免疫正常和免疫功能低下患者的组织侵袭性胃肠道巨细胞病毒病的临床特征、内窥镜检查结果和死亡率的预测因素

摘要

背景及目的．组织侵袭性胃肠道巨细胞病毒(TI-GI CMV)疾病在免疫功能低下的患者中很常见，但在免疫功能正常的患者中患病率越来越高。本研究比较了免疫功能低下和免疫正常患者TI-GI巨细胞病毒的临床表现、内镜特征、治疗结果和住院死亡率的预测因素。方法．艾滋病毒感染、恶性肿瘤或接受免疫抑制剂(化疗、大剂量或长期皮质类固醇)的患者被定义为免疫功能低下组。获取人口统计学和住院死亡率数据并进行回顾性分析。结果．共纳入213例(89例免疫正常)组织学证实TI-GI CMV患者。免疫功能正常的患者年龄较大(70岁vs. 52岁; )，消化道出血为主要症状(47.2% vs. 29.0%; )，症状发作时间短(2天vs. 14天， )．伴随的额外gi受累仅在免疫功能低下组可见(6.5% vs. 0%; )．弥漫性胃肠道(14.5% vs. 4.5%; ）食道受累(14.5% vs. 5.6%; ）在免疫受损组中更常见，而在免疫正常组中小肠受累更常见(19.1% vs. 8.1%; )．住院总死亡率为27.7%。两组患者的住院生存率无显著性差异(Peto-Peto检验， )．ICU住院(危险比[HR] 7.21;95% CI 2.55-20.36)，败血症或休克(HR 1.98;95% CI 1.08-3.66)、营养不良(HR 2.62;95% CI 1.05-7.01)，接受化疗(HR 5.2;95% CI 1.89 ~ 14.29)为住院死亡率的独立因素。抗病毒治疗14天以上是提高生存率的唯一保护因素(Peto-Peto试验， )．结论．免疫功能正常和免疫功能低下的TI-GI巨细胞病毒患者具有明显的临床和内镜特征。两组患者住院死亡率无显著差异。死亡因素为ICU住院、败血症/休克、营养不良和接受化疗。早期诊断和抗病毒治疗可提高生存几率。

1.简介

胃肠道是组织侵入性巨细胞病毒(TI-CMV)疾病最常见的部位[1]，定义为免疫组化(IHC)中存在巨细胞病毒抗原或组织标本上出现巨细胞病毒细胞病变，同时出现局限于胃肠道器官的症状[2- - - - - -6］．TI-GI巨细胞病毒病的临床表现因消化道受累部位而异[7］．TI-CMV感染通常通过潜伏感染的重新激活在免疫功能低下的患者中发现[8］．它与高死亡率和发病率相关，特别是在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、实体器官或干细胞移植、免疫抑制剂和化疗患者中[9，10］．巨细胞病毒感染可通过血清学或病毒学检测进行诊断，但组织侵入性巨细胞病毒疾病需要组织病理学确认作为诊断的金标准[3.，7，9］．

另一方面，由于认识的提高和诊断方法的改进，免疫功能正常患者中的TI-GI巨细胞病毒病在最近的报道中越来越普遍[11- - - - - -18］．CMV在免疫抑制阶段重新激活，主要发生在危重症和老年患者[14，19，20.］．近年来的研究描述了免疫能力强的宿主胃肠道巨细胞病毒感染的临床表现及相关因素[12，15- - - - - -18］．但TI-GI CMV疾病的综合资料相对有限，由于患者数量较少，主要局限于仅CMV结肠炎，部分研究对TI-CMV疾病的诊断还没有得到组织病理学的证实。此外，抗病毒治疗对免疫功能正常患者死亡率的益处仍不清楚[21］．了解TI-GI巨细胞病毒疾病的表现和临床过程可以强调早期识别和改善免疫功能正常患者的预后。

