来那度胺治疗多发性骨髓瘤患者的急性肝排斥反应

摘要

我们报告一例因原发性胆道胆管炎(PBC)而接受肝移植的患者，9年后发展为多发性骨髓瘤。停用霉酚酸酯后，开始来那度胺治疗2周后，患者出现急性细胞排斥反应。患者在接受皮质类固醇治疗，恢复霉酚酸酯治疗，并停止来那度胺治疗后康复。来那度胺相关的异体移植排斥反应在其他器官中也有报道。然而，这是首例由来那度胺引起的肝脏排斥反应的报道。

1.简介

来那度胺具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤的特性，被用于治疗多发性骨髓瘤(MM) [1，2及其他血液系统恶性肿瘤[3.- - - - - -5］．来那度胺继发的急性细胞排斥反应已被描述在肾脏[6，7]及心脏移植[8- - - - - -10］．这是来那度胺致肝脏排斥反应的首例报告。

2.案例展示

一名65岁的白人女性，既往有明显的小儿麻痹症病史，导致左腿下部运动神经元受损，萎缩和无力，在梅奥诊所就诊。患者于2010年5月被诊断为原发性胆道胆管炎(PBC)，并于2011年接受活体供肝移植。在移植后第一周，她有活检证实的轻度急性细胞排斥反应，并接受了2剂高剂量甲基强的松龙治疗。此后，患者肝脏检查保持正常。

2020年1月，她出现贫血(血红蛋白10 g/dL)。骨髓活检显示浆细胞65%，λ轻链受限，荧光原位杂交(FISH)提示浆细胞克隆1q重复，单染色体13和单染色体14。此外，在20%的细胞核中观察到四倍体亚克隆。由于没有进行eb病毒杂交，所以还不确定骨髓瘤是否是移植后淋巴增生性疾病(PTLD)的一种变体。诊断检查包括白细胞计数（ )，血小板计数（ )，钙9.9 mg/dL ( )，肌酐0.73 mg/dL ( )，白蛋白3.8 g/dL ( )，还有β 2微球蛋白3.5μ克/毫升( ）.M尖刺0.1 g/dL型lambda, IgG 982 mg/dL ( )，IgA 33 mg/dL ( )，IgM 47 mg/dL ( ）.血清λ 290 mg/dL ( )，血清kappa 1.23 mg/dL ( )，kappa与λ比值为0.003 ( ）.24小时尿蛋白50mg，未见单克隆蛋白。CT骨骼检查显示溶性病变为阴性。肝脏检查正常诊断为多发性骨髓瘤。MM诊断时AST为31 U/L ( )，ALT = 23 ( )，ALP为69 U/L ( )，胆红素为0.47 ( ）.

肝移植后免疫抑制为霉酚酸酯500 mg，每日2次，他克莫司0.5 mg，每日2次。当确诊MM时，由于细胞减少和骨髓瘤定向治疗的需要，霉酚酸酯停用。患者开始服用硼替佐米1.3 mg/m²每周一次，来那度胺25毫克21/28天，地塞米松40毫克每周一次(VRd)。在治疗的前两周，在第1周期，她的AST上升到365 U/L ( )，ALT至386 ( )，ALP降至253 U/L ( ）.胆红素升高至3.3 mg/dL ( ）和1.4 mg/dL直接。停止了VRd治疗。在肝脏检查上升之前，她的他克莫司最低剂量为4.0 ng/mL。

肝活检结果如下:(i)轻度至中度门静脉炎症伴浆细胞、嗜酸性粒细胞和小叶实质坏死炎性灶，(ii)局灶性界面活性，(iii)门静脉和肝静脉分支内皮炎，(iv)局灶性胆管炎伴胆管上皮损伤和肉芽肿性炎症，(v)毛状体染色纤维化阴性。这被认为代表复发性PBC伴有轻度急性细胞排斥反应。此外，突出的界面和小叶炎症活性增加了叠加性药物诱导肝损伤或并发自身免疫性肝炎的可能性。

她开始服用1000mg静脉注射甲泼尼龙，霉酚酸酯恢复250mg每日两次，他克莫司提高到1mg每日两次。开始用熊去氧胆酸15毫克/公斤/天治疗。第一次活检一周后进行第二次活检，显示急性细胞排斥反应改善但持续存在。活检未见明显的界面或小叶炎症活性，这可能是由于先前的甲基强的松治疗。复发性PBC的特征在活检中未可见，这可能与PBC的斑块性有关(图1）.

