早期全身治疗的ⅰ型粘多糖症患者的黄斑改变

摘要

目的．描述1例ⅰ型粘多糖病(MPS I)患者的视网膜发现，该患者接受了早期的造血干细胞移植(HSCT)和酶替代疗法(ERT)治疗。病例报告．我们描述了一个12岁女性的病例，生化和遗传诊断为MPS i。她在生命的第一年接受了HSCT和ERT。双眼视力5/10，双侧角膜2级模糊。光谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)显示中心凹外限制膜(ELM)增厚。在中心凹旁和中心凹周区域，SD-OCT显示指状区、椭球区、肌样区和ELM消失，并伴有外核层逐渐变薄。眼底红外成像显示双眼中心凹处有高反射环，颞旁中心凹处有低反射区。在面对OCT成像显示视网膜外侧有两个高反射环。结论．尽管早期进行了全身治疗，该患者仍出现黄斑改变，伴有中央凹高反射物质沉积和中央凹旁变薄。全身治疗可延长预期寿命，稳定视力和角膜混浊，尽管其对视网膜退化的影响尚不清楚。

1.简介

粘多糖病(Mucopolysaccharidosis, MPS)是由先天的糖胺聚糖(GAG)代谢错误引起的一组溶酶体储存障碍[1］．MPS I型是一种因溶酶体水解酶缺乏而引起的常染色体隐性遗传病α-L-iduronidase [2]，由4p16.3位点的IDUA基因编码[3.］．这种酶是分解肝素和硫酸皮素所必需的。结果，这些代谢物在一些组织中堆积[1］．

的表型谱α- l -硬糖酸苷酶缺乏包括最轻微的Scheie综合征;中间型为Hurler-Scheie综合征;以及最严重的Hurler综合征[2］．显著的多系统累及包括多发性骨生长障碍、限制性和阻塞性肺和呼吸系统疾病、瓣膜病、眼部和听力疾病、器官肿大以及中枢和周围神经系统疾病。与Scheie表型所见的正常神经发育相反，儿童早期进行性神经退行性变使Hurler表型复杂化[1，4］．

目前的治疗，如异基因造血干细胞移植(HSCT)和酶替代疗法(ERT)延长了这些患者的寿命，并产生了改善眼病管理的需要[1］．

MPS I的眼部特征包括角膜混浊、青光眼、色素性视网膜病变、视神经异常(视神经乳头水肿和萎缩)、眼运动障碍和屈光不正[4］．

我们描述了光谱域光学相干层析成像(SD-OCT)和红外成像在面对一名12岁的MPS I (Hurler 's综合征)患者在出生一年内接受了HSCT和ERT治疗，OCT显示其视网膜。

2.病例报告

一名12岁白人女性儿童，诊断为MPS I (Hurler 's综合征)，具有严重的基因型(c.1293G>A突变纯合状态;p.W402X，外显子9，在IDUA基因)在5月龄开始ERT, 12月龄提交HSCT。一个月后，她开始出现严重的移植物抗宿主病，严重累及皮肤、肺和胃肠道。她在HSCT后继续接受ERT治疗3年，没有抗体产生的证据。

患者表现为典型的畸形特征，身材矮小，轻度认知障碍，并伴有间质性呼吸系统疾病。她的最后分析显示正常的α -硬膜酸苷酶白细胞水平(91 nmol/h/mg蛋白质，正常范围:53-105)和正常的尿GAGs (12 mg/mmol肌酐，正常范围:4-11)，尽管有MPS I电泳模式。

眼科方面，双眼最佳矫正视力(BCVA)为5/10(远视1.5屈光度)。前段检查显示双侧角膜2级浊度(图1)．角膜厚度测量为544μ右眼M, 562μm，前房深度分别为2.70 mm和2.58 mm (Pentacam, Oculus, USA)。

眼底检查临床正常1)．然而，SD-OCT检查显示，在双眼的中心凹区，外限制膜(ELM)的高反射带厚度增加。其他外部视网膜带(肌样、椭球体和指间带、视网膜色素上皮(RPE)和Bruch膜)在正常范围内(图)2)．

在中央凹旁和中央凹周区域，SD-OCT显示指状区、椭球区和肌样区丢失，ELM丢失，外核层变薄并最终丢失(图)2)．靠近中央凹的扫描还显示ONL、内核层(INL)和神经节细胞层(GCL)有小囊肿(图)2)．

眼底红外成像显示双侧高反射环以中央凹为中心，左眼更明显。它还显示了双眼颞中央凹外区域的低反射区(图3.)．

在面对外视网膜水平OCT图像显示两个高反射环。内环对应椭球带的破坏极限，外环限制SD-OCT上ELM的破坏极限(图3.)．

根据国际临床视觉电生理学会(ISCEV)标准进行视网膜电造影(ERG)。ERG结果显示无暗适应(DA) 0.01 ERG反应，DA为10.0,a波和b波减弱。光适应(LA) 3.0 ERG b波减弱，没有LA闪烁30 Hz ERG响应(图4)．