本研究旨在比较TI-GI型巨细胞病毒患者在临床表现、内镜检查结果、危险因素、治疗结果、住院死亡率和生存预测因素等方面免疫正常和免疫功能低下患者的差异。

2.材料与方法

2.1.研究设计和数据收集

我们回顾性研究了2005年7月至2020年3月在泰国南部的三级护理大学医院Songklanagarind医院和转诊中心诊断的TI-GI CMV患者。在研究期间，我们从病理学部门的数据库中确定了所有经组织病理学证实为TI-GI巨细胞病毒的成年(年龄至少18岁)患者。有关人口统计学数据、共病、药物使用、临床表现、内镜检查结果、实验室数据、治疗方法和结果的信息来自机构医院信息系统(HIS)。对免疫功能低下组和免疫功能正常组患者的特征和结果进行比较，定义将在下一节中描述。这项研究得到了Songkla王子大学医学院人类研究伦理委员会(HREC)的批准。

2.2.术语定义

2.2.1.TI-GI巨细胞病毒疾病

TI-GI CMV疾病定义为CMV感染的证据:(1)苏木精和伊红(H&E)染色显示典型的CMV细胞病变或(2)手术切除或活检的胃肠道组织标本(即食管、胃、小肠和结肠)的免疫组化(IHC) CMV抗原阳性。所有组织组织学标本均由单一临床病理学家(P.W.)复查，在将患者纳入分析之前，该病理学家对患者的临床特征不知情，以确认TI-GI CMV的诊断。

2.2.2.免疫功能低下和免疫功能正常状态

所有符合条件的患者被分为免疫功能正常组和免疫功能低下组。诊断为HIV感染、接受实体器官或骨髓移植、中性粒细胞减少或接受免疫抑制剂，即在TI-GI CMV诊断前6个月内全身皮质类固醇剂量≥20mg /天强的松龙或等效药物超过2周、化疗和免疫调节剂(如甲氨蝶呤、硫嘌呤、环孢素和他克莫司)的患者被归类为免疫损害宿主。其余患者被认为属于免疫功能正常组，包括那些患有炎症性肠病(IBD)和低剂量或短疗程皮质类固醇给药的患者。

2.2.3.治疗结果

治疗结果根据症状、内窥镜和组织学改善进行分类。症状的改善定义为患者症状的缓解。内窥镜改良分为完全改良和部分改良两类。既往内镜所见异常内镜病变在后续内镜中全部消失为内镜完全改善，而内镜发现较既往有所改善，如溃疡大小或数量变小，黏膜出血消退，但未完全消除为部分改善。最后，组织学改善的定义是在随访的组织标本上没有CMV染色。

2.3.统计分析

描述性统计用于描述患者的基线特征。连续数据表示为或中位数和百分位数(四分位范围[IQR])，而分类数据则以受试者数量和百分比表示。独立分析两组患者的差异 -测试和曼-惠特尼测试用检验方法对连续数据进行比较。分类数据采用卡方检验或费雪精确检验。采用Kaplan-Meier法与log-rank检验或Peto-Peto检验比较两组住院死亡率。采用Cox比例风险模型，对住院死亡率和生存率的预测因素进行单因素分析，多因素分析仅包括有a的变量单因素分析值小于0.2。一个< 0.05为差异有统计学意义。所有统计分析均使用R程序3.6.3版进行。

3.结果

在研究期间病理部门数据库确定的315例胃肠道巨细胞病毒感染患者中，102例患者被排除在分析之外(图2)1): 28例患者医疗信息不充分，25例患者因失访或转诊无法评估治疗效果，49例患者因病理学家复查组织标本后认为无细胞质改变，诊断不确定，认为为非组织侵袭型CMV感染(无辜旁观者)。共有213例患者纳入分析:124例(58.2%)免疫功能低下患者和89例(41.8%)免疫功能正常患者。

124例免疫功能低下患者中，34.7%为HIV感染，38.7%为实体或血液系统恶性肿瘤，5.6%为器官移植受者，10.5%为中性粒细胞减少症。全身皮质类固醇、化疗和其他免疫抑制剂的使用分别占26.6%、5.6%和16.9%。在HIV患者中，CD4细胞计数中位数为52个/mm^3.(范围4-226)，88.4%有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)机会感染史。对于非皮质类固醇免疫抑制剂，免疫抑制组使用的有硫嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、他克莫司、环孢素或其他生物制剂。

