小剂量强的松治疗2例3岁儿童ivg耐药川崎病伴严重关节炎和关节积液

摘要

川崎病(KD)是一种全球性的儿童疾病。病因病机不明。不同患者的并发症各不相同。一些人在服用免疫球蛋白(IVIG)后仍会持续发热，称为抗IVIG KD。在此，我们报告两例严重关节炎的抗ivg KD。关节炎的诊断由核磁共振成像(MRI)证实，显示关节积液。值得注意的是，在第二剂IVIG后，发烧和关节疼痛并没有消退。为了进一步控制症状，我们成功地开了小剂量口服强的松。发烧和关节疼痛都减轻了。我们考虑低剂量强的松可能是治疗严重关节炎的ivig耐药KD的一种选择。

1.简介

据报道，2.3-31%的川崎病(KD)儿童发生川崎病相关关节炎[1］．对这一课题缺乏详细的研究，其发病机制也不清楚。约10% - 20%的KD患者对IVIG有耐药性[2］．ivig耐药KD合并严重关节炎的发生率很低，目前尚无标准化的治疗方法。我们报告了两个成功治疗的病例，试图提供一个提示，可能有助于在未来建立一个标准化的治疗策略。考虑到这两个病例有多种症状，我们仔细地对诊断进行了定性。主要鉴别诊断为系统性起病的幼年特发性关节炎(SOJIA)，这两例患者的抗核抗体阴性(ANA)排除了SOJIA。特别是，他们在病程结束时出现了甲周脱屑，这是KD的一个独特特征。最后出现持续性皮疹，这在SOJIA中不常见，但在KD中很常见。一旦做出最终诊断，我们开始静脉注射，随后给予小剂量强的松直到没有症状。

2.案例展示

2.1.情形一

1例3岁中国女童以发热(40.0°C)和皮疹8天为主诉入院。皮疹覆盖了整个身体，却一点也不痒。她偶尔咳嗽。发烧4天后，她的双侧腿和手指逐渐出现疼痛。由于疼痛，她走路和抓东西都有困难。她口服头孢辛和阿奇霉素三天，没有任何改善。入院前三天，她在当地医院被诊断为经典KD。停用抗生素，开始静脉注射免疫球蛋白(IVIG, 2 g/kg)和阿司匹林(30 mg/kg/天)。然而，在这里，发烧持续，腿和手指的疼痛更明显。检查时，她发热(38.6°C)和心动过速(146次/分钟)。 Symptoms were resolved by antipyretics only temporally. She was bed-bounded and had pale skin and ill appearance. Rashes covered most of her skin surface. Multiple cervical lymph nodes were palpable. Eyeballs were pinkish red with clear discharge (nonpurulent conjunctivitis). Lips were dry and cracked. The tongue was red and bumpy and strawberry looking. Pharyngeal erythema without exudate was evident. No abnormality was observed in the respiratory, gastrointestinal, and cardiac systemic review. Metacarpophalangeal (MCP) joints had noticeable redness and swelling and tender to touch. She was able to move her hips, knees, and ankles freely at a supine position but unable to do so when standing due to pain. Her palms and soles turned red and swollen.

实验室检查，患者白细胞计数(WCC)升高至18.17 × 10⁹参考范围:3.5-9.5 × 10⁹血红蛋白降低到88 g/L(参考范围:120-140 g/L)，正常血小板计数为377 × 10⁹/L(参考范围:100-300 × 10⁹/ L)。在综合代谢图谱(CMP)上，她的白蛋白水平较低，为22 g/L(参考范围:40-55 g/L)，电解质、钙、镁和磷酸盐正常。在炎症标志物测试中，她的c反应蛋白(CRP)升高超过200 mg/L(参考范围:0-10 mg/L)，红细胞沉降率(ESR)升高为111 mm/h(参考范围:0-20 mm/h)，白细胞介素-6 (IL-6)升高为303.8 pg/mL(参考范围:≤5.4 pg/mL)。腰椎穿刺(LP)时，患者脑脊液压力(CSFP)为190 mmH₂O(参考范围:80-180 mmH₂O)。脑脊液(CSF)中有核细胞数量增加，达90 × 10⁶参考距离:0-8 × 10⁶/ L)。其他实验室检查结果为脑利钠肽(BNP)正常，抗阴性链球菌O抗体，血培养阴性，抗类风湿因子(RF)、ANA、ds-DNA、Sm、SS-A、SS-B、U1RNP、RO-52、SCL-70、PM-Scl抗体检测阴性。超声心动图显示冠状动脉正常。左冠状动脉主干2.3 mm (Z值= 0.65);右冠状动脉(RCA)直径1.9 mm， (Z评分= 0.32)。标准12导联心电图(ECG)也正常。MRI发现双侧髋关节、膝关节和双侧髌上法氏囊积液(图1)．

