= 0.04 for rs2114724 and  = 0.007 for rs2228611). This significant association persisted after Bonferroni correction when the previously published data of 301 controls and 325 patients were also considered ( ≤ 0.0002). In addition, we found that the proportion of male patients with homozygous minor alleles at rs2114724 was significantly higher than that of females ( = 0.002). When haplotype analysis of both loci was performed, we observed a significant association of T/TT/T and T/TC/T ( = 0.04) haplotypes with SZ. To gain insights into the functional effects of the two SNPs on the levels of DNMT1 transcripts, quantitative real-time PCR experiments were performed using peripheral blood monocytes from 10 individuals each with T/TT/T (homozygous minor allele), C/TC/T (heterozygous), and C/CC/C (homozygous major allele) haplotypes. Independently, the levels of DNMT1 protein were also compared in three individuals each by immunofluorescence. These results suggest that neither DNMT1 transcript nor the protein levels were significantly different in the peripheral blood monocytes among the individuals studied for the three groups. Taken together, our results confirm that the two minor alleles in homozygosity are associated with SZ but with no discernible effects on transcript or protein levels of DNMT1 in the peripheral blood monocytes of the small number of samples tested."> 与精神分裂症相关的DNMT1 snp (rs2228611和rs2114724)的功能分析 - betway赞助

遗传学研究

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遗传学研究/2021/文章

研究文章b|开放获取

体积 2021 |文章的ID 6698979 | https://doi.org/10.1155/2021/6698979

Sonal Saxena, Pranay Amruth Maroju, Sumana Choudhury, Vidhya Chitta Voina, Poonam Naik, kavavitha Gowdhaman, Poornima Kkani, Kiranmai Chennoju, S. Ganesh Kumar, C. Ramasubramanian, G. Prasad Rao, Trinath Jamma, Kumar Pranav Narayan, K. Naga Mohan 的功能分析DNMT1单核苷酸多态性(rs2228611rs2114724)与精神分裂症有关",遗传学研究 卷。2021 文章的ID6698979 8 页面 2021 https://doi.org/10.1155/2021/6698979

的功能分析DNMT1单核苷酸多态性(rs2228611rs2114724)与精神分裂症有关

学术编辑器:约瑟芬娜是个·梅斯特
收到了 11月25日
修改后的 2021年2月10日
接受 2021年3月17日
发表 2021年4月1日

摘要

最近的一项研究表明rs2228611(T等位基因)和rs2114724(T等位基因DNMT1并提示它们对转录本剪接的影响。我们对310名对照和304名SZ患者进行了重复研究,证实了纯合子等位基因型与SZ ( = 0.04rs2114724 = 0.0072228611)。在Bonferroni校正后,当先前发表的301例对照和325例患者的数据也被考虑在内时,这种显著的关联仍然存在( ≤0.0002)。此外,我们发现男性患者纯合子等位基因的比例在rs2114724显著高于女性( = 0.002)。当对这两个基因座进行单倍型分析时,我们观察到显著的关联T / T- - - - - -T / TT / T- - - - - -C / T = 0.04)单倍型与SZ。为了深入了解这两个snp在基因水平上的功能影响DNMT1利用10个个体的外周血单核细胞进行实时荧光定量PCR实验T / T- - - - - -T / T(纯合小等位基因);C / T- - - - - -C / T(杂合的)C / C- - - - - -C / C(纯合的主要等位基因)单倍型。独立地,DNMT1蛋白水平也通过免疫荧光在三个个体中进行了比较。这些结果表明两者都不是DNMT1三组个体外周血单核细胞的转录物和蛋白水平有显著差异。综上所述,我们的研究结果证实,纯合性中的两个次要等位基因与SZ相关,但对转录本或蛋白质水平没有明显的影响DNMT1在外周血单核细胞的少数样本测试。

