起源于桡神经的恶性腺样大鼠瘤存活时间较长:1例报告并文献复习

摘要

在恶性周围神经鞘瘤(MPNST)中，分化是一种众所周知的现象，约15%的肿瘤发生分化，通常发生在间充质细胞。然而，向上皮成分分化是相当罕见的，甚至异常罕见的是间充质和腺体同时分化。据我们所知，仅有14例间充质(横纹肌母细胞)和腺分化的MPNST被报道，其中只有2例肿瘤具有明显的恶性腺成分。在此，我们报告第三例此类案例。一名26岁男性，无任何NF1型症状，左肩疼痛2年，肘部肿胀6个月。该肿瘤最初在当地医院被临床诊断为神经纤维瘤。病人在那里接受了肿块切除，在医院的病理检查显示肿瘤为MPNST。6个月后，患者转到我们医院，一个三级护理医疗中心，复发肿胀在同一位置。我们回顾了转诊医院的组织病理学资料，诊断为伴横纹肌母细胞分化的MPNST或恶性大网膜瘤(MTT)，其中含有恶性腺上皮。病人拒绝任何外科手术。 He received three cycles of chemotherapy followed by radiotherapy with excellent response and marked reduction in the size of the tumor. The patient had prolonged survival for 10 years following the initial resection of the tumor.

1.简介

恶性周围神经鞘瘤(MPNST)，过去被称为恶性神经鞘瘤、神经纤维肉瘤或神经源性肉瘤，是一种具有神经内膜和神经周分化证据的软组织肉瘤。周围神经是大约一半的病例的起源，神经纤维瘤是另一半的起源，特别是在1型神经纤维瘤病(NF1) (von Recklinghausen病)的背景下。

分化分化是MPNST中一个众所周知的现象，约有15%的病例发生分化，通常发生于间充质成分，包括横纹肌母细胞、软骨样、肌样或骨样成分[1］．伴横纹肌肉瘤的MPNST于1932年首次被Masson描述为肿瘤实体[2]并于1973年由Woodruff等人首次报道为“恶性大鼠瘤”(MTT) [3.］．上皮细胞分化是非常罕见的，1892年Garré报道了第一例腺性恶性神经鞘瘤(伴腺分化的MPNST) [4］．据我们所知，仅有14例横纹肌母细胞和腺体分化的MPNST被报道，其中只有2例肿瘤具有明显的恶性腺体成分，另外2例显示腺体核具有异型性。在此，我们报告了第三例恶性大网膜瘤伴恶性腺分化的病例，强调了MPNSTs具有间充质(横纹肌母细胞)和上皮(恶性腺)分化同时发生的能力，并复习了相关文献。

2.案例展示

26岁男性，未知NF1，左肩疼痛2年，肘部肿胀6个月。他最初被诊断为神经纤维瘤的基础上真切核心活检在一个周边医院做的肿块。他于2010年10月在另一家医院接受了肿瘤切除，那里的组织病理学诊断为MPNST。6个月后，患者因上次切除部位复发的肿块而转诊到我院，伴有疼痛，使患者从睡眠中醒来。经检查，左肘部有一个约12厘米的大手术疤痕。必威2490长度和潜在的分叶状肿胀延伸到近端和远端，并伴有左桡神经麻痹(手腕下垂)。

磁共振成像(MRI)扫描显示一个大的分叶状非均匀肿块从左臂中部延伸到前臂中部，测量 ．病变主要在左臂和前臂掌侧，穿过肘关节，没有明确的证据表明关节内或骨受累。桡骨神经血管束无法与病变分离(图1(一))．左肺上叶可见两个小的亚厘米肺结节，意义不明。

我们回顾了相关医院的组织病理学切片。肿瘤主要由梭形细胞组成，呈交错束状排列，密集区和低密度区交替出现，呈现所谓的大理石样外观(图)2(一个))，细胞核多形性、深染，有丝分裂活性增加(图2 (b))．恶性肿瘤细胞在血管周围留有大面积坏死，可见所谓的存活现象。有几个横纹肌细胞分化灶，表现为大的横纹肌细胞和丰富的嗜酸性细胞质(图2 (c))．一些视野显示腺分化，腺体排列着恶性柱状上皮细胞，有丝分裂象和大的多形性核(图2 (d))．

