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循证“正”证:癌症治疗中的精准医学

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体积 2021 |文章的ID 9952060 | https://doi.org/10.1155/2021/9952060

李丁,李世芳,李晓元,孙晓伟,孙天岳,胡国杰 基于免疫浸润分析的黄连解毒汤治疗转移性皮肤黑色素瘤的研究”,循证补充和替代医学 卷。2021 文章的ID9952060 22 页面 2021 https://doi.org/10.1155/2021/9952060

基于免疫浸润分析的黄连解毒汤治疗转移性皮肤黑色素瘤的研究

学术编辑器:Yu蔡
收到了 2021年3月30日
修改后的 2021年4月22日
接受 07 june 2021
发表 2021年6月22日

摘要

客观的.基于网络药理学方法和免疫浸润分析,探讨黄连解毒汤(HJD)治疗和预防转移性皮肤黑色素瘤(CM)发生转移的潜在机制。方法.利用GEO数据库获取转移性CM疾病靶点,利用tcsp数据库和HERB数据库获取HJD作用靶点,通过蛋白相互作用网络筛选核心基因,通过富集分析、预后分析和免疫浸润分析探索HJD治疗转移性CM的潜在机制。结果.HJD治疗转移性CM涉及60个靶点,富集分析显示HJD治疗转移性CM涉及Chemokine信号通路、NF-kappa B信号通路、流体剪切应激和动脉粥样硬化等。预后分析显示,HJD对转移性CM患者的预后有一定的改善作用。免疫浸润分析显示,HJD可通过作用于相关靶点抑制转移性CM患者的免疫细胞浸润。结论.我们的研究通过网络药理学发现了HJD在转移性CM治疗中的潜在机制,并通过免疫浸润分析和预后分析揭示了HJD在预防皮肤皮肤黑色素瘤转移中的机制。

1.简介

皮肤黑色素瘤(CM)是皮肤组织中最常见、最具侵袭性和危险性的癌症之一[1].根据最新的癌症统计数字,到2021年,估计有106110个病例被诊断为恶性肿瘤,预计到2021年将有7180人死于恶性肿瘤[2].然而,由于CM的高侵袭性,CM患者通常会发生转移。当CM患者转成转移性皮肤黑色素瘤患者时,患者预后较差[3.].当CM处于疾病晚期或有转移时,预后较差[4].转移性CM患者的中位生存期小于1年[5].因此,这些发人深省的数据说明了对CM的新疗法和替代疗法的迫切需要。越来越多的研究发现,中医在缓解患者症状、控制肿瘤生长、防止肿瘤转移、延长肿瘤患者生存期等方面具有重要作用[6].

黄连解毒汤(HJD)是由黄连(黄连根)、黄芩(黄芩根)、黄柏(黄柏皮)和栀子(栀子子)组成的,是唐代有名的经典中草药配方。越来越多的临床证据表明,茯苓具有抗炎、抗过敏、抗微生物和抗肿瘤作用[7].由于HJD是一种多药多组分的中药复方,目前尚不清楚其治疗癌症的主要机制。根据一项HJD临床研究表明,癌症患者在HJD治疗后肿瘤生长和转移减少[8].根据tccmsp数据库中HJD的主要成分数据,如栀子苷、槲皮素、黄连素和巴马汀,可自发靶向肿瘤相关基因。HL的研究表明黄芩衍生的黄芩苷和黄芩苷通过代谢抑制作用抑制黑色素瘤模型肿瘤的发生和生长[9].相关研究也证明黄芩可通过ERK信号通路和P13K/AKT信号通路抑制黑色素瘤的发生、发展和转移[1011].已证实黄连可通过激活BAX和BAK加速黑色素瘤细胞固有凋亡[12].通过作用于p38、GR和dhdh抑制黑色素瘤细胞增殖[13].通过作用于P13K/AKT信号通路抑制黑色素瘤细胞的侵袭和迁移能力[14].黄柏也被认为与黄连一起具有抗炎作用。15].Akihisa T和Im M的研究发现,梓子可以抑制黑色素瘤中黑色素的产生,且对细胞几乎没有毒性。并可通过NF-抑制黑色素瘤的侵袭能力κB和HIF-1α信号通路[1617].每种药物的抗肿瘤作用在以往的研究中都有报道,这些化合物已被证实可以抑制癌症的生长和转移。由于其多组分的多样性抗癌机制,增加了这些化合物干预癌症转移不同信号通路的可能性。

