风湿病病例报告

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风湿病病例报告/2019/文章

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体积 2019 |文章的ID 5293981 | https://doi.org/10.1155/2019/5293981

藤田优弥,那田正雄,长洲敦,Someya和纪,斋藤和吉,田中吉也 一例类风湿关节炎合并系统性硬化症伴间质性肺炎和1型糖尿病患者的临床和影像学评估的52周结果,尽管多种疾病修饰性抗风湿药物治疗已成功地用Baricitinib治疗:一个新的病例报告”,风湿病病例报告 卷。2019 文章的ID5293981 5 页面 2019 https://doi.org/10.1155/2019/5293981

一例类风湿关节炎合并系统性硬化症伴间质性肺炎和1型糖尿病患者的临床和影像学评估的52周结果,尽管多种疾病修饰性抗风湿药物治疗已成功地用Baricitinib治疗:一个新的病例报告

学术编辑器:詹姆斯·v·邓恩
收到了 2019年2月8日
接受 2019年6月9日
发表 2019年7月9日

摘要

Baricitinib是一种Janus激酶1/2 (JAK1/2)抑制剂,用于治疗类风湿性关节炎。一名71岁的女性,患有类风湿关节炎并系统性硬化症和1型糖尿病,对多种疾病改善抗风湿药物有耐药性,开始使用baricitinib治疗。在巴瑞替尼治疗后,她的类风湿性关节炎的疾病活动性从治疗早期开始减弱,效果维持了长达52周。此外,系统性硬化症的皮肤硬化也有改善。关于对1型糖尿病的影响,每日所需的胰岛素剂量和糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低。迄今为止,没有研究证明巴瑞替尼对系统性硬化症或1型糖尿病的有效性。我们报道,baricitinib对系统性硬化症和1型糖尿病以及类风湿性关节炎有效长达52周。

1.简介

近年来,选择性抑制Janus激酶(JAK)的靶向合成疾病修饰抗风湿药物(tsDMARDs)的临床疗效已在类风湿关节炎患者中得到证实,JAK对淋巴细胞信号传导至关重要[12].根据2016年发布的欧洲抗风湿病联盟(EULAR)建议,JAK抑制剂被认为相当于生物DMARDs [3.4].在JAK抑制剂中,baricitinib有望通过选择性抑制JAK1/2来有效控制各种免疫反应[5- - - - - -7].在此,我们报告一例类风湿性关节炎合并系统性硬化症伴间质性肺炎和1型糖尿病的病例,该患者对多种dmard耐药,但成功地用巴瑞替尼治疗了长达52周,并讨论了该病例的关节超声图像分析。

2.案例展示

患者为71岁女性,X-5诊断为缓慢进展型1型糖尿病,X-4诊断为系统性硬化症伴间质性肺炎。在10月X-1日,她被诊断患有类风湿关节炎。虽然除甲氨蝶呤(MTX)外,还引入了生物制剂,但她对托珠单抗(TCZ)治疗继发性失败,对阿达木单抗(ADA)治疗原发性失败,由于多发性关节炎,日常生活活动减少。10月,她被转诊到我院,并立即入院。