免疫组织化学上，梭形细胞组分显示核和细胞质S100蛋白表达斑块状(图3(一个))，而横纹肌细胞中desmin呈强阳性(图3 (b))，在desmin阳性区域，有细胞核肌原蛋白表达的细胞(图3 (c))．腺成分的恶性上皮细胞泛细胞角蛋白(pan-CK)呈阳性(图)3 (d))，但嗜铬粒素和突触素阴性。

我们的修正诊断为MPNST伴横纹肌细胞分化(MTT)，其中包含恶性腺上皮病灶。

病人拒绝任何需要切除关节的外科手术。他接受了三个周期的化疗(阿霉素和异环磷酰胺)，然后放射治疗60格雷(Gy)单位，30个组分，于2011年结束，他的病变有明显改善(图1 (b))．在2021年1月报告该病例时，患者没有临床复发或残留疾病或转移迹象的证据。

3.讨论

当Woodruff等人报道了第一例“恶性大腰肌瘤”时，他提出了诊断该肿瘤实体的三个标准:肿瘤发生在NF1患者主要神经或神经纤维瘤的解剖位置，免疫组化和/或雪旺细胞分化的超微结构证据，横纹肌细胞发生在肿瘤体内[3.］．

虽然我们的患者不知道有NF1，但病变沿左侧桡神经的分布，免疫组化证据显示雪旺细胞分化，肿瘤内横纹肌细胞的存在，导致了MTT的诊断。

良性或恶性腺体合并MTT极为罕见。我们对文献进行了广泛的回顾，搜索术语“分化的MPNST”、“横纹肌母细胞分化的MPNST”、“恶性Triton肿瘤”和“恶性腺性Triton肿瘤”。只有14例MPNST同时发生横纹肌成细胞(MTT)和腺分化(表1)．其中12例显示良性上皮成分，只有2例有明显的恶性腺成分。腺体异型性2例[5- - - - - -17］．

回顾报道的良性、非典型或恶性腺分化的恶性大鼠瘤(MTT)病例1)显示，有6例仅接受手术的患者在3个月(MTT伴软骨肉瘤、骨肉瘤和良性腺体)、4个月(MTT伴良性腺体)、6个月(MTT伴恶性腺体)和19个月(MTT伴良性腺体)死于疾病。1例纵隔大网膜瘤伴良性腺体，手术切除后24个月仍存活，并伴有脑转移，1例5年后肿瘤复发。长期生存的患者有MTT和良性腺体。

4例接受放化疗手术并有随访资料的患者中，有3例死于本病:第一例在15个月时(MTT伴恶性腺体)，第二例在18个月时(MTT伴非典型腺体)，第三例在33个月时(MTT伴明显非典型腺体)。第四例患者在10个月后复发，无转移(MTT伴良性腺体、脂母细胞和神经节细胞)。

2例患者行手术切除，但无随访资料。另外两名患者没有关于治疗或随访信息的详细信息。

与仅接受手术治疗的患者(平均存活8个月)相比，接受手术治疗后再接受化疗和放疗的患者存活时间略好(平均为22个月)。没有记录死亡时间的患者不包括在内。

6例患者有NF1，其中只有4例有随访数据。他们分别在3、4、18和19个月大时死于这种疾病。5例患者无NF1斑疹。他们都有随访数据。其中3例分别在6、15和33个月大时死于该病。2例患者在24个月和60个月(5年)时肿瘤复发。

对于少数伴有或不伴有NF1基因突变的恶性腺大iton肿瘤患者，很难推测其生存时间。然而，从少量的可用病例来看，似乎没有NF1突变的患者生存期更好，可达5年。我们的病人没有突变，存活了10年之久。