本研究的目的是通过生物信息学探讨HJD预防CM转移和改善CM不良预后的潜在机制。本研究可能揭示hj -干预CM发生和转移的分子机制,为CM的新疗法提供新的选择。

2.方法和材料

2.1.转移性CM差异表达基因筛选

基因表达综合数据库(GEO,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)是一个国际性的公共功能基因组数据仓库,包含大量的基因表达数据。、晶片及微阵列[18].转移性CM (GSE7553)的4个基因表达数据集19, gse8401 [20., gse15605 [21, gse46517 [22GEO数据库包含177个转移性皮肤皮肤黑色素瘤组织样本和122个原发性皮肤皮肤黑色素瘤组织样本(表1).我们执行了差异分析(|Log2FC| > 1,调整 值< 0.05)R计算环境使用limma包获得差异表达基因(DEGs)。


数据集 样本量(转移/原发性) 平台

GSE7553 40/14 GPL570
GSE8401 52/31 GPL96
GSE15605 12/47 GPL570
GSE46517 73/31 GPL96

2.2.HJD相关目标筛选

HERB数据库(https://herb.ac.cn/)是一个高通量的中医药实验和参考导向数据库。该数据库提供了来自1037个评价中药和成分的高通量实验的6164个基因表达谱[23].在草药数据库中,我们搜索HJD各药物的相关基因靶点并收集。

中药系统药理学数据库与分析平台(tccmsp,https://tcmspw.com/tcmsp.php)是包含药物、靶点和疾病之间关系的独特的中医系统药理学平台。中西医结合方案数据库提供29,384种成分、3,311个靶点和837种相关疾病[24].在tccmsp数据库中搜索HJD各药物的相关成分和相关基因靶点,切值设置为口服生物利用度(OB)≥30%,药物相似度(DL)≥0.18。

2.3.获得HJD靶基因与DEGs的交集

我们使用“VENN”包(版本1.9,https://mirrors.tuna.tsinghua.edu.cn/CRAN/web/packages/venn/index.html)Rstudio软件提取DEGs与HJD相关基因靶点的交集,并将结果可视化。交叉的靶基因被认为是HJD治疗转移性CM的靶基因。

2.4.PPI网络的构建与核心基因的筛选

STRING数据库(https://string-db.org/)提供大量生物体的蛋白质-蛋白质关联数据[25].在STRING数据库中,我们检索了DEGs的蛋白质-蛋白质相互作用数据,并构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络(PPI),将生物设为“智人我们使用了“CytoHubba”软件包(0.1版本,https://apps.cytoscape.org/apps/cytohubba)在Cytoscape软件(版本3.7.2,https://cytoscape.org/)确定PPI的核心基因,采用“MCC”作为计算方法。为了了解10个核心基因表达之间的相关性。我们收集每个患者核心基因的表达,并通过相关分析获得转移性CM患者核心基因的潜在相关信息。必威2490

2.5.GO和KEGG富集分析

我们使用“clusterProfiler”软件包(3.18.0版本,https://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/clusterProfiler.html)Rstudio软件,获取HJD治疗转移性CM所涉及的生物学过程和信号通路。

2.6.免疫浸润分析

肿瘤免疫评估资源数据库(定时器,https://cistrome.shinyapps.io/timer/)是一种对肿瘤浸润免疫细胞的综合分析工具,可使用10897个样本数据集提供各种分析[26].在本研究中,我们通过TIMER数据库分析了10个核心基因在转移性CM中的表达和预后,以及10个核心基因的表达与免疫细胞丰度和肿瘤纯度的相关性。目的:了解HJD干预和治疗转移性CM可能涉及的免疫机制。采用spearman相关法评价10个核心基因的表达及其与免疫细胞丰度的相关性,确定肿瘤类型为skcm -转移型。每一种体细胞拷贝数改变(SCNA)的浸润水平与正常比较使用双侧Wilcoxon秩和检验。

2.7.预后分析

我们进行预后分析,探讨转移性CM患者预后与指标(核心基因表达和6种免疫细胞丰度)之间的潜在关系,为HJD可能改善转移性CM患者的预后提供证据。癌症类型设置为skcm -转移型。

3.结果

3.1.差异分析的结果

我们对四个GEO数据集进行了差异分析1),并合并4个数据集的不同分析结果(图2).通过差异分析共筛选出差异表达基因1635个,其中下调基因896个,上调基因739个。

3.2.HJD靶基因的结果

在两个中医药数据库(tcsp数据库和HERB数据库)中筛选HJD靶基因。在HERB数据库中,共筛选出283个HJD靶基因,从tcsp数据库中筛选出176个HJD靶基因。去除重复部分后,共得到376个HJD基因(图3.).