入院时，诊断为抗ivg KD。关节炎被认为与KD有关。我们给她开了第二剂IVIG(2克/公斤/天)和大剂量口服阿司匹林(30毫克/公斤/天)。她还服用了甘露醇疑似无菌性脑膜炎。她的皮疹消退了，高烧也降到了38.5度左右。然而，她的双腿和手指仍然疼痛。然后给予强的松2毫克/公斤/天，持续两周。经过这种治疗，她的体温恢复正常，腿和手指的疼痛也慢慢减轻了。阿司匹林依次减少到低剂量(3毫克/公斤/天)。在这个阶段，甲周脱落开始出现。 The follow-up MRI revealed significantly reduced effusion. She became fully functional in mobilizing her extremities. The follow-up echocardiogram revealed progressively dilated coronary arteries involving the right coronary artery and the left main stem coronary artery (LMCA 2.7 mm, Z score = 1.73; RCA 2.3 mm, Z score = 1.56). She was discharged on prednisone 1 mg/kg/day and instructed to taper off over two weeks and continue low dose aspirin for 6 months. Postadmission ECHO follow-up showed gradual resolution of the coronary artery lesion. Echocardiogram revealed LMCA 2.2 mm (Z score = 0.37) and RCA 1.9 mm (Z score = 0.32). The patient was generally in good condition with the treatment regimen.

2.2.两个

一名3岁中国男孩因发热和颈部肿胀4天的主诉入院。他还有间歇性腹痛和呕吐。静脉给予头孢呋辛钠2 d。他的症状并没有得到缓解。检查，他发热(39.0)和心动过速(140次/分钟)。他的大部分体表都长满了皮疹。多处可触及颈部淋巴结触痛。无脓性结膜炎，眼睛针眼，分泌物清，唇红裂，草莓舌，咽红斑，无渗出物。经体检，无呼吸和心脏异常。他的手掌和脚底又红又肿。

实验室检查，患者WCC升高13.38 × 10⁹/L(参考范围:3.5-9.5 × 10⁹/L)，血红蛋白微降112 g/L(参考范围120-140 g/L)，血小板计数升高491 × 10⁹/L(参考范围:100-300 × 10⁹/ L)。在综合代谢图谱(CMP)上，他的白蛋白水平较低，为29 g/L(参考范围:40-55 g/L)，血清钠为130.9 mmol/L(参考范围:135-145 mmol/L)，电解质、钙、镁、磷正常。炎症标志物测试显示CRP为62.07 mg/L(参考范围:0-10 mg/L)， ESR为64 mm/h(参考范围:0-20 mm/h)， IL-6为80.03 pg/mL(参考范围:≤5.4 pg/mL)。腰椎穿刺(LP)时，CSFP为203 mmH₂O(参考范围:80-180 mmH₂O)，脑脊液有核细胞计数为102 × 10⁶/L升高(参考范围:0-8 × 10⁶心脏聚焦检查未见异常:BNP正常，超声心动图正常，LMCA 2.6 mm (Z评分1.21)，RCA 2.1 mm (Z评分0.7)，标准12导联心电图正常。

他被收治为经典KD。我们开始服用高剂量的IVIG (2 g/Kg/天)和阿司匹林(30 mg/ Kg/天)。疑似无菌性脑膜炎也给予甘露醇。初步治疗后，他的皮疹和结膜充血明显改善，但仍持续发热。我们给他注射了第二剂IVIG (2 g/Kg)，他的体温退烧到不超过37.8°C。入院第6天，患者出现背部、颈部、腿部和手指疼痛。他四肢的肿胀很明显，主要在左腿。他的颈部活动因疼痛而受到限制。由于难以忍受的疼痛，他很难站起来或用手指抓东西。

重复化验显示白细胞增加22.95 × 10⁹血红蛋白降低103 g/L, CRP升高88.98 mg/L。其他实验室发现抗链球菌O抗体，RF、ANA、ds-DNA、Sm、SS-A、SS-B、U1RNP、RO-52、SCL-70、PM-Scl抗体检测阴性。图像研究，MRI显示大腿骨骼肌肿胀，双侧髋关节，膝关节，髌上法氏囊积液(图2)．上述发现与关节炎一致，关节炎可能与KD有关。我们开始使用强的松(2毫克/公斤/天)两周。他的低烧消退，四肢疼痛和肿胀逐渐减轻。阿司匹林随后减少到低剂量(3毫克/公斤/天)。随访MRI显示积液明显减少。与第一例相似，该男孩也有甲周脱屑，这是KD的标志性皮肤表现。他出院时服用强的松1毫克/公斤/天，并被指示在两周内逐渐停用。阿司匹林持续低剂量服用3个月。随访MRI显示关节积液完全溶解。 The echocardiogram showed no abnormality throughout the course. The patient had no complaints.

