供者源性结核病:一例报告和移植安全沟通缺失的作用

摘要

供体源性结核病(DD-TB)占结核病例的不到5%，被认为是一种罕见事件。在移植环境中，活动性结核病的频率估计比一般人群高20至74倍，并且与高死亡率相关。在这种情况下，将DD传播风险降至最低的主要策略是确定高危供体。尽管有筛查建议，但失败可能导致安全性崩溃，最终导致潜在致命疾病的传播。本报告描述了一例DD-TB病例，并强调了器官采购组织和移植中心之间可能出现的沟通差距。报告结果失败、缺乏关于来自同一捐赠者的受赠者的信息交换以及器官采购组织和移植中心之间缺乏有效的沟通，可以通过更有效的筛查方案和沟通来防止这些缺陷。

1.简介

实体器官移植(SOT)受者中的大多数结核(TB)病例是由潜伏结核感染(LTBI)的再激活引起的，只有4%被认为是供体来源的[1- - - - - -3.］．供体中的活动性结核病被认为是一种不可接受的风险，是器官捐献的禁忌症[4- - - - - -6］．然而，目前对已故捐赠者的筛查方案通常是基于胸部x线检查结果(可能是非特异性的)、流行病学风险和既往结核病史。遗憾的是，这些特征可能不能识别肺外结核和播散性结核。因此，结核病识别并不总是可行的，特别是在鉴别诊断考虑到不寻常症状和潜在供体流行病学风险较低的情况下[7- - - - - -10］．因此，不幸的是，尽管有器官获取协议，但在许多情况下，移植前筛查未能确定捐赠者中的结核病[7，11］．即使发现了这些病例，沟通障碍也可能导致供者来源性感染(DDI)，这可能与死亡或不良结果有关[10，12- - - - - -14］．

本报告描述了一例捐赠者中未被识别的播散性结核病，对器官接受者造成毁灭性后果。捐赠者是一名孕妇，分娩后不久因结核病累及中枢神经系统(CNS)和肺部死亡。通过对呼吸样本进行分枝杆菌培养(供体死亡两个月后获得阳性结果)和对其婴儿诊断为先天性结核病，回顾性地确定了诊断。此外，本报告还强调了建立数据库和供体样本分析以追踪感染的必要性，并强调了移植团队和器官采集中心之间加强沟通的重要性[12］．

1.1.指标病例-胰肾同时受者

一例45岁男性因糖尿病和终末期肾病(ESRD)同时接受胰腺肾(SPK)移植。移植后，患者无重大临床并发症，术后第30天出院。他以前的结核菌素皮肤试验(TST)是阴性的，他否认已知的结核病暴露。免疫抑制方案包括巴利昔单抗、强的松、他克莫司和霉酚酸酯。移植后第二个月，他回到医院，抱怨发烧、盗汗和发冷。腹部超音波显示肺周脓肿(肾和胰腺脓肿)，而胸片正常。患者接受广谱抗菌治疗，经皮脓肿引流，发热短暂消退。实验室分析显示Ziehl-Neelsen染色检出抗酸杆菌(AFB)。抗结核治疗开始使用标准药物:利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇

同时，考虑到受者的结核脓肿位于移植物附近，表明有供者参与，因此联系了移植收集中心以获得关于供者和其他器官受者的额外信息。当时，两名受助人已经死亡，并进行了回顾调查(图1)．

患者随后出现抗结核药物毒性:溶血性贫血(与利福平有关)和视力模糊(因乙胺丁醇所致)，均发生在治疗的第2个月，导致治疗改变。此时，患者表现为播散性疾病，涉及移植物、肺、中枢神经系统和甲状腺。的clinical deterioration of the patient imposed immunosuppressive cessation, leading to acute cellular rejection of the grafts, and dual graft loss with return to hemodialysis and insulin therapy. The patient underwent exploratory laparotomy with a surgical finding of caseating necrosis all over the mesenterium and around pancreatic graft, but affecting the renal graft. The removal of the renal graft was the only viable treatment encountered (Figure2)．经过多次超声引导穿刺引流腹腔内结核脓肿和18个月的抗结核治疗，患者被认为治愈了。然而，移植两年后，他死于ESRD和透析相关的并发症。