1.介绍

精神分裂症(SZ)是一种复杂的疾病,全球发病率约为0.7%,有多种病因,包括遗传、环境和表观遗传机制[1- - - - - -4]。许多家族和病例对照研究发现,许多单核苷酸多态性(snp)和拷贝数变异(亚微观缺失和重复)与SZ显著相关[56]。SZ参与表观遗传机制的证据来自双胞胎研究,其中单卵(MZ)双胞胎显示41-65%的一致性[1]。在哺乳动物不同的表观遗传过程中,DNA甲基化涉及到在5位点添加甲基th胞嘧啶碳是被研究得最多的[7]。DNA甲基化是由新甲基转移酶DNMT3A和DNMT3B并由DNMT1维持。DNMT3L无催化活性,但有调节作用新创甲基化(8]。

最近,SNPs的DNMTs在印度南部的SZ患者和对照组中进行了研究[9]。这些结果表明,小等位基因的显著关联DNMT1rs2114724 = 0.02,且rs2228611, = 0.002),DNMT3Brs2424932在SZ男性中; =0.006;rs1569686在早期发病和家族病史中, = 0.03)DNMT3Lrs2070565早发性SZ以及家族病史 = 0.003)。的次要等位基因rs2114724rs2228611(图1(一)),这是当前研究的重点,已被建议影响剪接DNMT1成绩单。在这里,我们进行了一项重复研究来验证两者的关联DNMT1次要等位基因使用独立收集310名对照和304名患者。因为真核细胞中有缺陷剪接或未剪接的mrna会受到降解和转录水平的整体降低[10,我们比较了DNMT1三种单倍型(两个小等位基因纯合、两个主要等位基因纯合和杂合)个体间的转录本和蛋白质。结果在这里讨论。

2.材料与方法

2.1.患者和对照样本

这项工作得到了参与机构的机构人类伦理委员会的批准。正常对照和SZ患者由合格的精神科医生根据DSMV标准进行鉴定[11]。对照组是年龄和性别匹配的,没有任何神经精神疾病。获得知情同意后,静脉穿刺抽血5-10 ml,外周血单核细胞采用Histopaque 1077 (Merck, USA)溶液分离。纯化的单核细胞用1X磷酸盐缓冲盐水(1X PBS: 37 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na)洗涤2HPO4, 1.8 mM KH2阿宝4),用于sds -蛋白酶K法分离基因组DNA [12]和总RNA,使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen,德国)。使用SuperScript IV cDNA合成试剂盒(Thermo Fisher, USA)对总rna进行逆转录,并使用引物扩增cDNA肌动蛋白DNMT1实时聚合酶链反应(见下文)。

2.2.SNP基因分型与分析

来自20个正常个体的基因组dna被用来扩增含有该基因的区域rs2114724rs2228611位点。引物序列和退火温度见补充表1。扩增时,每10 ng基因组dna用5µ每个引物M,每卷10个µ1 .扩增条件包括95℃下的一次变性循环°C反应3min,然后进行40个PCR循环(950C: 30秒;55℃:30秒;68°:30秒),最后在68°C下延长一个周期,持续3分钟。PCR产物采用Qiaquick Gel-purification kit (Qiagen)进行凝胶纯化,采用Sanger 's dideoxy测序法进行测序。利用测序数据,鉴定出在两个位点上具有纯合子主等位基因、纯合子次等位基因和杂合子基因型的个体。通过设计引物,利用相应的基因组dna构建扩增难突变系统(ARMS)(补充表)1),可以通过PCR区分主要和次要等位基因[13]。扩增条件包括在95℃下变性1循环3 min,然后PCR 40循环(95℃:30秒;55℃:15秒;68°C: 20秒),最后在68°C下延长一个周期,持续3分钟。

ARMS-PCR引物的验证使用与测序相同的基因组DNA样本。验证后,通过ARMS-PCR扩增310例对照和304例患者的基因组dna,并利用观察到的扩增模式推断基因型和等位基因频率。使用具有特定基因型或单倍型的对照和患者的数量进行Fisher’s检验t -测试(https://www.graphpad.com/quickcalcs/contingency1/),并计算优势比(https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php) [14]。 以≤0.05为显著值。对于与SZ显著相关的特定基因型,使用在线工具CalPen进行外显率估计[15]。