3.3.用维恩图表示HJD与DEGs相交的结果

我们使用了“VENN”包装Rstudio软件提取HJD与DEGs的交集,共筛选60个基因(图4).

3.4.PPI相互作用网络的构建及核心基因筛选的结果

基于HJD和deg的交集,我们通过STRING数据库构建了PPI网络(图1)5(一个)),并通过Cytoscape软件筛选出HJD干预转移性CM的核心基因(CXCL12、CXCL9、CXCL13、CCL21、CCL27、CCL19、APP、C3、GAL、C3AR1)(图4)5 (c)、表2).根据相关分析结果,我们发现10个核心基因之间存在潜在相关信息。C3和C3AR1的表达、CXCL13和CCL19的表达、CCL21和CXCL12的表达、CCL19和C3的表达呈显著正相关(图5)5 (d)).


排名 的名字 分数

1 CXCL12 3651006
2 CXCL9 3631224
3. CCL21 3631200
4 C3 3631058
5 CXCL13 3630960
6 应用程序 3630087
7 CCL19 3629640
8 C3AR1 3628801
9 CCL27 3628800
9 3628800

3.5.富集分析结果

我们通过对HJD与转移性CM交点的富集分析(GO富集和KEGG富集),获得HJD治疗干预转移性CM的潜在机制。生物过程(BP)分析表明,HJD治疗转移性CM与白细胞迁移、氧化应激反应、解剖结构成熟呈正相关6(一)).细胞成分(CC)分析表明,HJD治疗转移性CM涉及含胶原的细胞外基质、囊泡管腔和细胞顶端部分(图6(一)).此外,分子功能(MF)分析显示,HJD治疗转移性CM时,其趋化因子受体结合、G蛋白偶联受体结合和细胞因子受体结合丰富(图6(一)).京都基因与基因组百科(KEGG)结果显示,HJD治疗转移性CM时在趋化因子信号通路、NF-kappa B信号通路、流体剪切应激和动脉粥样硬化等方面富集(图6 (b)).

3.6.转移性CM核心基因表达与免疫浸润水平的相关性研究

如图所示7, GAL与CD8+细胞、CD4+细胞、中性粒细胞和树突状细胞丰度显著相关(图7 (j)).对于APP,我们得到了基因表达与巨噬细胞和中性粒细胞丰度之间的显著相关性(图7 (f)).CXCL12、CXCL9、CCL21、C3、CXCL13、C3AR1的表达与这6种免疫细胞(B细胞、CD8+细胞、CD4+细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞)的丰度相关(图)7(一)- - - - - -7 (e)7 (h)).但CCL27与这六种免疫细胞的数量无关(图7(我)).除巨噬细胞外,CCL19与其他免疫细胞(B细胞、CD8+细胞、CD4+细胞、中性粒细胞和树突状细胞)的丰度呈正相关(图)7 (g)).此外,核心基因的体细胞拷贝数改变肯定能抑制转移性CM的免疫细胞浸润(图8).

3.7.生存分析的结果

然后我们评估了核心基因与转移性CM患者预后之间的关系。结果显示,高水平C3AR1、CXCL13、CXCL9、B细胞、CD8+细胞、中性粒细胞和树突状细胞的转移性CM患者的累积生存期优于低水平/中水平(图)9 (b)9 (d)9 (g)).GAL水平低的转移性CM患者的累积生存期优于GAL水平高/中的转移性CM患者(图9(我)).其他核心基因和免疫细胞不会影响转移性CM患者的累积生存期。

4.讨论

起源于黑色素细胞的转移性皮肤黑色素瘤是最致命的恶性肿瘤之一,历史上预后糟糕,中位生存期为9个月,长期生存率为10% [27].皮肤黑色素瘤的肿瘤发生和转移是一个多水平、多步骤、复杂的过程,与外源性和内源性事件以及多基因变异的相互作用有关[28].因此,早期发现和合理治疗对可能发生CM转移的患者至关重要。这些发人深省的数据表明,转移性CM的治疗急需新的和合理的相关方法。我们的研究完成了。

近年来,随着中医研究的深入,越来越多的人发现中医在预防和治疗肿瘤方面发挥了意想不到的作用。由于中药复方具有多药、多成分的特点,HJD作为经典中药复方之一,在预防和治疗癌症方面发挥着积极作用[29].目前,相关研究表明,黄芩苷[30.,黄芩素[31,黄连素[32], wogonin [33])具有抗肿瘤作用。周等人的研究[34和Chan等人。[35]证明HJD在肝细胞癌和非小细胞肺癌的治疗中可以改善患者的预后,提高患者的生活质量,减少其他治疗方法对患者的副作用。