1.2.捐献者

供体为一名23岁、36周的孕妇，有剧烈头痛病史，被送进医院急诊室，入院后72小时内，她出现轻度发热、颈部僵硬和癫痫。脑脊液(CSF)异常，细胞增多，蛋白质增多。虽然在脑脊液和血液中没有发现微生物，但在入院72小时后开始对脑膜脑炎进行经验治疗(头孢曲松随后是抗结核标准治疗和阿昔洛韦)，并收集其他培养样本。呼吸道分泌物抗酸杆菌(AFB)染色阴性。她的意识水平下降，并在入院的第6天接受了紧急剖腹产手术。手术后进行的脑计算机断层扫描(CT)显示弥漫性蛛网膜下腔出血。患者被诊断为脑死亡(第9天)，并选择成为器官捐赠者，主要诊断为中枢神经系统出血。她死后近两个月，气管吸出培养呈阳性结核分枝杆菌．当时(分娩后2个月)，她的孩子出现不明原因的发烧，并住进同一家医院，被诊断为播散性结核病。的结核分枝杆菌从该儿童身上分离出的菌株对一线抗结核药物没有耐药性，他在接受标准结核病治疗7天后出院回家。

1.3.肝脏接受者

肝脏接受者为一名55岁男性，诊断为卡洛里病，因复发性细菌性胆管炎而接受移植。由于术前TST阳性，他在移植后不久接受异烟肼治疗LTBI。治疗维持了6个月，迄今为止，患者未出现与活动性结核病相符的任何表现。

1.4.心脏接受者

心脏接受者为一名40岁女性，诊断为恰加斯心肌病，因IV级心力衰竭接受了心脏移植手术。手术三个月后，她因发烧和不适入院。入院后3天内，患者出现严重感染性休克，经广谱抗生素治疗后死亡。在培养物(血液、尿液和气管抽吸样本)中未发现细菌或真菌;然而，没有具体的分枝杆菌直接检查或培养要求。虽然患者没有得到具体的诊断，但她的胸部CT显示弥漫性肺部受累。

1.5.另一位肾脏接受者

肾接受者为一名45岁男性，患有全身性高血压和晚期高血压肾病。移植后第2个月，患者发生中血管增生性肾小球肾炎，移植物丢失，再次透析。移植3个月后，他因不明原因的败血症回到医院，尽管进行了抗菌治疗，但没有分离任何特定的感染因子，他还是死亡了。与心脏受者相似，未要求对分枝杆菌进行特异性检测。

因此，结核病诊断导致了一名患者的致命结果，并可能是其他两名患者移植后感染性疾病并发症的原因。不幸的是，没有对死去的器官接受者进行尸检，因此，对于心脏和肾脏接受者，结核病诊断只是推测。

2.讨论

移植是治疗某些终末期器官衰竭的首选方法。然而，移植存在与手术本身和免疫抑制相关的风险。尽管如此，仍有一些与护理相关的障碍，包括缺乏关于供体筛查的重要和完整的信息，这可能导致生活质量显著下降，甚至可能导致死亡[15］．

感染是SOT接受者发病和死亡的主要原因。DDI传播的风险等级(RL)分类涉及使用分级系统对建议进行分级，从而产生从标准风险到不可接受风险不等的分类[16］．在这方面，活动性结核病是器官捐献的绝对禁忌症。不幸的是，即使是活动性结核病也可能被忽视，因此被误认为是其他疾病[10］．

该病例报告提请注意谨慎选择供体的重要性，以减少可能致命但可治疗疾病的传播风险。通常情况下，DD-TB通常与捐赠者的流行病学和临床病史有关，即使最初没有发现结核病[3.，9，10，17，18］．

在本例中，捐赠者患有未确诊的播散性结核病，既往无结核病史或暴露史，除怀孕外，无已知免疫抑制状况。妊娠期的免疫调节是由于激素和淋巴细胞活性紊乱而发生的[19］．捐赠者居住地区的当地结核病患病率约为每10万居民30例，属于中等风险[2，3.，20.)(访问2021年3月https://www.saude.mg.gov.br/tuberculose)．

