肿瘤医学中的病例报告

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肿瘤医学中的病例报告/2021/文章

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体积 2021 |文章的ID 8896254 | https://doi.org/10.1155/2021/8896254

圣地亚哥·特兰,玛丽亚·卡马拉·胡拉多,胡安·安东尼奥Nuñez索布里诺 1例回盲肠MiNEN合并同步性鳞状非小细胞肺癌:病例报告及文献复习”,肿瘤医学中的病例报告 卷。2021 文章的ID8896254 8 页面 2021 https://doi.org/10.1155/2021/8896254

1例回盲肠MiNEN合并同步性鳞状非小细胞肺癌:病例报告及文献复习

学术编辑器:毛罗·到岸价
收到了 2020年8月26日
修改后的 2021年2月17日
接受 2021年3月23日
发表 2021年3月31日

摘要

混合神经内分泌非神经内分泌肿瘤(MiNENs)是一种罕见的肿瘤,由两种不同的组织学成分组成,其中一种是神经内分泌源性肿瘤。鉴于其诊断不足和随后的低患病率,没有明确的诊断和治疗指南,治疗通常遵循与最积极成分相似的方案。另一方面,多原发肿瘤(mpt)也是罕见的肿瘤实体,通常在治疗选择方面带来挑战,因为应该使用包括原发肿瘤和同步/异时恶性肿瘤的方案。在这里,我们讨论了具有挑战性的诊断和治疗管理的回盲MiNEN患者,同时出现鳞状非小细胞肺癌(SQ-NSCLC)。该患者出现肠梗阻症状,为此接受了紧急回盲MiNEN切除术。最初的CT扫描显示一个额外的肺肿块,后来在支气管镜活检分析后确定为SQ-NSCLC。考虑到肝转移的快速进展,姑息性铂基化疗开始,MiNEN的局部和转移性病变有足够的反应,但提示肺肿瘤的铂耐药和进展。开始使用派姆单抗对SQ-NSCLC进行二线治疗;然而,在出现免疫介导毒性后,就停止使用了。开始了卡铂/吉西他滨三线化疗方案,但中枢神经系统(CNS)进展,患者在最初诊断11个月后死亡。

1.简介

这些肿瘤以前被称为混合性腺神经内分泌癌(MANECs),现已分别被世界卫生组织(WHO) 2017年和2019年的内分泌和消化器官肿瘤分类纳入新的分类,更名为混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤(MiNENs) [12].这一变化主要基于以下事实:MANEC术语将非神经内分泌成分限制为腺癌组织学,尽管这种结构是最常见的[3.],它忽略了非神经内分泌成分的组织病理学亚型和神经内分泌成分的分化程度上的其他可能构型[45],后者通常是指示恶性程度、预后和应遵循的处理方法的参数[5- - - - - -7].MiNENs是一种极其罕见的肿瘤,可获得的科学文献数据非常有限,发病率低至每年10万例中的0.01例[3.].

我们报告一例患者的回盲MiNEN,并伴有继发性同步鳞状非小细胞肺癌。

2.案例展示

1例71岁男性重度吸烟者(116PY),既往有1期COPD病史,因2周弥漫性腹痛就诊于急诊室,无恶心、呕吐、胃肠道转运障碍或相关大便外观改变。此外,他还说自己在过去的一年里体重减轻了13公斤,还出现了慢性咳嗽,这与他的吸烟习惯有关,而且最近没有恶化。他否认有其他呼吸道症状。体格检查仅可见左上肺象限音低和上肢肢粗缩。全血细胞计数和血清化学检查未见异常。胸部x光显示左侧上叶纵隔旁肿块,密度均匀,边缘规则,似乎没有偏离上气道或损害纵隔大血管。病人入院作进一步检查。

在接下来的几天里,患者出现腹痛加重、腹胀、呕吐、胃肠道转运紊乱(最终胃肠道转运完全停止)和严重腹胀。体格检查显示腹部膨大,高共振,无反跳压痛或腹膜刺激体征。置入鼻胃管,紧急进行腹部CT扫描,发现位于左上叶后尖段,位于纵膈旁,与斜裂上缘、左肺动脉主干和主动脉弓左缘(3 cm)密切接触的一个7 cm的病变。在腹部水平,它显示回盲交界处约7cm的高血管肿瘤样病变,以及回结肠、隆突下、纵隔和肺门区域的腺病(图)1(一)).急诊右侧半结肠切除术,术中发现一个回盲团块强烈粘附在右侧顶结肠沟,以及几个沿回结肠轴的腺病,游离腹腔液体和近端小肠膨胀。

