小血管冠状动脉疾病患者的药物涂层球囊与药物洗脱支架:随机对照试验的荟萃分析

摘要

背景．小血管冠状动脉疾病(SVD)的药物洗脱支架(DES)经皮冠状动脉介入治疗(PCI)与支架内再狭窄(ISR)和支架血栓形成(ST)的风险增加有关。药物涂层球囊(DCB)在SVD患者中的应用仍存在争议。目标．评估在SVD患者中DCB与DES治疗SVD的效果。方法．对截至2020年6月发表的随机对照试验(rct)进行了荟萃分析，报告了DCB与DES治疗SVD的结果。结果．纳入4项随机对照试验，共1227例患者。结果表明，与DES相比，DCB与心肌梗死(MI)风险降低相关，但差异无统计学意义(OR 0.50, 95% CI 0.24-1.03， )．死亡率(OR 0.76, 95% CI 0.17-3.43， )，心脏死亡(OR 1.92, 95% CI 0.74-4.98， )，靶血管重建(TVR) (OR 0.81, 95% CI 0.51-1.28， )，靶病变血运重建(TLR) (OR 1.29, 95% CI 0.66-2.52， )，主要心脏不良事件(MACE) (OR 0.92, 95% CI 0.61-1.38， ）DCB组和DES组之间。结论．与DES相比，DCB与SVD患者心肌梗死风险降低相关，但差异无统计学意义。与DES相比，DCB在SVD中的应用与死亡、TVR和MACE的可比性结果相关。

1.简介

药物洗脱支架(DES)是严重冠状动脉疾病(CAD)的规范治疗方法。然而，DES的疗效受到支架血栓形成(ST)和支架内再狭窄(ISR)的限制[1］．药物涂层球囊(DCB)在不植入支架的情况下将抗增殖药物送入血管壁。DCB是一种克服裸金属支架(BMS)和DES的ISR的新型治疗策略，并在欧洲心脏病学会指南中推荐(I类，证据a级)[2，3.］．但DCB在SVD患者中的应用仍然存在争议，因为不同的研究得出了相互矛盾的结论。在最近的研究中，SVD已被确定为血管造影参考血管直径小于3mm为最合适的截断值[4］．SVD在行PCI的患者中很常见[5，6]，这也是主要心脏不良事件(MACE)的独立预测因子[7］．我们直接对rct进行meta分析，比较DCB和DES对SVD患者几种结果的影响，希望为临床治疗提供更好的选择。

2.方法

2.1.搜索策略

检索PubMed、Embase和Cochrane Library，直到2020年6月，以确定随机对照试验(rct)。使用关键词“药物洗脱球囊”、“药物涂层球囊”、“药物洗脱支架”、“药物涂层支架”、“小冠状动脉疾病”、“小冠状动脉血管”、“小血管冠状动脉疾病”和“小血管疾病”进行搜索，不受任何语言限制。电子检索策略辅以对每篇收录文章的参考文献列表的人工审查。本荟萃分析的方法报告符合系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南[8］．所有分析均基于已发表的rct;因此，不需要伦理批准或患者同意。

2.2.研究选择

本荟萃分析的纳入标准为(1)所有SVD患者，(2)心肌梗死(MI)、死亡、心源性死亡、靶血管重建术(TVR)、靶病变血管重建术(TLR)、主要心脏不良事件(MACE)等临床结局的完整报告，(3)DCB和DES策略的比较，(4)随机对照试验(rct)。研究缺乏比较或对照组，其中排除了上述结果的数据。

2.3.数据提取与质量评估

数据提取由两位作者使用标准化的数据收集表格进行，分歧通过讨论解决。分析了DCB组和DES组的患者特征、研究质量和临床结局，包括MI、死亡、心源性死亡、TVR、TLR和MACE。

使用Cochrane协作的随机对照试验工具评估符合条件的研究的偏倚风险[9］．该工具由7点组成:随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲化、结果评估盲化、结果数据不完整、选择性报告和其他偏差。>2高风险成分的试验被认为是中度偏倚风险，>4高风险成分的试验被认为是高偏倚风险。

2.4.统计分析

使用Review Manager (RevMan) 5.3版软件进行统计分析。计数数据以比值比(or)和95%置信区间(ci)表示。的值进行统计异质性检验而且我²当异质性检验显示 ，而且我²≤50%认为具有同质性;选择了固定效应模型。反之，当异质性检验显示 ，我²> 50%被认为具有显著的异质性，采用随机效应模型。

3.结果

3.1.搜索结果

搜索结果如图所示1．最初的搜索检索到654篇文章，其中80篇是重复的。在浏览标题、摘要和全文后，最后4个随机对照试验[10- - - - - -15]被纳入这项荟萃分析。

3.2.研究特点

纳入的随机对照试验的基线特征见表1．包含1227例SVD患者的4项rct符合纳入荟萃分析的条件。DCB组患者给予DIOR、in。PACT Falcon、SeQuent Please或RESTORE紫杉醇涂层气球，而DES组的人收到的是来自不同制造商的第一代或第二代DES。纳入的随机对照试验的结果见表2．