2.3.实时荧光定量PCR分析

从10个正常个体的pbmc中分别制备了3种单倍型(两个位点的主要等位基因为纯合,两个位点为杂合,两个位点的次要等位基因为纯合)的cdna,并用引物扩增为DNMT1β-肌动蛋白成绩单(补充表)1),使用iTaq Universal SYBR Green Supermix (Bio-Rad,美国)和QuantStudio3 Real-time PCR System (Thermo Fisher,美国)。DNMT1表达式被归一化为β-肌动蛋白作为内源性控制来获得ΔCt值。以10个纯合主单倍型个体的ΔCt平均值为参考,计算所有30个具有3种单倍型的样本的ΔΔCt。然后通过计算2确定转录本的相对丰度−ΔΔCt值(16]。使用Microsoft Excel进行单因素方差分析(ANOVA),以确定是否存在显著差异DNMT1三组间的转录水平[17]。

2.4.免疫细胞化学

纯化后的pbmc洗涤,在1X PBS中重悬,稀释至~ 106细胞/毫升。将每种细胞悬浮液的1毫升转移到含有盖子的6孔培养皿中,在室温下静置30分钟,以使细胞附着[18]。吸出非贴壁细胞,用500固定贴壁细胞10分钟μl 4%多聚甲醛(默克公司,美国)沿井边轻轻加入。固定的细胞用1X PBS洗涤,500渗透μl 0.5% Triton X-100 (HiMedia, India)浸泡10分钟,用1X PBS洗涤5分钟,用500堵塞μ1% BSA (HiMedia, India)浸泡30分钟。将DNMT1 (Thermo Fisher, 60B1220.1)和HISTONE H3 (Cell Signaling Technologies, 4499)稀释1% BSA的一抗加入培养皿中,在4°C下孵育过夜。用1X PBS再次洗涤细胞,并与荧光标记的二抗(Cell Signaling Technologies, 4409和4412)在室温下孵育1小时。用1倍PBS重复洗涤2次,用DAPI (Thermo Fisher, D1306)反染5分钟,用1倍PBS洗涤3次,用共聚焦显微镜(徕卡:TCSSP8)安装在载玻片上观察。采用徕卡Las-X软件定量荧光强度,以HISTONE H3信号为参考。将HISTONE H3获得的信号数据归一化后,随机取每个个体20个细胞中DNMT1的相对信号进行比较。用Student’s比较了三种单倍型个体的DNMT1蛋白水平t-test(双尾),和 以≤0.05为有统计学意义。

3.结果与讨论

我们建立了ARMS-PCR实现等位基因特异性扩增,从而可靠地鉴定出两个位点上仅含有次要等位基因(纯合子次要等位基因)、仅含有主要等位基因(纯合子主要等位基因)和同时含有两个等位基因(杂合子)的样品(图2)1 (b))。我们采用arms - pcr对310名对照组和304名患者进行基因分型(材料和方法)。

将614个个体的基因型分为纯合型主等位基因、纯合型次等位基因和杂合型,并将每种基因型的个体数制成表格(见表2)1)。从这些基因型中,估计了次要等位基因的频率rs2114724对照组为0.43,患者为0.45。携带该次要等位基因的对照组与患者的数量无显著差异。另一方面,具有次要等位基因的患者数量为rs2228611(频率= 0.47)显著高于( = 0.04),频率高于对照组(频率= 0.41)。费雪的t -进行测试以确定对照组和患者之间是否有任何基因型频率显着差异。例如,310个控件中有158个C/T基因型的rs2114724其余的对照组(152人)两者皆有C/CT/T基因型。就患者而言,304名患者中有125人接受了治疗C/T基因型和其余179都有C/CT/T基因型。利用这个信息,当一条双尾鱼t -进行了测试,a 值为0.01,表明C/T对照组个体(51%)明显高于患者个体(41%)。该基因型的优势比为0.7,这意味着C/T作为对照的基因型高于精神分裂症的基因型。相似的分析表明,纯合的小等位基因型rs2114724 =0.04;优势比= 1.5253)和rs2228611 =0.007;优势比= 1.7)显著高于对照组。结合先前公布的数据[9],共611名对照和629名患者,经Bonferroni校正后,两个基因座的次要等位基因与SZ的关联更为显著( ≤0.0002),个体优势比为1.73 (rs2114724)及1.83 (rs2228611分别。