术后进展充分后,进行诊断性支气管镜检查及活检取样和全身PET扫描。后者表现为左侧门旁肿块异常的fdg渴望活性( 软组织密度高,边缘清晰,与主动脉弓有拉伸接触(SUV max 24.18);肝脏IV、V和VI节段新证实的厘米级病变(suv分别为6.06、8.15和4.66)(图1 (b)而且1 (c));主动脉旁纵隔淋巴结病,最大的SUV max可达16.8。切除结肠肿块的组织病理学结果与混合神经内分泌非神经内分泌肿瘤(MiNEN)一致:中分化结直肠腺癌+低分化小细胞神经内分泌癌(NEC)(神经内分泌成分(NE)占总数的30-35%,具有高特征,突触素、CD56和嗜色粒蛋白a强烈阳性)在回结肠水平(图)2(一个)- - - - - -2 (d)),局部浸润肌层和内脏周围脂肪,也延伸到阑尾肌层及其黏膜,但无浆膜穿孔。3/28个淋巴结的淋巴血管浸润对应于NEC。支气管镜活检后的肺组织病理学显示为鳞状细胞癌。MiNEN患者的分子数据显示MSI稳定标记TMB: 11.5,以及a

该患者被转诊到肿瘤医学会诊,并在卡铂+依托泊苷方案下开始紧急姑息性化疗(ChT)治疗,鉴于肝脏水平提示快速进展的证据,直接到MiNEN的NEC组件。2个周期后的放射控制显示肝脏病变消退(图1 (d)),结肠层面无复发;然而,它显示了肺肿块的肿瘤进展。为了优化对SQ-NSCLC的治疗,在不忽略消化MiNEN的情况下,ChT方案切换到卡铂+紫杉醇,显示3个周期后SQ-NSCLC稳定,但随着肺块大小和代谢活性的增加,随后进展(图1 (e)).针对SQ-NSCLC的pembrolizumab二线单药治疗开始(PD-L1大于或等于1%),免疫介导的毒性(如G3甲状腺炎和细胞减少)出现,仅在一个周期后被迫完全停止免疫治疗,并进展到卡铂+吉西他滨的三线化疗方案。再次,肿瘤在中枢神经系统水平发展,为此,他接受了姑息性全身放射治疗,并提出了化疗方案。该患者在初步诊断后11个月死亡。

3.讨论

MiNEN肿瘤的每个组成部分必须至少占整个肿瘤的30%。这一阈值的定义是随意设定的,假设较低的成分百分比对临床预后没有决定性作用[6].然而,已有研究表明,非显性成分(<30%)可能是决定因素,因为它们经常表现为侵袭性组织学(例如,神经内分泌癌及其与小细胞肺癌(SCLC)的病理相似)[4].MiNEN中最常见的非ne成分是腺癌,其次是腺瘤和鳞状细胞癌[3.].另一方面,这两种成分的不同构象已在组织学水平上进行了描述,使我们对它们的起源有了一些了解。因此,碰撞亚型MiNEN(两种不同的细胞类型碰撞并融合,但不融合)表明来自两个不同的细胞谱系的共时/异时起源[3.6].复合和两性分泌亚型MiNENs(一种显示其他细胞表型特征的细胞类型)表明它们的共同起源来自一种多能干细胞,该干细胞在Tp53、KRAS、BRAF和MSI等最相关的基因中积累了不同的分子畸变[3.67].有人认为,MiNEN的NEC成分源于腺癌成分,因为后者具有“更恶性”的特征[8],遵循腺瘤-腺癌多步序列假说[69].然而,这将与这些肿瘤通常在神经内分泌细胞丰富的器官中发育形成对比,这将暗示神经内分泌细胞负责启动致癌过程,考虑到它们的干细胞潜力、分子异常的存在和其他生理特性,如缺乏e -钙粘蛋白和血清素生产,这些特性解释了它们的转移性和血管生成特性。以及他们的侵略性和恶性潜能[78].

MiNEN肿瘤可发生在消化道的任何部位[4,其中结肠、胰腺和胆道是最常见的感染部位。另一方面,肝脏是最常发生转移的部位[3.10].MiNEN的诊断包括影像学技术(CT扫描、MRI、US和上下内镜)、标本活检和免疫组化(iHQ)标记。在后者的情况下,这些有助于确定肿瘤的组织病理学特征和治疗策略;然而,它们几乎没有显示出临床预后相关性[11].Synaptophysin和chromogranin A染色被认为是NE谱系最可靠的iHQ标记,前者在NEC病例中表现出更强的免疫反应性[4].另一方面,NE细胞产生的物质,如血清素(5-HIAA),在识别NECs方面几乎没有或没有作用,因为它们通常不像NETs那样分泌[12].一旦肿瘤的NE性质被确定,定义组织病理学分化的等级(好分化与低分化)以及增殖标准的等级(G1、G2和G3,对应Ki-67: <3, Mi: <2;Ki-67: 3-20, Mi: 2-20;Ki-67: >20, Mi: >20) [46],在增殖标准不一致的情况下,Ki-67是有效性最高的标记[7],组织分化等级是区分NET和NEC(分化良好+任何增殖等级vs.分化较差+增殖3级)的最相关参数[46].最后,根据世界卫生组织最新的分类,区分NET G3和NEC仍然存在争议和困难,而Rb1和p53的表达等分子检测最终是有用的区分方法[11].