本例患者无NF1，肿瘤表现为MTT伴恶性腺体。手术切除后肿瘤复发，同时接受放疗和化疗，长期生存10年。

MTT患者预后较差，较经典MPNST患者预后差，MTT患者5年生存率为10-20%，MPNST患者5年生存率为34-44% [18］．然而，该患者在最初的手术切除后，随后进行化疗和放疗，10年无复发，仍然每年进行CT扫描随访检查。如表所示1既往未见MTT存活超过5年的报道。

尽管在某些情况下应该考虑MPNST的诊断，如上面列出的Woodruff标准所述，但MPNST的组织学诊断通常是困难的，特别是在散发环境中。由于MTT伴腺分化是一种极为罕见的恶性肿瘤，其他形态类似物应被考虑，如双相滑膜肉瘤，肉瘤样癌，腺癌转移到周围神经鞘瘤。神经标记S100、SOX10和GFAP在MPNSTs病例中分别有40-50%、30%和30%呈阳性。这就强调需要更具体的诊断工具[19］．免疫组化发现H3K27三甲基化缺失是MPNSTs的诊断标志物，在一系列162例MPNSTs中观察到34%的病例。然而，在所有97个神经纤维瘤中都保留了该标记，在44个神经鞘瘤中43个也保留了该标记。有趣的是，在60%(9/15)染色的滑膜肉瘤病例中，该标记缺失，这使得该标记不适合区分MPNST和滑膜肉瘤，而滑膜肉瘤是其模拟物之一。此外，研究发现H3K27me3的缺失与MPNSTs较差的生存率有关[20.］．

Hirbe等人利用免疫组化技术对散发型和神经纤维瘤病1型相关MPNST中的BRAFV600E突变进行了研究，发现20%(5/25)的散发型MPNST中存在这种突变。在这些brafv600e阳性的MPNSTs中，90%-100%的肿瘤细胞是brafv600e免疫反应性的，这表明该突变可能是恶性肿瘤的主要驱动因素，而不仅仅是在肿瘤细胞子集中发现的突变。在良性神经纤维瘤(0/11肿瘤)中未观察到BRAFV600E突变，提示BRAF突变在恶性进展中而不是在神经纤维瘤的发生中。只有一个nf1相关的MPNST含有BRAFV600E突变(1/37;2.7%) (21］．

在最近一篇关于MPNST的遗传学和基因组学综述中，Lemberg等人报道了基因测序，特别是在NF1相关的MPNST中，基因测序集中在一组发生在大多数MPNST中的常见遗传变化，包括神经纤维蛋白1 (NF1)、CDKN2A、TP53和多梳抑制因子复合体2 (PRC2)的成员[22］．

在另一篇关于MPNSTs遗传学的综述中，peemov等人强调了同样的发现，即在大多数MPNSTs中发现了NF1、CDKN2A/B和PRC2的体细胞变化，无论其病因如何。基因组研究发现了以前未被认识到的PRC2核心成分SUZ12和EED在向恶性肿瘤转变过程中的关键作用。MPNSTs具有相对较低的单核苷酸变异负担，但始终显示大量的结构拷贝数变异[23］．

MPNSTs的分化分化能力仅超过生殖细胞肿瘤。假设肿瘤细胞不诱导分化，但自己分化表达横纹肌细胞表型。颅神经嵴细胞在头盖骨发育过程中形成间质结构。基于神经嵴细胞在发育过程中的这一作用，人们认为间充质分化是产生MPNSTs的细胞库的一部分[24］．MPNST中肿瘤细胞的多个亚克隆增殖被称为多向分化的MPNST [25］．通常，具有多向分化的MPNSTs间充质成分(骨骼肌、软骨、骨和血管)是恶性的，但上皮细胞通常表现为良性特征[25］．本病例表现为恶性腺样病变。