3.3.质量评估与偏倚风险

根据Cochrane质量评估标准，大多数rct的质量较高(图2而且3.)．全部四项随机对照试验均显示受试者和研究人员的盲法存在较高的偏倚风险。BASKET-SMALL2研究和PICCOLETO研究显示，在盲化结果评估和分配隐藏方面存在较高的偏倚风险。

3.4.荟萃分析结果

结果表明，与DES相比，DCB与SVD患者心肌梗死风险降低相关，但差异无统计学意义(OR 0.50, 95% CI 0.24-1.03， )．死亡率(OR 0.76, 95% CI 0.17-3.43， )，心脏死亡(OR 1.92, 95% CI 0.74-4.98， )，TVR (or 0.81, 95% ci 0.51-1.28， )，TLR (or 1.29, 95% ci 0.66-2.52， )，MACE (OR 0.92, 95% CI 0.61-1.38， ）DCB组与DES组的差异(图4)．

4.讨论

目前，PCI + DES已被广泛推广用于CAD患者。鉴于DES在ISR和ST方面的局限性，DCB血管成形术已被证明是治疗SVD新生狭窄的新策略。只有少数rct比较了DCB血管成形术与DES治疗SVD。在这项荟萃分析中，比较了DCB和DES对SVD患者的疗效。结果表明，与DES策略相比，DCB策略与心肌梗死风险降低相关，但无显著差异。全因死亡、心源性死亡、TVR、TLR、MACE等其他临床结局均无统计学差异，与Li等前期报道的研究结论一致。[16］．

PCI旨在改善给定目标冠状动脉段的最小管腔直径，该段有特定的参考血管直径[17］．因此，最小腔径在术后增加，但在随访时减小，主要是由于增生现象和后坐力。DES植入导致动脉损伤，引发平滑肌细胞增殖和迁移的血管增殖级联，导致内膜增生。因此，内膜增生的数量主要与血管大小无关。小血管比大血管更容易再狭窄[18，19］．DCB将抗增殖药物送入血管壁，无需植入支架，支架接触血管壁后可起到抑制内膜增生的作用，从而减轻内膜炎症。

PICCOLETO试验是首个比较DCB (DIOR紫杉醇涂层球囊)和DES (Taxus Liberté紫杉醇洗脱支架)在SVD中的RCT [10］．中期分析显示，6个月后目标病灶狭窄率更高(DCB 44% vs. DES 24%)，在纳入57例患者后，研究提前终止。 ）以及更高的MACE风险(DCB组36%，DES组14%， )．PICCOLETO试验的主要研究人员假设这些发现是基于他们使用的DIOR紫杉醇涂层球囊缺乏疗效，后来被新一代dcb所取代[20.］．

BELLO研究[11] 182例SVD 1:1的患者随机接受紫杉醇包被球囊治疗(IN。PACT Falcon)组和紫杉醇洗脱支架组(Taxus Liberté)。DCB血管成形术的临床疗效得到了长达2年的证实，在MACE方面表现出改善的趋势(DCB 14.8% vs. DES 25.3%; )．

气球预扩张是必要的，这可以在BELLO试验中看到;96.8%的干预中进行了球囊预扩张，而PICCOLETO研究中为25% [1］．在随后的BASKET-SMALL2和RESTORE SVD中国研究中，成功的球囊预扩张后，DCB在随访1-2年的心脏死亡、心肌梗死和TVR方面并不逊于新一代DES [13- - - - - -15］．

如果将PICCOLETO研究的数据排除在本荟萃分析之外，则会发现DCB策略与MI临床结局的显著降低相关(OR 0.44, 95% CI 0.21-0.94， )，TLR和MACE的异质性将得到改善(图5)．个体化的DCB设备选择和充分的球囊预扩张有助于SVD患者PCI + DCB的疗效。

此外，我们推测两种策略的结果没有差异，这可能与PCI后缺血性心脏病和再狭窄涉及的多种病理生理途径有关。缺血性心脏病的发生机制复杂，包括微血管功能障碍、炎症反应、动脉粥样硬化斑块破裂和血管痉挛[21］．生物、遗传、机械、技术等多种因素可能导致DES再狭窄[22］．与DES相比，DCB与支架扩张、支架断裂、聚合物损伤和支架间隙的风险降低有关。但炎症、新动脉粥样硬化和遗传因素也可能在DCB和DES再狭窄中起关键作用。

本荟萃分析的一些局限性也应被提及。首先，纳入的随机对照试验随访时间较短。其次，缺乏广泛的随机对照试验限制了检测比较组间结果差异的能力。最后，纳入的随机对照试验中仅使用紫杉醇涂层气球。目前，西罗莫司涂层气球是可用的，可能会有很有希望的结果[23］．

5.结论

综上所述，本荟萃分析发现，在SVD患者中，DCB与DES相比与MI风险降低相关，但差异无统计学意义。与DES相比，DCB在SVD中的应用与死亡、心源性死亡、TVR、TLR和MACE的可比性结局相关。

利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突。

参考文献

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