除上述外,在组织病理学水平上,肿瘤样本内的NE和非NE组分经常以不同的构型和比例被发现,这通常导致样本分析不具有代表性,从而导致诊断不足[3.410,在某种程度上解释了它们在不同系列中所描述的低流行率。据此,在我们中心的肿瘤数据库中,并考虑到2001年1月至2019年12月的队列,共记录了16128例消化系统肿瘤(消化道内任何位置)。其中460例(2.85%)归为神经内分泌肿瘤,其中神经内分泌肿瘤(NETs) 296例(64.3%),神经内分泌癌(NECs) 158例(34.4%),MiNEN/MANEC 6例(NEN的1.3%,所有消化道肿瘤的0.04%)。没有关于这类病例临床结果的记录数据。这一数据与科学报告相关,科学报告显示NEN在美国的患病率为0.048%,最近发病率在2.5-5/10万至8.4/10万(分别在美国和欧洲)之间不断增加,主要是由于更早的发现和随着时间的推移越来越多地使用内窥镜和其他诊断技术[1113].另一方面,minen是最罕见的肿瘤,占所有胃肠道胰脏肿瘤的1-1.5% [14,数据远远超过我们的数据。有趣的是,我们中心的6例MiNEN/MANEC病例在2018年之前都没有记录。在这个问题上,必须记住的是,直到2010年世卫组织对神经内分泌肿瘤的分类,MANEC才首次被描述为一个单一实体[15],加上前面提到的误诊误导因素,可以解释我中心的低MiNEN患病率。

尽管NECs与小细胞肺癌(SCLC)有相似之处,但NECs与吸烟的相关性较低[16],具有较低的局部/区域转移潜力,与SCLC相比,对铂治疗的反应较低[17].另一方面,在决定治疗方案时,患者的临床和病理特征,如表现状态、LDH水平、肿瘤起源部位和Ki-67%(如果<55%,对铂基方案的反应较低),都被考虑在内,通常紧随SCLC的治疗方案[必威249017].NEC的治疗因肿瘤的局部和晚期(转移)阶段而不同。对于后者,北美神经内分泌肿瘤学会(NANETS)的共识建议,以卡铂/顺铂为基础的一线ChT方案联合依托泊苷/伊立替康与SCLC一致,同时使用吉西他滨、紫杉醇和多西他赛作为对NEC和SCLC均有作用的其他药物选择[18].该方案(顺铂+依托泊苷)在一线治疗环境中的总有效率(RR)为42% - 67%,中位总生存期(mOS)可达15-19个月[17].在二线治疗方案中,奥沙利铂、伊立替康和替莫唑胺的RR达33%,后者的mo达22个月[1719].奇怪的是,这些疗法在患有 暗示在诊断时对肿瘤进行适当病理表征的重要性[17].

对于低、中、高级别MiNEN,手术切除原发肿瘤和转移应尽可能加以考虑[6],考虑到这些干预措施对生存率和症状控制的改善[20.].辅助治疗通常针对侵袭性最强的成分[6].因此,对于低级别和中级别MiNEN,通常遵循针对腺癌成分的方案(因为这些病例中的NE成分通常分化良好),而对于高级别MiNEN,遵循与低分化NEC/SCLC相似的方案,这与欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)对NEC的治疗建议一致[21].Frizziero等人对这一主题进行了规模最大、最新的系统综述。[3.]发现,对于局限性肿瘤,除了围手术期的ChT(60.4%的单独手术,33.3%的手术+ChT),大多数情况下,基于早期腺癌临床指南的方案(66.7%的非ne样方案,22.2%的neclike方案),手术治疗的目的是治愈。另一方面,在晚期环境中,姑息性策略遵循腺癌和NEC的治疗方案,比例相似(53.3%的非ne样方案对46.7%的NEC样方案)[3.].其他一些策略,如使用依维莫司和抗egfrs等成分靶向mTOR或KRAS突变的肿瘤,已被提出作为可能的治疗方案,尽管它们尚未以系统的方式实施[620.22].最后,尽管是NE性质的肿瘤,生长抑素类似物并没有被证明在NECs中有用,因为它们缺乏血清素受体表达(SSTR-2),不像它们的对应物NETs 1和NETs 2(低级别),考虑到它们分泌血清素代谢产物的潜力,对此类治疗有反应[620.].我们的案例尤其具有挑战性,因为必须使用的治疗方案不仅包括MiNEN最具侵袭性的成分和鳞状细胞肺癌(SQ-NSCLC)。综上所述,我们选择了卡铂联合依托泊苷,再加紫杉醇的方案。这种方案在MiNEN水平上显示出充分的反应;然而,在5个周期和近6个月的治疗后,SQ-NSCLC的肿瘤进展得到证实,即使不能肯定地假设铂耐药[2324],针对SQ-NSCLC的派姆单抗二线单药治疗被启动。