患者共接受3次甲泼尼龙1000 mg(第1、3、5天)。一个月内肝酶恢复正常，恢复MM治疗，其中硼替佐米1.3 mg/m²环磷酰胺500毫克每周一次，地塞米松(VCd)。骨髓移植前，患者获得了非常好的部分反应(VGPR)，证明血清lambda轻链减少超过90%。肝酶保持正常。

3.讨论

我们报告了一例因PBC接受肝移植的患者，9年后出现MM。在停用霉酚酸酯后，开始来那度胺治疗2周后，患者出现急性细胞排斥反应，最终在皮质类固醇治疗后康复，恢复使用霉酚酸酯，并停用来那度胺。虽然在本病例中霉酚酸酯的停止可能是一个促进因素，但来那度胺相关的异体移植排斥反应在其他器官中也有报道，这对临床医生来说是重要的。

尽管来那度胺和其他免疫调节治疗(IMiDs)继发急性细胞排斥反应此前没有报道过肝移植后的急性细胞排斥反应，但在肾移植[6，7]及心脏移植[8- - - - - -10］．因此，imid诱导的排斥反应可能不是器官特异性的。事实上，据报道，在使用波马多胺40天后出现了心脏排异反应[9］．在所有病例报告中，器官排斥反应发生在来那度胺治疗过程的早期，总是在IMiD开始治疗的前2个月。在大多数报道的病例中，器官功能在抗排斥治疗后得到改善。

来那度胺用于MM的治疗[1，轻链淀粉样变[5，套细胞淋巴瘤[11，缺失5q骨髓增生异常综合征[4，弥漫性大B细胞淋巴瘤[12]，以及慢性淋巴细胞白血病[3.］．

导致拒绝的潜在机制尚不清楚。IMiDs激活小脑复合体，从而降解IKZF3，一种白介素2 (IL-2)的抑制因子。这导致IL-2的增加，导致CD4+细胞和自然杀伤细胞的聚集，这可能导致对实体器官的免疫排斥。IMiDs还通过刺激CD28诱导T细胞激活，CD28通过核因子kappa B起作用[13］．

有趣的是，有报道称来那度胺在自体[必威249014和异基因的[15干细胞移植。在一项前瞻性试验中，24例异基因移植后接受来那度胺治疗的患者中有9例发生移植物抗宿主病，中位时间为22天。一项回顾性试验报告了IMiDs治疗的MM患者自身免疫疾病的风险增加，大多数病例在开始治疗后早期[16］．

4.结论

移植医生和血液学家应该意识到与来那度胺等免疫调节药物相关的器官排斥的潜在风险。接受IMiDs(沙利度胺、来那度胺或波马度胺)的既往移植患者应密切监测其异体移植物功能。

数据可用性

这是一份病例报告。手稿中包括PUBMED的参考文献。

利益冲突

Gertz博士报告了来自Ionis/Akcea的个人费用，来自Alnylam的个人费用，来自Prothena的个人费用，来自Janssen的个人费用，来自Spectrum的拨款和个人费用，来自Annexon的个人费用，来自Appellis的个人费用，来自Amgen的个人费用，来自Medscape的个人费用，来自Physicians Education Resource的个人费用，来自Abbvie和Celgene的数据安全监测委员会的个人费用，来自Research to Practice的个人费用，员工培训赛诺菲，Teva的演讲费，强生的演讲费，Medscape的演讲费，以及DAVA oncology的演讲费;普罗克拉拉药物咨询委员会;编写i3健康教育材料。施普林格出版社的版税，极光生物的股票期权。

致谢

本研究由淀粉样变性基金会和国际Waldenstrom基金会NCI SPORE MM SPORE 5P50 CA186781-04资助。

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移植病例报告