单核苷酸多态性 基因型 本研究 萨拉达莱克什米等人。[9 结合
控制 病人 优势比(CI) 价值 控制 病人 控制 病人 优势比(CI) Bonferroni-corrected 价值 外显率(CI)

rs2114724 C/C 98 (0.32) 105 (0.35) 1.14 (0.81 - -1.6) 0.44 98 (0.33) 97 (0.30) 196 (0.32) 202 (0.32) 1.00 (0.79 - -1.27) 1.000 - - - - - -
C/T 158 (0.51) 125 (0.41) 0.67 (0.49- - - - - -0.93) 0.01 160 (0.53) 147 (0.45) 318 (0.52) 272 (0.43) 0.70 (0.56- - - - - -0.88) 0.004 - - - - - -
T/T 54 (0.17) 74 (0.24) 1.52 (1.03- - - - - -2.26) 0.04 43 (0.14) 81 (0.25) 97 (0.16) 155 (0.25) 1.73 (1.31- - - - - -2.29) 0.0002 0.011 (0.008- - - - - -0.015)

rs2228611 C/C 107 (0.35) 100 (0.33) 0.93 (0.66 - -1.3) 0.73 113 (0.38) 97 (0.30) 220 (0.36) 197 (0.32) 0.81 (0.64 - -1.03) 0.164 - - - - - -
C/T 147 (0.47) 121 (0.39) 0.73 (0.53 - -1.01) 0.07 152 (0.51) 155 (0.49) 299 (0.49) 276 (0.44) 0.82 (0.65 - -1.02) 0.14 - - - - - -
T/T 56 (0.18) 83 (0.28) 1.7 (1.16 - 2.50) 0.007 34 (0.11) 68 (0.21) 90 (0.15) 151 (0.24) 1.83 (1.37- - - - - -2.44) < 0.0002 0.011 (0.008 - -0.016)

的主要和次要等位基因rs2114724rs2228611CT,分别。CI:置信区间。强调 数值表明,基因型在对照组中比在患者中发生的频率高。 加粗的值表明基因型在患者中比在对照组中出现的频率高。本研究和既往研究的对照组总数分别为310例和301例,患者总数分别为304例和325例。

接下来,我们检查了患者中次要等位基因相关基因型的分布是否存在性别特异性差异(表2)2)。为rs2114724,小等位基因纯合子的比例(52 / 170)显著高于( = 0.002)高于女性(134人中有22人)。在纯合子小等位基因型的情况下,没有这种性别特异性差异rs228611


基因型 男性 女性 卡方分析

T/T [2.95] 22 (33) [3.67] 总计χ2= 12.22;自由度= 2; value = 0.002
C / T 71 (70) [0.01] 54 (55) [0.02]
C / C [2.44] 58 (46) [3.13]

个人χ 2使用2 × 3偶然性获得的值显示在方括号中。预期的男女人数在括号内。

单倍型分析显示,对照组和患者的纯合子等位基因基因型显著相关rs2228611T/T)具有纯合子等位基因型( =0.04;优势比= 1.52)或杂合基因型rs2114724 = 0.04;优势比= 4.7)3.)。


单体型(rs2114724- - - - - -rs2228611 控制 病人 优势比(CI) 价值 外显率(CI)

