免疫治疗引起的肝炎发病率更高,分别为6.9%和1% [20.].另一例患者在卡铂和吉西他滨之后服用尼鲁单抗,出现暴发性肝衰竭[21].2018年,一名恶性黑色素瘤患者在发生4级ALT升高前接受了17个周期的尼鲁单抗治疗[22].使用类固醇后,他的ALT没有恢复到正常范围,即使在5个月后。PD-1抑制剂pembrolizumab也可导致暴发性肝衰竭[23].

在本例中,患者曾暴露于PHP治疗葡萄膜黑色素瘤肝转移。如上所述,在3期随机对照试验(rct)中,PHP被证明与化疗相比是有效的,但它也可能导致不良事件。一项随机对照试验发现,由高胆红素血症诊断的3级或4级肝功能障碍的发生率为14.3% [16].RCT中也有5.7%的患者因肝毒性停止治疗,诊断为高胆红素血症(5.7%),ALT升高(2.9%),AST升高(2.9%)[16].一项对14例PHP患者的回顾性研究发现,1例患者因肝功能衰竭导致死亡[24].

关于同步免疫治疗和PHP治疗的知识有限,因为PHP rct排除了接受免疫治疗的患者[16].然而,有一例报道称,一名男子PHP发生10周后开始使用伊匹单抗进行免疫治疗,导致胆囊毒性[25].在我们的病例中,患者在接受PHP治疗后和开始尼鲁单抗之前,肝功能恢复正常。直到他接受了两剂尼鲁单抗,他的LFTs才开始迅速上升。考虑到他之前的PHP治疗,他可能因尼鲁单抗而增加免疫相关肝炎的风险。

4.结论

总之,由于单独由尼鲁单抗引起的暴发性肝衰竭是罕见的,而且PHP也被认为会引起肝毒性和肝衰竭,我们认为PHP先于尼鲁单抗导致了暴发性肝衰竭。医疗服务提供者在开始免疫治疗之前接受过PHP治疗的患者应谨慎。所有接受免疫治疗的患者都应仔细监测肝功能检查并对肝恶化进行早期干预。

缩写

ALT: 丙氨酸转氨酶
AST: 天冬氨酸转氨酶
CTLA-4: 细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4
融通: 肝功能检查
PD-1: 程序性死亡受体1
PD-L1: 程序化死亡1受体配体
PHP: 经皮肝灌注
个随机对照试验: 随机对照试验。

数据可用性

由于个人隐私的原因,当前研究中生成和/或分析的数据集不能公开,但通信作者可以在合理的要求下提供。

在多次尝试后,未能获得其家庭成员的同意发表。没有使用任何标识符。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都参与了资料的收集和手稿的撰写。所有作者阅读并批准最终稿。

参考文献

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