可制定具体政策以提高捐助者对该病的认识[4］．几个器官移植科学学会制定了指导方针，以协助筛选潜在的器官捐赠者和接受者[6，10，21- - - - - -25］．然而，由于这些建议并非对实践的所有场景都是强制性的，因此它们并不总是被纳入OPO标准程序。对于风险因素评估，OPOs应获得与活动性结核病症状一致的供体病史，如过去诊断为结核病感染(活动性或潜伏性)、无家可归、酗酒或注射毒品、监禁、最近接触活动性结核病患者或到结核病流行地区旅行。一旦发现危险因素，就需要进一步的检测和放射评估。尽管如此，活动性结核病是器官捐献的一个众所周知的禁忌症[4，6，26- - - - - -28］．

在这个报告的病例中，供体在胸部x线和afb阴性涂片上没有发现异常，而在采集两个月后培养呈阳性。虽然痰培养的敏感性高于AFB [29]，从几周到几个月不等。[29- - - - - -32］．在这种情况下，分子检测具有更高的敏感性和特异性，但在怀疑是肺结核时才进行[30.，31］．供体无呼吸道症状或相容图像，AFB阴性，因此未怀疑结核病。然而，脑脊液分析显示，蛋白质水平升高与白血球增多。随后，患者神经功能持续下降，入院后9天发生脑死亡。在一项回顾性分析中，脑出血可能是继发于结核感染引起的脑血管炎。根据现时的建议，如捐献者因脑膜脑炎(脑膜脑炎)而无确切原因死亡，则应避免进行器官捐献[4］．此外，为了改进筛查策略，应仔细检查某些潜在的发现，如是否存在任何可能支持中风的共病，潜在供体在发病/入院时是否发烧，头部CT/MRI扫描，或与感染过程一致的脑脊液检查结果，供体是否为免疫抑制宿主或是否有任何与引起ME的生物相关的潜在环境暴露[4］．在本例中，供体死亡原因被认为是中枢神经系统出血，不幸的是，在许多其他报道的病例中也发生了同样的情况，导致了DD-TB [7，9，10，14，33，34］．值得一提的是，结核性脑膜炎的诊断具有挑战性，现有的微生物检测无法达到所需的准确性标准，敏感性差，结果延迟。

如果通过分子分析报告供体和受体分离株相同或克隆，则认为DD-TB已被证实。在没有明确确认相似分离株的情况下，如果怀疑存在传播，并且在一个供体的多个受体中发现结核病，或者供体和受体共享多个流行病学或临床特征(例如，供体诊断为结核病，受体移植后早期也有结核病)，则将DD-TB分类为可能，如果存在怀疑传播事件，但满足的唯一标准是供体结核病风险因素(例如，供体为结核病)，则将DD-TB分类为可能。捐赠者居住在结核病流行地区，且没有接受者结核病危险因素)[10］．

确认DDI的主要限制是有一个阳性的供体样本和匹配供体和受体样本的病原体基因测序。通常情况下，在捐献器官和疾病发展之间往往有一段时间的间隔。在这一报告的病例中，在捐赠两个月后，在捐赠者样本中确认了结核病，但由于没有跟踪系统来要求获得未决的微生物学结果，因此仍未正确告知结果。因此，根据现有数据，通常认为供体传播是可能的或可能的，但很少得到证实[35］．

尽管对分离株进行分子分型和模式分析是可取的，但这并不总是可能的。通常，考虑到这一点，样本有时会在诊断时被处理掉米．肺结核4到6周后才在培养中鉴定。在本例中，我们通过抗酸芽孢杆菌(AFB)阳性和在供体样本上的培养进行了微生物学确认，并在受体样本上进行了分枝杆菌培养。然而，当确定了受体的诊断时，供体分离物是不可用的。因此，在没有分离株进行指纹鉴定的情况下，供体和受体之间的流行病学联系是基于移植后早期结核发病[2］．无论如何，重要的是要强调，移植物是结核病诊断的第一个地形，一个明确的供体传播的指示。