C/C) ---- (C/C 96 (0.31) 97 (0.32) 1.04 (0.74 - -1.46) 0.86 - - - - - -
C/C) ---- (C/T 2 (0.01) 8 (0.03) 4.16 (0.88 - -19.76) 0.06 - - - - - -
C/C) ---- (T/T 0 (0.00) 0 (0.00) - - - - - - - - - - - - - - - - - -
C/T) ---- (C/C 11 (0.04) 3 (0.01) 0.27 (0.08 - -0.98) 0.06 - - - - - -
C/T) ---- (C/T 145 (0.47) 113 (0.37) 0.67 (0.49- - - - - -0.93) 0.01 - - - - - -
C/T) ---- (T/T 2 (0.01) 9 (0.03) 4.70 (1.01- - - - - -21.92) 0.04 0.025 (0.005- - - - - -0.182)
T/T) ---- (C/C 0 (0.00) 0 (0.00) - - - - - - - - - - - - - - - - - -
T/T) ---- (C/T 0 (0.00) 0 (0.00) - - - - - - - - - - - - - - - - - -
T/T) ---- (T/T 54 (0.17) 74 (0.24) 1.52 (1.03- - - - - -2.26) 0.04 0.01 (0.006- - - - - -0.016)

强调 数值表明,单倍型的频率在对照组明显高于在患者。 加粗的值表明患者的单倍型明显高于对照组。CI:置信区间。

两者的小等位基因rs2228611rs2114724有哪些建议会影响到DNMT1信使rna (9]。因为异常剪接或未能成功剪接的mrna是不稳定和降解的[10,我们测量了DNMT110例外周血单核细胞mRNA水平C/C- - - - - -C/CC/T- - - - - -C/T,T/T- - - - - -T/T单体型。尽管实时定量PCR数据显示单倍型内转录物水平存在差异,但平均值没有差异DNMT1三种单倍型之间的转录水平(图2)2(一个))。

作为一种独立的方法,我们通过免疫细胞化学方法比较了具有三种单倍型的三个个体的DNMT1蛋白水平(图2)2 (b))。就像…的例子一样DNMT1在转录本中,DNMT1蛋白相对量的分布在一个单倍型内是不同的,三种单倍型之间的蛋白水平没有差异(图2)2 (c))。这些结果与实时PCR比较的转录水平表明,次要等位基因单倍型(T/T- - - - - -T/T)可能与任何可识别的DNMT1转录物或蛋白质水平。

4.结论

的次要等位基因rs2114724rs2228611据报道与SZ、胃癌、卵巢癌和乳腺癌、高血压和听力损失有关[19- - - - - -24]。本文报道的结果支持这些等位基因与SZ的显著关联。我们的观察是基于611名对照和629名患者,考虑到研究的样本量较小,需要更多的研究来证实这些发现。与小等位基因影响剪接过程的预测相反,在两个位点只有小等位基因的个体的pbmc中,转录物或蛋白质水平没有明显的变化。由于这里测试的样本量很小,未来涉及更大样本量的研究可能会确定DNMT1转录物或蛋白质水平受到影响的事件。也有可能这些小等位基因的作用是神经元特有的。在这种情况下,对死后脑样本进行类似的功能分析是必要的。这些小等位基因的影响最终可能太小,甚至在大脑中也无法通过实验检测到。这种微小的影响,如果存在的话,是否与其他任何变异一起存在DNMT1基因或其他基因导致与SZ相关的可识别的分子异常,需要进一步研究。

数据可用性

手稿中的数据不包括任何需要存放在公共存储库中的文件。所收集数据的所有必要信息都在手稿中给出。

利益冲突

作者没有任何与之竞争的经济利益。

致谢

KNM实验室得到了DST-CSRI、OPERA和人类疾病研究中心的资助。免疫荧光成像在BITS-Pilani海德拉巴校区的中央分析实验室进行。Sumana Choudhury得到了人类疾病研究中心的一项奖学金的支持。

补充材料

补充表1:用于测序、arms -PCR和实时PCR分析的寡核苷酸。补充材料

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  24. H.-L。陈,Z.-M。李,肯尼迪。Liu等人,“DNA甲基转移酶1基因多态性与男性原发性高血压易感性相关。”临床与实验高血压,第40卷,no。7, pp. 695-701, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者

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