入院时,类风湿关节炎病程13个月。患者表现为疾病活动度高和功能障碍,表现为:压痛关节(TJ)计数21 (33);肿胀关节(SJ)计数,20 (32);患者整体疾病活动性(PGA), 8.0 cm;评估者的全球疾病活动,8.2厘米;临床疾病活动指数(CDAI), 57.2;单纯性疾病活动指数(SDAI), 68.8;基于c反应蛋白(CRP)水平的疾病活跃性评分28 (DAS28-CRP), 7.61;健康评估问卷(HAQ)评分2.00分。系统性硬化症的手指和足背面存在皮肤硬化,改良的Rodnan总皮肤厚度评分(m-Rodnan TSS)为8,X-1 12月不变。 Her blood test results revealed higher levels of inflammatory markers and disease activity as follows: CRP level, 11.6 mg/dL; erythrocyte sedimentation rate (ESR), 104 mm/h; matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) level, 715.3 ng/mL; serum amyloid A (SAA) level, 789 μg / mL;类风湿因子(RF)水平,65u /mL;抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体水平为3472 U/mL。手指x线片显示双手关节间隙狭窄和骨侵蚀。关节超声示多发性活动性滑膜炎。胸部计算机断层扫描(CT)结果与双侧下叶胸膜下的间质性肺炎一致;血清标志物(KL-6水平,320 U/mL;SP-D水平为24.4 ng/mL。入院时给予胰岛素4-2-2单位和胰岛素degludec 3-3-3单位治疗糖尿病。检测结果如下:空腹血糖水平,98 mg/dL; serum C-peptide level, 0.9 ng/mL; hemoglobin A1c (HbA1c) level, 7.4%; plasma C-peptide immunoreactivity (CPR) index, 0.9; pooled urine C-peptide level, 22.8 μ克/天;抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体水平为1107 U/mL。

类风湿关节炎诊断依据2010年美国风湿病学会(ACR)/EULAR分级标准:肿胀/压痛关节计数>10个关节(5分),抗ccp抗体强阳性(3分),病程>6周(1分),高CRP/红细胞沉降(1分),总分10分。全身性硬化症的诊断依据2013年ACR/EULAR分类标准:手指皮肤硬化(指间关节近端至掌指关节皮肤硬化)(4分),肺间质性疾病(2分),雷诺现象(3分),总分9分(参考:皮下组织标本皮肤活检存在纤维化)。计算机断层扫描(CT)显示轻度间质性肺炎,但未发现肺动脉高压(心脏超声估计sPAP为32.7 mmHg)。根据厚生劳动省的诊断标准(2012年)作出了缓慢进展型1型糖尿病的诊断。患者抗gad抗体阳性,有口服降糖药治疗史。

治疗切换到baricitinib, JAK抑制剂,同时使用口服MTX 12 mg/周。baricitinib 4 mg/day治疗开始2周后,患者的疾病活动性迅速下降;类固醇同时使用3周(最大泼尼松龙剂量,5毫克/天)。抗瓜氨酸蛋白抗体水平随时间的推移显著降低;将CRP水平/ESR、RF水平、MMP-3水平、SAA水平归一化1).此外,在引入巴瑞替尼4周后,关节超声观察到血流信号改善和滑膜增厚,并在24周和52周观察到进一步改善(图1而且2).全身性硬化症的皮肤硬化也得到改善。治疗开始24周后m-Rodman TSS从8分改善到2分,52周时未观察到皮肤硬化进展。此外,高分辨率CT显示患者间质性肺炎在52周观察期间进展得到控制,呼吸道症状或功能障碍无进展。对于缓慢进展型1型糖尿病的影响,治疗开始后胰岛素日需给量迅速下降(17⟶11单位),HbA1c水平也下降(7.4%⟶6.4%)。所需的胰岛素剂量在52周内没有增加,胰岛素分泌能力几乎没有变化(合并尿CPR水平,22.8⟶21.8μ克/天)。


0 4 24 52

CDAI 57.2 4.0 6.0 6.5
SDAI 68.8 5.1 6.0 6.5
DAS28-CRP 7.61 3.00 2.29 2.34
CRP (mg / dL) 11.6 1.1 0.0 0.0
ESR(毫米/小时) 104 54 20. 14
射频(国际单位/毫升) 65 57 40 9
MMP-3 (ng / mL) 715.3 253.7 68.7 18.1
南非航空公司(μg / mL) 789.0 89.7 7.4 5.0
ACPA(国际单位/毫升) 3472 - - - - - - - - - - - - 329.1
哈克 2.000 0.500 1.000 1.375