TI-GI巨细胞病毒病免疫功能正常和免疫功能低下患者的比较

3.1.患者特征、共病和临床情况

42%的TI-GI CMV患者具有免疫功能。两组患者特征比较见表1．免疫功能正常组的患者年龄明显大于免疫功能低下组(70岁vs. 52岁)。 )．在诊断时，免疫功能正常的患者更有可能在住院环境中被诊断出来(43.8% vs. 34.7%，）需要更多的重症监护病房入院(30.3% vs. 9.7%， )，免疫功能低下的患者更有可能在门诊被诊断出来(55.6% vs. 25.8%， )．


特征	整体( ）	免疫功能不全的( ）	免疫活性的( ）	价值

年龄(年)，中位数(IQR)	62 (47 - 72)	52 (37 - 67)	70年(63 - 79)	< 0.001
男性的性别	134 (62.9)	83 (66.9)	51 (57.3)	0.197
诊断时的临床情况
门诊	92 (43.2)	69 (55.6)	23日(25.8)	< 0.001
35例患者。	82 (38.5)	43 (34.7)	39 (43.8)	< 0.001
重症监护室	39 (18.3)	12 (9.7)	27日(30.3)	< 0.001
诊断所需时间(天) 中位数(差)	16 (8-41)	14(比较)	19 (4-41)	0.045
免疫功能不全的条件
艾滋病毒感染	43 (20.2)	43 (34.7)	0	< 0.001
固体肿瘤	29 (13.6)	29 (23.4)	0	< 0.001
血液恶性肿瘤	19日(8.9)	19日(15.3)	0	< 0.001
器官移植	7 (3.3)	7 (5.6)	0	0.043
免疫抑制药物	21日(9.9)	21日(16.9)	0	< 0.001
嗜中性白血球减少症	14 (6.6)	13 (10.5)	0	0.010
化疗	7 (3.3)	7 (5.6)	0	0.043
系统性皮质类固醇^__	33 (15.5)	33 (26.6)	0	< 0.001
并发症
脓毒症	59 (27.7)	29 (23.4)	30 (33.7)	0.132
CKD III-IV期，ESRD	86 (40.4)	30 (24.2)	56 (62.9)	< 0.001
呼吸衰竭	59 (27.7)	25 (20.2)	34 (38.2)	0.006
炎症性肠病	15日(7)	11 (8.9)	4 (4.5)	0.337
卧床不起的地位	8 (3.8)	0 (0)	8 (9)	< 0.001
肝硬化	15日(7)	8 (6.5)	7 (7.9)	0.900
自身免疫性疾病。	14 (6.6)	9 (7.3)	5 (5.6)	0.845
控制不良的DM	15日(7)	3 (2.4)	12 (13.5)	0.004
Malnutritional状态^‡	131 (61.5)	67 (54.0)	64 (71.9)	0.012
高龄(>65岁)	95 (44.6)	36 (29)	59 (66.3)	< 0.001
药物的使用
低剂量皮质类固醇	16 (7.5)	7 (5.6)	9 (10.1)	0.339
暴露抗生素(>14天)	37 (17.4)	10 (8.1)	27日(30.3)	< 0.001

除非另有说明，数据以数字(百分比)表示。^__全身皮质类固醇剂量≥20mg /天泼尼松龙或同等剂量，>2周。^‡营养不良状态定义为低体重指数(<18.5 kg/m)²)和血清白蛋白<3 g/dL。缩写:HIV:人体免疫缺陷病毒;CKD:慢性肾脏疾病;终末期肾病;DM:糖尿病;IQR:四分位间距。

如表所示1， TI-GI CMV免疫功能正常患者多为高龄(>为65岁)，占66.3%，71.9%为营养不良状态(定义为低体重指数小于18.5 kg/m)²血清白蛋白<3.0 g/dL)， 62.9% CKD至少为III期。这些潜在的特征在免疫功能正常的宿主中比免疫功能低下的宿主中更为常见。在免疫功能正常的TI-GI巨细胞病毒中发现的其他合并症也比免疫功能低下的患者更常见，包括呼吸衰竭、卧床不起和糖尿病控制不良(定义为毫克%);虽然不是很普遍，但这些特征在免疫能力强的组中明显更高。