在Mayo诊所的116例MPNSTs中，17例(14.7%)表现为分化。异体间充质成分单独和组合存在。最常见的是横纹肌成细胞分化(MTT) 10例。骨肉瘤和软骨肉瘤各有6例。仅在两个肿瘤中观察到上皮分化。一例，恶性腺状上皮和鳞状上皮细胞均可见。然而，在该系列中未观察到横纹肌母细胞和腺分化的结合[1］．在另一个来自法国的160例MPNSTs系列中，有22例MTT(17.7%)，但没有其他分化的报道[26］．

在对1932年至1994年间报道的84例MTT病例的综合综述中，Woodruff和Perino证实57%的病例有NF1。NF1患者的平均年龄为31岁，无NF1患者的平均年龄为37岁。13个肿瘤含有其他异体元素，被作者指定为多向MTT。在这13个肿瘤中的7个，附加成分或附加成分之一是腺上皮。86%的腺性多向MTT患者发生NF1 [27］．

桡神经的MPNSTs已在单例报告或综述文章中报道过。1935年，美国传奇外科病理学家、软组织肿瘤研究著作颇丰的亚瑟·珀迪·斯托特(Arthur Purdy Stout)回顾了100名NF1患者的137个肿瘤和29名非NF患者的肿瘤，其中8例来自他的实验室。5例肿瘤起源于桡神经及其分支[28］．他在1942年报告了一例35岁男性的MPNST伴上皮分化累及肘前窝桡神经的病例。病人于一年内发生肺转移[29］．Hackel在1934年报道了一例37岁女性桡神经MPNST伴腺分化的病例[30.］．麦考利报告了一例独特的MPNST伴血管肉瘤性分化的病例，发生于一位18岁男性NF1患者的右桡神经。测量的肿瘤 入院时已经转移到肺部。他在双额叶发生脑转移沉积，因血管肉瘤性脑转移而死于脑出血[31］．Wong等人报道了一例59岁女性的右桡神经MPNST，从肘部延伸到臂丛，没有潜在的NF1。该肿瘤在10年前出现炎症性神经病变，随后是创伤性神经瘤。肿瘤和三头肌被整块切除，然后进行放射治疗。随访8个月未见复发或转移的证据[32］．

Honma等报道了一例不寻常的左桡神经上皮样MPNST伴肺转移的65岁男性患者，患者没有任何NF1的特征。肿瘤具有高细胞区域的多边形或圆形细胞，类似淋巴瘤或黑色素瘤，而转移性肿瘤显示线状或行状，类似于癌，这对诊断提出了挑战。超微结构研究证实了肿瘤的本质是MPNST的上皮样变异[33］．

世卫组织将1型神经纤维瘤病(NF1)定义为常染色体显性遗传病，其特征为咖啡色斑点、腋窝和腹股沟斑点、虹膜Lisch结节和多发性神经纤维瘤。皮肤神经纤维瘤通常是良性的，而丛状神经纤维瘤有变为恶性的风险[34］．Evans等人回顾了NF1患者发生MPNSTs的风险，在13年的时间里(1984-1996年)，从英格兰西北部的两个来源收集了同时患有NF1和MPNST的患者，该地区人口为410万。他们发现NF1患者一生中发生MPNST的风险为8-13% [35］．

MPNST是一种侵袭性极强的肿瘤，生存期较差。主要的医疗中心已经对这种肿瘤的治疗方案进行了一系列的研究，包括手术切除，以及它与预后和生存的关系。梅奥诊所的一个系列报告了25年(1985-2010)MPNSTs治疗经验的结果，共有175例患者，其中57例(33%)患有NF1。166例(95%)患者行手术切除。其中，10例(6%)患者接受单独辅助化疗，69例(42%)患者接受单独辅助放疗，37例(22%)患者接受辅助化疗和放疗联合治疗。9例(5%)患者术后失访。局部复发率为22%，5年和10年疾病特异性生存率(DSS)分别为60%和45%。在多变量分析中， ，局部复发、肿瘤等级高和肿瘤尾部位置是DSS的不良预后指标[36］．