3.讨论

MPS I的主要眼部表现包括角膜混浊、青光眼、视网膜色素变性和视神经异常[1］．更早和更有效的治疗已经增加了MPS I患者的预期寿命，因此目前有可能确定眼部疾病的后期表现。此外，随着新的诊断技术，即OCT的出现，即使在临床上眼底正常的情况下，也可以识别视网膜结构的变化。

我们的SD-OCT结果显示，在两只眼睛中，中心凹区域的ELM厚度增加;ELM的指间、椭球和肌样区消失;以及中央凹旁和中央凹周围区域的ONL变薄。我们还观察到ONL、INL和GCL的小囊肿。

以往关于MPS I患者SD-OCT的研究很少，包括的患者数量也有限。中央凹处的ELM增厚以前已有报道[4- - - - - -7］．然而，在这些之前的研究中，患者只接受了ERT治疗，不像我们的临床病例同时接受了HSCT和ERT。在中央凹旁区和中央凹周区，也有报道光感受器内外段变薄[5]，但并没有完全丧失椭球区、肌群区和ELM。正如我们的案例中所描述的，ONL的变薄是一个新的发现。视网膜囊肿曾有报道，通常发生在视网膜下腔静脉[4，5］．本病例中未出现的其他可能的OCT表现包括黄斑视网膜前膜和黄斑水肿样改变[8］．

红外和在面对OCT的发现是相关的，以前没有描述过。眼底红外图像显示一个高反射环，明显见于在面对视网膜外水平OCT图像，有两个高反射环。这些发现与增厚ELM的区域相对应，其极限与SD-OCT b扫描所见的椭球带和ELM破坏相对应。高反射环在黄斑异常如色素性视网膜炎中有报道[9]，但此前在MPS患者中未见报道。

MPS I的视网膜病变是由于GAG在RPE细胞和光感受器基质内积累，随后被穆勒细胞或视网膜色素上皮细胞吞噬，导致光感受器渐进性丧失[4，10］．Lazarus等人认为，RPE中溶酶体酶的缺失可诱导RPE肥大，并可使光感受器基质的GAG分布发生改变，进而影响光感受器的细胞支持功能，导致光感受器变性[11］．

在我们的临床病例中观察到的ELM区域高反射率增加的原因尚不清楚。它可能代表Müller细胞中GAG的积累，未消化的异常光感受器外节段(尽管不太可能，因为它位于椭球线带内部)，或异常的胶原沉积。我们认为我们的患者Müller细胞中的酶作用减弱，允许降解GAG的清除。然而，在中央凹，光感受器数量的增加导致GAG负载的增加，超过了局部酶的容量，导致随之而来的ELM增厚，如SD-OCT所示。

电生理测试对评价视网膜的功能完整性很重要。在我们的临床病例中，我们发现了一种伴有ERG振幅衰减的进行性杆锥体视网膜变性，这是最常见的描述模式[12- - - - - -14］．

正如先前报道的，HSCT可延长预期寿命并提供部分症状改善，并且在早期(生命的前2年)开始时最有效。来自匹配供体的正常骨髓细胞似乎可以稳定或改善MPS I患者的视力、角膜混浊和视神经肿胀[1，15］．ERT通过静脉给药替代酶缺乏，当患者早期开始治疗时，它与角膜混浊的稳定有关。然而，ERT并不跨越血脑屏障，也可能不会跨越血视网膜屏障[4，12］．因此，目前还没有视网膜功能改善的报道。在我们的病例报告中观察到的发现证实了这一假设。患者有轻度角膜混浊，但视网膜退化，尽管接受了早期HSCT，并维持了很长一段时间的ERT，溶酶体酶水平正常α-L-iduronidase (IDUA)。

总之，尽管早期接受了HSCT和ERT的全身治疗，且α -硬膜酸苷酶水平正常，但患者的黄斑改变表现为ELM水平的中央凹高反射物质沉积和中央凹旁变薄。全身治疗可延长预期寿命，稳定视力和角膜混浊，尽管它们似乎不能改变视网膜退化。需要进一步的研究来确定材料的性质，并真正评估目前治疗MPS I视网膜变化的效果和发生率。随着生存率的提高和技术的改进，我们对疾病演变和现有治疗效果的理解会随着时间的推移而增加。

信息披露

该研究在葡萄牙波尔图São João医院眼科进行。奥古斯托Magalhães和安娜·玛丽亚应该被认为是共同第一作者。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

奥古斯托Magalhães和安娜·玛丽亚·库尼亚对这项工作作出了同样的贡献。

致谢

本出版物的几位作者是欧洲罕见遗传性代谢疾病参考网络(MetabERN)项目ID No. 739543的成员。

参考文献

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