3.2.临床表现

免疫功能正常组和免疫功能低下组的症状也不同，见表2．免疫功能正常的患者消化道出血发生率明显更高(47.2% vs. 29.0%)。 )．而吞咽困难或咽痛(14.5% vs. 4.5%，）体重显著下降(17.7% vs. 3.4%，）与免疫功能正常的患者相比，免疫功能低下的患者更有可能出现症状。腹泻是TI-GI型CMV最常见的表现症状，两组均占一半以上。尽管免疫功能正常的患者出现症状的时间比免疫功能低下的患者短(分别为2天vs. 14天; )，与免疫功能不全组相比，免疫功能正常组诊断TI-GI CMV疾病所需的时间明显更长(分别为19.6天vs. 14.0天; )．


特征	整体( ）	免疫功能不全的( ）	免疫活性的( ）	价值

表现症状
发病天数中位数(差)	7 (1 - 84)	14 (1 - 84)	2 (21)	0.018
消化道出血	78 (36.6)	36 (29.0)	42 (47.2)	0.010
腹部疼痛	45 (21.1)	32 (25.8)	13 (14.6)	0.071
腹泻	120 (56.3)	70 (56.5)	50 (56.2)	1.000
咽痛或吞咽困难	22日(10.3)	18 (14.5)	4 (4.5)	0.032
恶心/呕吐	7 (3.3)	5 (4.0)	2 (2.2)	0.702
显著减重	25 (11.7)	22日(17.7)	3 (3.4)	0.003
发热	55 (25.8)	29 (23.4)	26日(29.2)	0.424
涉及地点
食道	23日(10.8)	18 (14.5)	5 (5.6)	0.046
胃	11 (5.2)	7 (5.6)	4 (4.5)	0.765
小肠	27日(12.7)	10 (8.1)	17 (19.1)	0.029
结肠和直肠	130 (61.0)	71 (57.3)	59 (66.3)	0.234
弥漫性GI病变(≥2个部位)	22日(10.3)	18 (14.5)	4 (4.5)	0.032
Extra-GI参与	8 (3.8)	8 (6.5)	0 (0)	0.022
内窥镜发现
发红、水肿	21日(9.9)	18 (14.5)	3 (3.4)	0.021
粘膜出血	14 (6.6)	5 (4.0)	9 (10.1)	0.137
侵蚀	26日(12.2)	13 (10.5)	13 (14.6)	0.487
溃疡	139 (65.3)	81 (65.3)	58 (65.2)	1.000
质量	9 (4.2)	6 (4.8)	3 (3.4)	0.738
Pseudomembranous	5 (2.3)	1 (0.8)	4 (4.5)	0.163

除非另有说明，数据以数字(百分比)表示。缩写:GI:胃肠道;IQR:四分位间距。

3.3.TI-GI CMV疾病的受累部位

为了明确诊断TI-CMV病，根据症状表现，从可疑感染部位的指数中提取组织标本。本研究患者TI-CMV疾病标本通过食管胃十二指肠镜(25.6%)、乙状结肠镜或结肠镜(62.9%)、球囊辅助肠镜(2.4%)或双向内窥镜联合手术(8.3%)获得。两组TI-GI CMV感染受累部位及内镜发现情况比较见表2．

在免疫功能正常组和免疫功能低下组中，结肠和直肠是最常见的受累部位(66.3% vs. 57.3%)。，分别)。有趣的是，免疫正常组的小肠受累率高于免疫受损组(19.1% vs. 8.1%)。 )，而食道受累(14.5% vs. 5.6%，）以及弥漫性TI-GI CMV感染，涉及胃肠道≥2个位点(14.5% vs. 4.5%，）在免疫功能低下组明显更高。22例患者有一个以上部位的胃肠道巨细胞病毒感染;11例结肠合并小肠受累(空肠感染( ）及十二指肠感染( ）)；5例患者有结肠和胃受累;食管和胃受累4例;2例患者有胃和十二指肠受累。此外，仅在免疫功能低下组观察到外gi器官并发CMV感染(6.5% vs. 0%)。 )．其中5例并发巨细胞病毒视网膜炎，2例并发肺炎，1例并发巨细胞病毒脑膜脑炎。