在这里，肝移植受者接受了潜伏性结核病治疗，并没有发病。来自同一捐赠者的另外两名器官接受者在移植后几个月出现不明原因的发热、败血症和器官功能障碍。这些发现可能与结核病供体传播相一致[3.，36，37]，但这种传播仅在SPK移植接受者中得到证实。

如前所述，在供体和受体中都难以识别DD-TB。最近的一项回顾检索了36例经证实的( )，可能的( )，并且可能( ）16例肺、13例肾、6例肝和1例心脏受者患有DD-TB。临床表现或确诊的中位时间为2.7个月，发热为最常见症状。同种异体受累是常见的。约20%的患者发生移植物丢失。全因死亡率为25% [10］．正如我们的案例所指出的，已证实的结核病传播具有挑战性;通常，它在SOT后早期出现，最常见的表现为发烧，并具有很高的死亡风险。

关于信息差距，我们应该强调，捐赠者在采购时有待处理的培养。需要说明的是，培养结果在第7天进行常规检查。然而，分枝杆菌培养比较耗时，这一结果没有得到系统的评价。此外，还应考虑到捐献者的检测和样本是在捐献者接受治疗的医院处理和保存的，器官是取出来捐献的。在我们的案例中，微生物学结果被保存在协助捐赠者的实验室医院。必须指出的是，没有具体的协议规定谁负责检查未决的测试结果。

事实上，如果我们早一点知道这个结果，我们就可以早一点开始治疗。在这方面，一篇引人注目的文章[6]的研究表明，在报告DDI方面的沟通差距很常见，可能发生在多个层面，导致受影响器官接受者的不良结果。器官供体感染筛查目前基于供体病史、身体评估和实验室检测;然而，对该捐赠者及其婴儿的护理注意力偏离、医疗记录不完整、缺乏培训以及监测这些结果的网络不够严密等情况仍然具有挑战性，并可能导致这一灾难性结果。

应积极通知最终与供体有联系的受者的高风险并发症，如手术后3个月内死亡或败血症。在报告的病例中，如果在第一个受体死亡后检测到一个可能的DDI标记，那么其他受体肯定有更好的机会。

另一个差距可能与结核病垂直传播的强制传播有关。这名新生儿在出生后的头两个月被诊断出患有结核病。如果这一信息早一点被分享，就有可能对其他移植受者进行结核病筛查。

从历史上看，许多准则和议定书都强调登记和使用程序对安全和预防传染病传播的重要性[38- - - - - -40］．鉴于此，DDI监测是移植安全性的一个强有力指标。以美国和欧洲为代表的生物警戒计划已经实施，目的是发展国家细胞、组织和器官监测系统。

迄今为止，巴西尚未完全部署生物警戒系统(捐赠者可追溯性)。目前的系统是按需工作的，当移植计划传达了可能影响受者生存或生活质量的不良事件时，系统就会被触发。这种不良事件可能是在移植手术时未发现但在移植手术后确诊的传染病或肿瘤。此外，任何与传染病有关的移植后早期死亡都必须告知和登记。根据巴西现行立法，移植物和受体存活情况是强制通报的唯一信息(以及免疫抑制药物的使用)。值得注意的是，这些类型的信息可能不会影响实时生活质量。最后，应该指出的是，像这里描述的不良事件是非常罕见的，但可能发生在任何地方或情况。一个更有效的报告系统不会阻止事件的发生，但当然可能会影响结果。总而言之，一个整合了移植中心、OPO和实验室的全面发展的网络是强制性的，可以识别潜在的危险，然后进行更快速的干预。

这篇论文强调了及时通报由捐赠者传播的任何可疑感染病例(包括结核病)的重要性，从而能够及时追踪所有有风险的接受者。

利益冲突

作者之间没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都审阅并批准了手稿，并且都通过以下方式对研究做出了重大贡献:对研究的概念或设计或数据采集、分析或解释做出了重大贡献;协助起草研究报告或对重要的知识内容进行批判性修改;核可将出版的最后版本;并参与研究的各个方面，并确认与研究任何部分的准确性或完整性相关的问题得到了适当的调查和解决。

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