法国肉瘤集团的一项研究详细介绍了353例MPNSTs患者的治疗经验和结果，其中37%为NF1型，59%为散发型;观察到294例(83.2%)患者接受了根治性手术。其中新辅助治疗(以化疗为主)60例(21%)，辅助治疗(以放疗为主)173例(59%)。在多因素分析中，影响总生存率的不良预后因素为分级高、部位深、诊断时局部晚期、宏观不完全切除。NF1状态无负预后，复发或转移患者除外[37］．

在最近一项来自荷兰的研究中，一项关于629名MPNSTs患者的治疗和生存的全国性队列研究，其中包括35名腹膜后患者，从784例有明确病理诊断的病例中选择。对这些患者的分析显示，在手术切除的患者(88.1%)中，放疗和化疗分别占44.2%和6.7%。在非腹膜后肿瘤中，年龄在60岁以上、存在NF1、大小大于5 cm和深部肿瘤与较差的生存率独立相关。放疗和化疗与生存率无关[38］．

本例患者的左肘部肿块最初被诊断为神经纤维瘤，是在周边医院进行的真切核心活检。切除肿瘤后，发现为MPNST。周围神经鞘肿瘤(PNST)包括良性PNSTs (BPNSTs)和恶性PNSTs (MPNSTs)的术前诊断与术后诊断之间的这种差异已经被Graham等人在一个肉瘤中心的PNSTs的图像引导经皮穿刺活检(IGCNBx)的肿瘤学准确性的研究中解决了。他们收集了78例伴有IGCNBx和切除后手术病理的PNSTs。BPNSTs 59例(76%)，MPNSTs 19例(24%)。IGCNBx显示神经鞘瘤或MPNST诊断恶性肿瘤的准确率为100%。另一方面，在12例通过IGCNBx诊断的神经纤维瘤中，有4例(33%)在切除后的手术病理中证实为MPNSTs [39］．这种差异可能是因为神经纤维瘤的异质性。此外，MPNST可以是低级别(15%)或高级别(85%)。术语低级别MPNST是指从神经纤维瘤前体过渡而来的不太明显的间变性肿瘤[40］．

我们早先报告了我院一名23岁男性患者，无NF1的斑纹，在上腰椎左侧背部发生MPNST伴广泛骨肉瘤和软骨肉瘤多向分化，临床诊断为脂肪瘤。病人于9个月内出现肺转移[41］．我院报告的另一例病例与右侧第七肋间神经大网膜瘤有关，为一28岁男性NF1患者[42］．两例均未观察到腺分化。此外，我们报告了一系列的三例纵隔大网膜肿瘤，其中没有一例含有腺成分[43]。

MTT的鉴别诊断包括横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤。肿瘤病灶中存在少量分散的S-100蛋白阳性细胞，而不是横纹肌细胞分化的细胞，这是区分MTT与横纹肌肉瘤的有用线索[25］．平滑肌肉瘤缺乏嗜酸性带状细胞，胞浆交叉纹，对肌原蛋白缺乏免疫反应性[25］．

伴腺分化的MPNST的鉴别诊断为滑膜肉瘤。腺状MPNST常发生于神经纤维瘤或神经，而滑膜肉瘤则不是。杯状细胞和神经内分泌细胞在腺性MPNSTs中常见，但在滑膜肉瘤中不常见。细胞角蛋白和EMA阳性仅在腺性MPNSTs的腺性成分中观察到，而在滑膜肉瘤的腺性和非腺性成分中均为阳性[25］．

总之，我们遇到了一例MTT合并恶性腺体成分的病例，这是有记录的第三例病例。手术切除了肿瘤，但又复发了。辅助化疗和放疗的实施，使复发肿瘤的大小明显缩小。该患者已无疾病10年，这与以前报道的这些肿瘤灾难性的不良预后形成对比。

数据可用性

用于支持本研究结果的案例报告数据包含在文章中。

信息披露

这个案例以海报的形式出现在32号杂志上^nd2018年10月14日至18日，国际病理学学会大会在约旦死海畔的侯赛因·本·塔拉尔国王会议中心举行。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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