CDAI:临床疾病活动指数;SDAI:简单疾病活动指数;DAS28-CRP:基于c反应蛋白(CRP)水平的疾病活动性评分28分;ESR:红细胞沉降率;RF:类风湿因子;MMP-3:基质金属蛋白酶-3;SAA:血清淀粉样蛋白A;ACPA:抗瓜氨酸蛋白抗体;健康评估问卷。

3.讨论

许多参与类风湿关节炎的炎症细胞因子通过JAK/信号换能器和转录激活器(STAT)信号通路介导其作用。JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成,特异性与不同类型的细胞因子受体相关,其中baricitinib选择性抑制JAK1/2的活性[9].Baricitinib作用于白细胞介素6 (IL-6)、IFN-γ,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等,并抑制炎性细胞因子的产生[10].迄今为止,baricitinib已经进行了四项国际III期临床试验,报告了该药对MTX初治、MTX(或常规合成DMARD)耐药和生物DMARD耐药的类风湿性关节炎患者非常有效[11- - - - - -14]以及抑制关节破坏和功能损害的进展[1112];然而,没有研究报道对系统性硬化症或类风湿性关节炎患者的1型糖尿病有效。

在本病例中,baricitinib的有效性特点有三个方面,包括抑制对肿瘤坏死因子(TNF)/IL-6抑制剂治疗有抗性的类风湿性关节炎的疾病活动性,显著改善血清学和影像学结果,改善系统性硬化症和1型糖尿病的皮肤硬化(降低所需的胰岛素剂量和HbA1c水平)。

RA-BEAM试验是一项国际III期临床试验,证明了baricitinib在治疗未充分使用MTX治疗和未使用生物制剂治疗的类风湿性关节炎患者早期阶段的有效性[1115].RA-BEACON试验的亚分析报告了该药物对抗tnf /抗il -6药物耐药患者的有效性[16].本文描述的患者对TNF/IL-6抑制剂无反应,但从治疗早期开始,她的疾病活动性由baricitinib联合足够剂量的MTX控制。治疗后SAA水平恢复正常,尽管之前的TCZ治疗没有降低SAA水平。这被认为是由JAK1/2抑制剂baricitinib引起的,它抑制了IL-6激活的JAK2/STAT3磷酸化,从而抑制了SAA mRNA表达[17].

关于其对系统性硬化症皮肤硬化的影响,JAK1/JAK2抑制剂baricitinib被认为可以抑制IL-6介导的成纤维细胞胶原蛋白生成等[1819],以及TGF-介导的成纤维细胞活化β1020.21],可改善皮肤硬化。

关于JAK1/2抑制剂对1型糖尿病的作用,Trivedi等在1型糖尿病小鼠模型中报道JAK1/2抑制胰腺中主要组织相容性复合体(MHC) I类表达的上调β- IFN-介导的细胞γ并从早期起起降糖作用[22].本例患者在服用巴瑞替尼后,所需的胰岛素剂量和糖化血红蛋白水平下降,胰岛素分泌能力维持了一年多,提示该药物可能抑制了胰腺的破坏β- CD8 + T细胞通过MHC类I。

总之,本病例表明,巴瑞替尼治疗系统性硬化症和1型糖尿病合并类风湿关节炎有效。在并发症,即系统性硬化症和1型糖尿病中观察到改善。Baricitinib不仅对类风湿性关节炎有效,而且对系统性硬化症和1型糖尿病也有效。随着病例的积累,需要进一步的研究。

经患者书面同意发表。

利益冲突

田中吉也已经从Daiichi-Sankyo, Astellas, Eli Lilly, Chugai, Sanofi, AbbVie, Pfizer, YL Biologics, Bristol-Myers, GlaxoSmithKline, UCB,三菱田边,诺华,Eisai, Takeda, Janssen和Asahi Kasei获得演讲费和/或酬金,并获得了Mitsubishi Tanabe, Bristol-Myers, Eisai, Chugai, Takeda, AbbVie, Astellas, dai - sankyo, Ono, MSD和Taisho Toyama的研究资助。所有其他作者都宣称不存在利益冲突。

参考文献

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