低分化神经内分泌癌尚无标准的二线治疗方案[25并随着治疗方案的扩大,考虑到免疫治疗;预测分子/遗传生物标志物已被用于指导临床和治疗决策[26].其中,MSI(微卫星不稳定性)反映了高突变负荷和抗原性,从而对免疫治疗产生反应,在NECs中高于NETs [27- - - - - -29并且在多达12.4%的NEC/MANECs中被描述过[252930.].此外,高肿瘤突变负担(TMB)被认为是PD-1/PD-L1抑制反应的阳性预测生物标志物[262931- - - - - -34].由于此前在与NEC密切相关的默克细胞癌中发现的阳性结果,目前正在对一些关于NEC免疫治疗的研究进行调查[25];然而,在第一阶段和第二阶段的试验中,大多数结果是相互矛盾的。其中,一项1b期试验(Keynote-028)对不同部位的晚期实体瘤患者进行了pembrolizumab单药治疗,该试验描述了晚期pd - p1阳性类癌患者的客观缓解率(RR)为12%,胰腺NEC患者的客观缓解率为6%,12个月无进展生存期(PFS)为27%,总生存期(OS)为87% [26293536].这一结果与其他2期研究相关,其RRs范围为5%至17.9% [253738].相反,其他一些描述派姆单抗单药治疗结果的1期研究得出结论,这在生物标志物未选择的低分化肺外NECs患者人群中无效,如Mulvey等人的研究,描述中位PFS为58天,几乎一半的研究人群( 第一次体检前出现早期进展[253940].另一项pembrolizumab作为单药治疗的2期研究(Keynote-158)在分化良好的NETs中得出结论,PD-1抑制剂无效,只有3%的人群参与了研究( 表现出客观的部分x光反应[4142].最后,类似地,其他抗pd - l1分子,如斯帕他珠单抗,已在2期试验中进行了研究,再次显示反应甚微( GEP网[263743].考虑到我们的患者只接受了1个周期的派姆单抗,很难确定对它的任何可能的反应,尽管MiNEN肿瘤的分子结构只有最小的TMB升高和MSI稳定,预测这种治疗几乎没有反应。

关于多原发肿瘤(mpt),发病率为2-17%,在肿瘤患者或接受长期生存治疗的患者中更为常见。在结肠癌和肺癌中,二次原发发病率分别占19.7%和21% [44].如果第一次和第二次肿瘤的诊断间隔时间分别小于或大于6个月,则mpt被分为同步或非同步[44].在与mpt发展相关的流行病学因素中,烟草接触在几项研究中被描述为最决定性和最普遍的风险因素之一[4445].与单一肿瘤患者相比,mpt患者的预后最差,而在这些患者中,同步肿瘤与非同步肿瘤相比,mo在统计学上有显著降低,因为它们发展更快(<6个月)意味着疾病更具侵袭性[45].相反,mpt的同时诊断与顺序诊断也会影响预后(如果诊断为>连续60天,预后会更差),这可能与早期同时诊断与早期开始治疗和更好的长期结果相关[45].最后,mpt意味着治疗上的挑战,因为应该找到覆盖两种肿瘤的全系统疗法,而不对总体结果产生负面影响[44].

4.结论

我们报告一例患者与高级别的MINEN肿瘤在回盲区。该病例具有相关性,因为它描述了这种罕见肿瘤的临床、放射学、组织病理学和外科治疗以及治疗中的挑战。我们的患者还出现了与消化道MiNEN不同谱系的同步肺肿瘤,这进一步复杂化了患者的治疗选择和预后。最后,我们还提供了我们中心MiNEN发病率的统计数据,以与科学文献中的描述进行对比。

伦理批准

本案例报告符合所有相关法律、机构指南和行业标准。其他临床试验报告指南,如CONSORT声明,与目前的病例报告出版无关。关于人体和动物实验的道德准则,如《赫尔辛基宣言》、美国关于人类护理和使用实验动物的公共卫生服务政策以及关于保护用于科学目的的动物的欧盟指令2010/63/EU,与本案例报告无关。

发表前已获得患者的知情同意批准。

的利益冲突

作者ST, MCJ和JANS声明,他们没有已知的竞争经济利益或个人关系,可能会影响本文报道的工作。

作者的贡献

ST、MCJ和JANS对患者护理有贡献。ST撰写并编辑了手稿。MCJ和JANS对手稿进行了审阅和编辑。

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