我们首先通过差异分析比较转移性CM和转移性CM,获得转移性CM中差异表达的DEGs,并通过tcsp数据库和HERB数据库获得HJD的靶点。最后筛选出HJD与DEGs靶基因的交集,通过“MCC”计算方法得到10个核心基因。结果共获得10个核心基因(CXCL12、CXCL9、CXCL13、CCL21、CCL27、CCL19、APP、C3、GAL、C3AR1)。我们认为这10个基因是HJD治疗转移性CM的主要靶点。

相关分析表明,除CLL27外,其他核心基因均与免疫细胞丰度相关,说明HJD治疗可能调节转移性CM患者的免疫细胞丰度。事实上,HJD的主要化合物也被发现在调节肿瘤免疫机制中具有调节作用。黄芩苷参与调节TLRs信号通路,发挥免疫调节作用,从而抑制癌细胞的迁移[36].黄连素可抑制肿瘤细胞PD-L1的表达,激活T细胞参与肿瘤免疫调节[3738].研究发现,CXCL12和CCL27在CM转移中发挥重要作用,主要通过CXCR4-CXCR7-CXCL12轴和CCL27- ccr10轴参与SKMC转移[3940].CXCL9和CXCL13在原发性SKCM和转移性CM中均被证实过表达[4142].作为CCR7的配体,CCL19和CCL21在免疫细胞(T细胞和树突状细胞)的迁移中起着重要作用,CCR7-CCL19/CCL21轴调控的偏离可能导致并引起肿瘤的发生和转移[43].C3、APP、GAL和C3AR1也被证明参与了多种癌症中癌细胞转移和肿瘤侵袭的调控[44- - - - - -47].

预后分析显示,预后不良的转移性CM患者有高水平的GAL,低水平的C3AR1, CXCL13, CXCL9, B细胞,CD8+细胞,中性粒细胞,树突状细胞。我们的研究还发现,核心基因的表达与某些免疫细胞的丰度相关,核心基因体细胞拷贝数的改变肯定可以调节转移性CM中免疫细胞的浸润。研究人员对核心基因在免疫浸润中的作用进行了有限的研究,以明确HJD在免疫浸润中的潜在作用。Kim E的研究发现黄连可以上调IFN-γ和其他Th1细胞相关细胞因子的表达,通过MAPK信号通路[48].升高的Th1细胞因子水平创造了一个免疫保护环境,从而促进了癌症转移的治疗[49].因此,我们的研究结果为HJD对免疫细胞浸润的调控提供了新的见解。

富集分析结果显示,HJD干预和转移性CM治疗涉及多种癌症信号通路和与肿瘤转移相关的信号通路,包括黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌、小细胞肺癌、趋化因子信号通路、NF-kappa B信号通路、p53信号通路、HIF-1信号通路、癌症中PD-L1表达和PD-1检查点通路。目前认为HIF1信号通路在促进多种肿瘤转移中发挥作用[50].CM通过其转录调节因子缺氧诱导因子1 (HIF-1),血管内皮生长因子(VEGF),促进人类癌细胞的血管生成和转移而转移[51].p53和p53信号通路是抑制肿瘤生长和转移的中心成员之一[52],但P53信号通路在转移性CM中被破坏[53].目前,大量研究已经证明,激活NF-kappa B信号通路是癌症转移和炎症过程中的经典信号传递之一[5455].Cheng等研究证明,激活NF-kappa B信号通路在CM转移和生长中发挥重要作用[56].相反,抑制NF-kappa B信号通路可有效控制SKCM转移[57].

我们基于免疫浸润分析了HJD预防CM转移的潜在机制,通过富集分析发现HJD治疗转移性CM涉及多个癌症信号通路和癌症转移相关信号通路。通过预后分析,我们可以认为HJD具有改善转移性CM患者预后和防止CM患者肿瘤转移的能力。综上所述,我们的研究结果阐明了HJD在转移性CM中的临床意义和预后价值,揭示了HJD预防SKCM转移发生的潜在机制,为CM和转移性CM的预后和治疗提供了新的方法和理论。

5.结论

本研究结合网络药理学分析和免疫浸润分析,探索和发现HJD治疗CM和预防CM转移的潜在机制。通过预后分析发现,HJD可有效改善转移性CM患者的不良预后。我们的研究为下一步转移性CM的HJD研究奠定了基础。

数据可用性

本研究的基础数据来源于公共数据库。药物数据来源于HERB数据库(https://herb.ac.cn/)及tccmsp数据库(https://tcmspw.com/tcmsp.php蛋白质相互作用网络数据库来自STRING数据库(https://www.string-db.org/)疾病数据库来自GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/).

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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