3.4.TI-GI巨细胞病毒病的内镜检查结果

溃疡性病变是两组中最常见的内镜检查结果，约有三分之二的患者可见，如表所示必威24902．更详细地说，38%的患者溃疡表现为单一病变，62%的患者溃疡表现为多个病变。深溃疡(54%)和穿孔溃疡(27%)是TI-CMV溃疡的共同特征。相对较轻的病变、弥漫性或局灶性红斑以及黏膜水肿在免疫功能低下组比免疫功能正常组更常见(分别为3.4% vs. 14.5%; )．在其他发现中，糜烂性病变或阿弗他溃疡(< 5mm)和弥漫性粘膜出血分别仅为12.2%和6.6%，而少数患者具有非典型性内镜发现，包括肿块(4.2%)和假膜性病变(2.3%)。

3.5.治疗和结果

213例TI-GI巨细胞病毒感染患者中，173例(81.2%)接受抗病毒治疗。免疫功能正常组接受抗病毒药物的比例高于免疫功能低下组(分别为89.9% vs. 75.0%)。 )，如表所示3.．大多数患者(76.5%)使用更昔洛韦作为诱导治疗和第一种抗病毒药物，部分患者在更昔洛韦诱导后使用缬更昔洛韦作为口服维持治疗。只有10例患者(16.9%)使用valganciclovir作为初始抗病毒药物。抗病毒治疗时间在两组之间没有差异(免疫功能低下患者20.1天，免疫功能正常的宿主19天， )．


治疗和结果	整体( ）	免疫功能不全的( ）	免疫活性的( ）	价值

抗病毒治疗	173 (81.2)	93 (75.0)	80 (89.9)	0.010
更昔洛韦	163 (76.5)	90 (72.6)	73 (82.0)	0.150
缬	10 (16.9)	3 (22.6)	7 (0.09)	0.225
治疗时间(天)，平均(SD)	19.6 (9.7)	20.1 (8.9)	19.0 (10.5)	0.456
内镜随访时间(天)，平均值(SD)	24.7 (7.3)	23.4 (7.4)	26.6 (8.7)	0.673
抗病毒治疗后症状改善^__	127 (73.4)	70 (75.3)	57 (71.3)	0.115
内镜随访	97 (45.5)	54 (43.5)	43 (48.3)	0.671
完成改进^‡	25 (25.8)	11 (20.4)	14 (32.6)	0.048
部分改进^‡	59 (60.8)	36 (66.7)	23日(53.5)	0.180
没有改善。	13 (13.4)	7 (13.0)	6 (14.0)	0.725
组织学改善^‡	78 (80.4)	42 (77.8)	36 (83.7)	0.365
穿孔	2 (0.9)	1 (0.8)	1 (1.1)	1.000
复发感染	8 (3.8)	7 (5.6)	1 (1.1)	0.143
35例死亡	59 (27.7)	34 (27.4)	25 (28.1)	0.812
自发症状和/或内镜下改善，无需抗病毒治疗	8(3.8)(非治疗的20%)	3(1.4)(9.7%的非治疗)	5(5.6)(55%的非治疗)	0.035

除非另有说明，数据以数字(百分比)表示。^__根据接受抗病毒治疗的患者数量计算症状改善^‡根据内镜随访患者数量计算内镜和组织学改善情况。

在接受抗病毒治疗的患者中，127例(73.4%)患者的症状得到改善，两组患者的症状缓解无显著差异。213例患者中97例(45.5%)接受了内镜随访。两组间随访内镜时间无差异。在随访的内镜检查中，大多数患者(86.6%)的内镜检查结果得到改善。免疫功能正常组和免疫功能低下组的部分内镜改善无显著差异(53.5% vs. 66.7%，）;然而，与免疫功能低下组相比，免疫功能正常组实现内镜下完全改善的患者数量更多(分别为32.5%和20.4%)。 )．所有接受内镜随访的病例均采集组织样本，以评估组织学改善情况，组织学改善超过80%，两组间组织学改善率无显著性差异(77.8% vs. 83.7%， )．

在随访内镜下组织标本中仍有CMV感染的患者中，12例中的6例(50%)和7例中的4例(57.1%)继续给予抗病毒治疗，6例中的5例和4例免疫功能障碍和免疫功能正常的患者分别接受了延长抗病毒治疗，TI-GI CMV疾病随后得到明显缓解。此外，两组间住院死亡率无差异，见表4．