3.讨论

根据日本第6版川崎病诊断指南，经典KD的诊断基于6个主要临床特征的存在[3.]:发烧;双侧球结膜注射;嘴唇和口腔的变化:嘴唇发红，草莓舌，口腔和咽粘膜弥漫性注射;皮疹(包括卡介苗(BCG)接种部位发红);四肢外周的变化:(初期)掌底发红水肿(恢复期)爪周脱屑;以及非辅助性宫颈淋巴结病。约10% - 20%的KD患者在注射IVIG结束后至少36小时内出现复发或持续发热，称为IVIG耐药[2］．根据发热、双侧非化脓性结膜炎、宫颈淋巴结病、皮疹、唇裂红、草莓舌、口咽弥漫性红斑、掌心红、脚底红、水肿等临床特征，诊断为KD。均符合KD完全的诊断标准。最初用IVIG和阿司匹林治疗后，发烧继续。因此，他们被定义为抗ivig KD。甲周脱屑也支持诊断。

严重的关节炎和积液是最常见的儿童SOJIA。Dong等报道称，对推测KD治疗后SOJIA的发生率为0.2% [4］．本报告中的两例患者有相似的KD和SOJIA症状谱。确定关节炎是继发于KD还是SOJIA是至关重要的。基于以下特征，我们倾向于KD的诊断:(1)KD中的发热和皮疹通常是一个连续的过程，而SoJIA中更常见的是间歇性发作;(2)KD中即使在无热期也会出现恶心症状，而SoJIA中如果患者没有发烧则没有恶心症状[5］．根据这两个孩子的临床表现和他们对治疗的反应，我们认为正确的诊断是KD伴关节炎。此外，我们还考虑了其他鉴别诊断，并通过特定疾病的实验室品尝排除了它们:反链球菌“O”抗体阴性;血培养阴性;RF、ANA、ds-DNA、Sm、SS-A、SS-B、U1RNP、RO-52、SCL-70、PM-Scl抗体检测阴性。

抗ivg KD也被称为难治性KD。它的治疗一直是一个有争议的话题。主流建议包括[2(1)第二剂IVIG (2 g/kg);(2)高剂量类固醇激素(通常为甲泼尼松20-30 mg/kg静脉注射3天，伴或不伴口服泼尼松减量;(3)更长的(如2 - 3周)强的松或强的松减量期，同时使用IVIG 2g /kg和阿司匹林或英夫利昔单抗(5mg /kg)等。根据建议，我们开了第二剂IVIG (2 g/kg)治疗这两例患者。然而，发烧没有得到很好的控制。相反，低剂量的强的松很好地控制了症状。有报道称，与第二次IVIG灌注相比，英夫利昔单抗和静脉注射甲基泼尼松龙(IVMP)在解热效果方面更有效[6］．我们在此提出，对于抗IVIG的KD，较长时间的低剂量皮质类固醇可能是较好的治疗选择，而不是第二剂量的IVIG。

川崎病相关关节炎有两种类型:早发性(<发病第10天)多关节疾病和迟发性少关节受累关节炎[7，8］．本报告中的2例为早发型。据我们所知，kd相关关节炎没有标准的治疗方法。古莱里亚等人[1]报道称，在40例诊断为kd相关关节炎的病例中，8例(20%)儿童不需要任何特定的关节炎治疗，32例(80%)儿童接受非甾体抗炎药物治疗(29例为萘普生;在这些患者中，1例在ivif耐药KD的急性期发生了少聚关节炎。他的症状在英夫利昔单抗和萘普生(15 mg/kg/天)治疗后得到改善。但在恢复期出现多发性关节炎，症状持续了6个月。他的治疗包括口服萘普生(15 mg/kg/天)，持续2个月和泼尼松龙(最初，2 mg/kg/天，随后6个月逐渐减少)。曼朗加特和艾伦[9报告了一名KD不完全的2岁男孩。他的关节炎表现为双侧髋关节滑膜炎和关节积液。他被给予IVIG和阿司匹林，随后静脉脉冲注射甲基强的松龙三天。他服用强的松龙出院。佐藤(10]报道了一例kd相关关节炎伴滑膜受累的病例。采用环孢素A (CsA)治疗。伯恩斯(11]报道了一项英夫利昔单抗治疗关节炎患者中16kd的iig耐药KD的成功研究。

在本报告中，两名患有IVIG耐药KD伴关节炎的儿童患者，即使在第二剂量的IVIG后仍有持续的关节疼痛。泼尼松减量4周后症状缓解。其他治疗kd相关关节炎的方法各有利弊:非甾体类抗炎药物可以缓解关节症状，但对发热无效;大剂量糖皮质激素和CsA有不良副作用;英夫利昔单抗并不具有成本效益。相比之下，小剂量强的松可能是治疗严重关节炎的ivig耐药KD的较好选择。

4.结论

对于ivg耐药KD合并严重关节炎，目前尚无标准化的治疗方法或指导方针。我们报告两个ivg耐药川崎病伴严重关节炎和关节积液的病例，他们最终受益于小剂量强的松。更多的研究有望为我们提供更适当的治疗指导。

数据可用性

支持本研究结果的数据可根据所有作者的要求获得。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

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