	(总）	免疫功能不全的( ）	免疫活性的( ）	价值

治疗
继续接受抗病毒治疗	10 (52.6%)	6 (50%)	4 (57.1%)	0.870
没有进一步的抗病毒治疗/只是观察治疗	9 (47.4%)	6 (50%)	3 (42.9%)	0.645
随访结果
重复内镜和组织学检查的改进	9 (47.4%)	5 (41.7%)	4 (57.1%)	0.730
35例死亡	8 (42.1%)	6 (50.0%)	2 (28.6%)	0.065
没有其他医院随访/转诊的数据	2 (10.5%)	1 (8.3%)	1 (14.3%)	0.900

2例患者在接受抗病毒治疗后仍出现肠穿孔，需要紧急手术治疗。免疫功能低下组1例患者在抗病毒治疗第四天出现乙状结肠穿孔伴腹膜炎。免疫功能正常组1例，抗病毒治疗第5天持续腹痛发热，腹部ct检查发现空肠穿孔。

8例患者(3.8%)复发TI-GI巨细胞病毒疾病，定义为内镜和组织学消除先前感染后复发TI-GI巨细胞病毒疾病。中位随访时间48个月(3 ~ 76个月)，中位复发时间5.5个月(1.8 ~ 27.5个月)。8例复发感染患者中有7例免疫功能低下，而免疫正常组中只有1例复发TI-GI CMV疾病(5.6% vs. 1.1%)。 )．

在未接受抗病毒治疗的40例患者中，随访期间观察到8例(20%)患者症状或内镜检查的自发改善。与免疫功能低下组相比，免疫功能正常组有更高的自发改善率(分别为55% vs. 9.7%; )．

3.6.住院死亡率及其预测因素

213例患者中59例(27.7%)在住院期间死亡，免疫功能低下组34例，免疫功能正常组25例。两组患者的住院死亡率无显著差异(27.4% vs. 28.1%，）中位住院时间为26天(范围3-184天)。免疫功能低下组和免疫功能正常组之间，TI-GI巨细胞病毒患者的住院生存概率不显著(Peto-Peto试验，）(图2)．

采用单因素和多因素分析分析住院死亡率的预测因素，包括年龄、临床环境、基础疾病、共病和药物使用(表2)5)．多因素分析显示，4个因素是住院病死率的独立预测因素，即ICU入院(危险比[HR] 7.21, 95% CI 2.55 ~ 20.36; )，接受化疗、靶向治疗或免疫治疗(HR 5.2, 95% CI 1.89-14.29; )，营养不良状态(HR 2.62, 95% CI 1.05-7.01; )，存在脓毒症或休克(HR 1.98, 95% CI 1.08-3.66; )．


可变因素	单变量价值	多元^__ 价值	危险比(95% CI)

免疫状态	0.722		-
高龄(>65岁)	0.045	0.594	0.85 (0.47 - -1.54)
ICU住院	< 0.001	< 0.001	7.21 (2.55 - -20.36)
艾滋病毒感染	0.431	-	-
固体/血液癌症	0.003	0.530	0.77 (0.34 - -1.76)
免疫抑制药物	0.225	-	-
化疗	0.01	0.006	5.2 (1.89 - -14.29)
小剂量强的松	0.384	-	-
脓毒症/冲击	< 0.001	0.025	1.98 (1.08 - -3.66)
CKD ESRD /	0.004	0.299	1.38 (0.75 - -2.52)
呼吸衰竭	< 0.001	0.148	1.62 (0.83 - -3.13)
肝硬化	0.472	-	-
嗜中性白血球减少症	0.059	0.160	2.0 (0.79 - -5.04)
卧床不起	0.997	-	-
炎症性肠病	0.537	-	-
自身免疫性疾病	0.923	-	-
糖尿病	0.087	0.294	1.62 (0.68 - -3.82)
营养不良状态	< 0.001	0.040	2.62 (1.05 - -7.01)

^__带有a的变量采用Cox比例风险回归模型进行多变量分析。缩写:ICU:重症监护室;艾滋病毒:人体免疫缺陷病毒;CKD:慢性肾脏疾病;终末期肾病。

我们还确定了抗病毒治疗的持续时间是否影响患者的死亡率。多因素分析显示，抗病毒治疗15天或更长时间与较低的住院死亡率相关(HR 0.21, 95% CI 0.09-0.46， )．我们将患者分为抗病毒治疗≤14天组和>14天组。使用Kaplan-Meier生存曲线和Peto-Peto检验，接受抗病毒治疗超过14天的患者有明显更好的生存结局(图3.)．

4.讨论

TI-GI CMV感染多见于免疫功能低下患者。然而，由于认识的增加，最近在免疫功能正常的患者中诊断这种疾病的人数有所增加。我们的研究表明，TI-GI巨细胞病毒疾病在免疫功能正常的患者中很常见，占所有TI-GI巨细胞病毒患者的42%，这与之前的队列相当，其中31%-60%是在免疫功能正常的宿主中发现的感染[16，18］．

本研究强调了免疫功能正常患者的临床状况，这使他们易于患上TI-GI CMV疾病。我们发现免疫正常患者中的TI-GI CMV大多为老年(66.3%)、营养不良(71.9%)和有基础慢性肾脏疾病(62.9%)。老年和多种合并症，特别是器官衰竭，先前在免疫功能正常的患者中报道较多[11，14- - - - - -18，22］．可能的机制是这些危险因素与获得性免疫功能障碍有关。老年人的免疫系统较弱，因为随着年龄的增长，细胞和体液免疫功能会下降，从而导致各种感染[23，24］．肾衰竭或尿毒症患者的免疫调节受损，抑制了防御肠道病原体的先天和适应性免疫以及黏膜免疫失调[25］．

这项研究表明，四分之三的免疫功能正常的患者是在住院环境中被诊断出来的，其中三分之一需要重症监护住院。此前有研究报道，27-33%的免疫功能正常的危重症患者常出现CMV的再激活[19]，因为严重的疾病会因过度的炎症细胞因子而导致短暂的免疫瘫痪，并导致CMV的再激活[19，20.］．

我们发现炎症性肠病、肝硬化、低剂量或短期全身使用皮质类固醇的患者TI-GI CMV感染风险没有增加。尽管肝硬化患者的免疫状态也可能发生改变，但我们的研究表明，在免疫能力方面，这并不是TI-GI CMV疾病的危险因素，这与之前的队列研究相似[18］．如果IBD患者没有接受免疫抑制剂或高剂量皮质类固醇，他们本身并不是TI-GI CMV疾病的高风险群体。CMV结肠炎的风险增加仅见于服用高剂量皮质类固醇或免疫抑制剂的活动性溃疡性结肠炎患者[16，26- - - - - -29］．

在我们的研究中，与免疫功能低下的患者相比，免疫功能正常的患者出现急性胃肠道出血的症状明显更高，这与之前的报道相似[14- - - - - -18］．巨细胞病毒可引起内皮细胞炎症和血管炎，导致黏膜缺血和随后的胃肠道出血[30.，31]，而免疫功能正常的TI-GI CMV患者年龄较大，且有多种合并症，这类患者的粘膜愈合较差，临床表现为消化道出血较多。

与免疫功能正常的患者相比，TI-GI CMV疾病在免疫功能低下的患者中更广泛地累及胃肠道，复发风险也更高[32］．更重要的是，我们的研究证实，同时胃肠道外巨细胞病毒感染仅见于免疫功能低下的患者，与之前的队列相似[18］．

在免疫功能正常的患者中，症状发作时间比免疫功能低下的患者短。这可能是由于hiv感染患者或免疫抑制受体的宿主免疫防御病毒抗原的反应受损，使得他们的临床发作很微妙[33］．相反，在免疫功能正常的患者中，诊断TI-GI CMV疾病所需的时间较长。我们假设在免疫功能正常的患者中，医生可能对CMV感染的怀疑指数较低，导致对CMV疾病的调查通常延迟。

大多数TI-GI巨细胞病毒病的内镜检查结果为溃疡性病变，如大多数报道所示[12，14，16- - - - - -18，31］．两组之间没有病理特征来帮助区分TI-GI CMV疾病。但黏膜红斑或水肿等非特异性病变可作为TI-CMV在少数患者的内镜下表现，尤其是免疫功能低下组。这凸显了即使在临床怀疑患者中仅观察到非特异性病变，组织活检也可以提高TI-CMV的诊断率。

TI-GI巨细胞病毒患者的住院死亡率在免疫功能低下组和免疫功能正常组之间无显著差异。早期队列报告的死亡率为7.8至71% [14- - - - - -18］．在我们的研究中，总住院死亡率为27%，与Le等人的报告相似(26%)[17］．

与较高死亡率相关的独立预测因素分别为需要ICU住院的危重患者、接受化疗的患者、营养不良和败血症/休克。与之前的队列研究相比，在我们的研究中，宿主免疫状态(免疫功能正常或免疫功能低下)并不是死亡率的显著因素[17，18］．TI-CMV疾病通常推荐治疗[4］．根据目前的指南，建议在实体器官移植受者中使用更昔洛韦至少2-3周[9，34，35］．我们的研究发现抗病毒治疗时间超过14天与更好的生存概率相关。

两组患者在症状、内窥镜检查和组织学方面的改善无显著差异，但免疫功能正常组的内镜完全改善率较高。我们假设免疫正常组的免疫反应可能更有弹性，导致粘膜恢复的时间更快。

我们的研究还表明，55%未接受抗病毒治疗的免疫功能正常的患者自发地缓解了TI-GI巨细胞病毒感染。相比之下，在未接受治疗的免疫功能低下患者中，自发消退的发生率仅为9.7%。来自系统回顾的数据显示，CMV结肠炎的自发解决可能发生在免疫能力强的患者年龄，无合并症[22];因此，应考虑在有免疫能力的个体中选择抗病毒药物。

在这个队列中，免疫功能正常的患者接受抗病毒治疗的效果比免疫功能低下的患者更显著，因为免疫功能正常的患者的临床情况通常更严重，医生可能会考虑更容易开始治疗。相比之下，免疫功能低下的患者症状更少，可能有更高的不良反应和药物与更昔洛韦相互作用的风险[36]，因为这种感染通常发生在中性粒细胞减少症、HIV感染和接受多种免疫抑制剂的患者。

本研究的优点是:本研究报告了大量的患者，比较了免疫正常组和免疫功能低下组的TI-GI CMV疾病，全面明确了患者的特点、临床和内镜表现、住院死亡率及其预测因素。此外，所有纳入的患者都经过活检证实，所有标本都由病理学家复查，以确认组织侵袭性CMV疾病。然而，本研究也存在一些局限性。首先，免疫功能正常的患者多为老年人，临床情况较免疫功能低下的患者更为严重。免疫功能正常组接受抗病毒治疗的时间也明显大于免疫功能低下组，这些因素可能会影响生存结局。第二，我们的研究没有提供血清学CMV检测以及CMV病毒载量;然而，组织学诊断仍然是诊断CMV疾病的金标准，因为CMV病毒血症在CMV疾病中并不普遍，特别是在胃肠道中[10，37］．第三，本研究没有对内镜活检进行CMV定量聚合酶链反应(qPCR)，因为qPCR是一种新开发的方法。最近的研究表明，qPCR与明确的组织病理学诊断结合使用可提高诊断率。不过，我们必须意识到非致病性病毒脱落的可能性[38］．最后，根据研究的回顾性性质，可能会有一些缺失的信息。

5.结论

免疫功能正常和免疫功能低下的TI-GI巨细胞病毒患者具有明显的临床和内镜特征。与免疫功能低下的患者相比，免疫功能正常的患者年龄较大，有更多的合并症，出现时更多的胃肠道出血，症状发作时间较短。然而，住院死亡率没有差异。TI-GI型巨细胞病毒疾病死亡率较高的相关因素为需要ICU入院、败血症或休克、营养不良和接受化疗。早期诊断和抗病毒治疗可提高生存几率。

数据可用性

支持本研究结果的数据可根据要求从通讯作者处获得。

伦理批准

本研究方案由宋卡王子大学医学院人类研究伦理委员会(HREC)审查并批准(参考编号:REC. 63-003-14-1)。

由于研究的回顾性性质，我们放弃了纳入患者的书面知情同意。

利益冲突

所有作者声明与本研究没有利益冲突。

作者的贡献

研究设计、数据分析和解释涉及到Panu W、NR、NP和Poowadon W。手稿草稿由Panu W和NR撰写。PS、SJ、NC和TP批准最终手稿。所有作者都有责任对手稿进行重要的修改和最终的批准。

致谢

作者感谢颂克拉王子大学医学院和颂克拉那嘉德医院NKC消化病学和肝病研究所提供的医疗数据和学术支持。

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