国际阿尔茨海默病杂志

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国际阿尔茨海默病杂志/2020/文章

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体积 2020 |文章的ID 2142854 | https://doi.org/10.1155/2020/2142854

Mikko Kärkkäinen, Mithilesh Prakash, Marzieh Zare, Jussi Tohka,阿尔茨海默氏症神经成像倡议 通过层次聚类发现轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)的脑结构成像表型”,国际阿尔茨海默病杂志 卷。2020 文章的ID2142854 13 页面 2020 https://doi.org/10.1155/2020/2142854

通过层次聚类发现轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)的脑结构成像表型

学术编辑器:乔治·t·格罗斯伯格
收到了 2020年2月21日
修改后的 2020年5月27日
接受 6月29日2020
发表 2020年11月16日

摘要

采用分层聚类算法对751名轻度认知障碍(MCI)受试者、282名阿尔茨海默病(AD)患者和428名正常对照(NC)受试者的磁共振图像(MRI)进行了分析。核磁共振图像预处理为灰质密度图,并注册到立体定向空间。首先通过回归年龄、性别和受教育年数来绘制灰质密度图,然后进行分层聚类,我们发现聚类显示了典型AD、皮质驱动型非典型AD、边缘显性AD和早发型AD (EOAD)的结构特征。在这些集群中,EOAD受试者表现出明显的皮质灰质萎缩和楔前叶萎缩。此外,在36个月的纵向随访期间,用ADAS斜坡测量的EOAD受试者有最高的进展率。在MCI受试者中观察到脑萎缩模式的显著异质性。我们发现了稳定的MCI集群,快速进展的弥漫性脑萎缩集群,MCI受试者表现出与典型或非典型AD受试者相似的萎缩模式。在涉及小脑前部和额叶皮层的MCI受试者中发现了结构表型的双向差异。MCI受试者的多样性表明,MCI受试者的结构表型值得在一个显著更大的队列中进行更详细的研究。我们的研究结果表明,层级凝聚聚类方法是一个有效的工具,将一个队列的受试者灰质萎缩为一致的集群显示不同的结构表型。

1.简介

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病,也是引致痴呆的原因[1].阿尔茨海默病的典型早期症状是短期记忆丧失、语言障碍、定向障碍、情绪波动和行为问题。大脑皮层和内侧颞叶的萎缩是阿尔茨海默病伴随脑室增大的典型特征[2].细胞外淀粉样斑块和过度磷酸化tau蛋白的神经元内缠结被广泛认为是阿尔茨海默病的中心标记物[3.4].

遗传变异和不同的环境暴露导致神经退行性模式的异质性。使用复杂的计算机辅助工具发现并对这些模式(群)进行分类,从而将受试者分组到更同质的组,这在临床上是有用的[15- - - - - -7].特别是,它将有助于通过应用计算工具检查核磁共振来预测AD的发作。为此,应用数学中的数据聚类方法在神经科学中得到了越来越多的应用[8].这些方法的目标是通过最大化某种相似条件来对主题进行分组或聚类,这通常是一个可以为两个聚类计算的数值度量。属于同一类群的研究对象可能在MCI和AD的发病机制上有相似之处,这可以阐明疾病的发病机制,特别是当遗传、人口统计学和临床数据结合在一起时。现有几种聚类算法[8]:基于连接的聚类或层次聚类、基于质心的聚类和基于分布或基于密度的聚类。对于高维数据,最近的发展如CLIQUE已经获得了一些流行[9].

聚类方法似乎很适合根据疾病进展的不同阶段的各种疾病亚型所表现的结构表型将受试者划分为不同的类别。该领域的前人工作通过计算方法,包括聚类方法,发现了MCI/AD被试的不同结构表型,如表所示15- - - - - -710- - - - - -18].例如,在[1617,海马保留型AD亚型(即皮质驱动萎缩和海马相对保留)比典型AD和边缘主导型AD表现出更强的进展(通过认知MMSE和ADAS评分来衡量)。Ferreira等人发现,典型AD和边缘为主的AD的CDR(临床痴呆评分)和MMSE(迷你精神状态检查)下降的临床进展率最差,而海马保留亚型和无萎缩亚型的进展速度较慢[11].不同程度的衰退被认为是由皮层萎缩驱动的,这种萎缩在年轻的保留海马的AD亚型中最为严重,而边缘主导亚型表现出更严重的海马萎缩和更少的皮质萎缩[141617].典型的AD(或迟发性AD, LOAD)表现出相当相同的两种萎缩模式[16].考虑到聚类算法在识别MCI/AD病理的不同亚型方面的潜力,可以解释通过聚类获得的结果。患有海马保留型AD的患者死得更早,其中男性的比例更高,如观察到的,[16].边缘性AD患者通常年龄较大,其中女性比例较高。与失忆密切相关的神经纤维缠结数量在边缘显性亚型的海马中高于海马保留亚型[10].APOE 被认为在保留海马的非典型AD亚型中所起的作用略小于其他亚型[16].


参考 MCI或AD 方法 应用程序

5 MCI 多层聚类 快速和缓慢下降的鉴别
11 广告 视觉评分量表 识别AD子类型
12 广告 随机森林两两相似度与层次聚类 AD亚型的退化率不同
7 广告 -意味着聚类和支持向量机 AD萎缩的亚型
18 MCI和AD 体素的统计分析和回归模型 脑萎缩w.r.t年龄和APOE基因型
14 广告 基于体素的形态测量,使用方差分析进行统计分析 AD亚型的区域萎缩模式和进展率
16 广告 神经纤维缠结计数采用数字显微镜,统计方法(ANOVA, -测试) AD的亚型和明显的临床特征
17 广告 皮质,海马体积测量,统计方法 AD亚型的进展率
21 MCI和AD 分布形态测量学 萎缩模式与MCI到AD的进展相关
19 MCI和AD 半监督机器学习与随机森林分类 预测从MCI到AD的转化
22 广告 基于体素的形态测量和回归分析 早发型阿尔茨海默病的楔前叶萎缩

这项工作的主要重点是量化各种新兴结构表型之间的差异与层次聚类方法发现,并根据现有的知识讨论表型。我们的研究结果验证了凝聚层次聚类可以用于灰质萎缩的分类模式,并且我们的结果与现有的AD受试者的不同方法得到的结果一致。对于MCI受试者,我们观察到更多不同的萎缩模式,需要进一步研究与MCI相关的发病机制和结构变化。

出基于聚类算法的出版物表15712],许多都有需要基于先验信息设置集群数量的限制。而在本文应用的分层聚类中,可以根据数据来确定聚类(子类型)的数量。不同于其他层次聚类算法[512],我们基于凝聚距离的聚类方法考虑了包括MCI、AD和对照受试者在内的队列,能够一次性产生大量显示不同结构表型的聚类。正如后面将要讨论的,我们的结果与之前发表的和公认的用完全不同的方法获得的结果的一致性通常是好的,我们还获得了新的结构表型,其意义尚未确定,为进一步研究提供了有趣的材料。此外,我们提出了一种新的聚类分析方法,通过统计参数映射说明聚类之间的差异,应用于基于脑成像表型的亚型识别。

2.材料与方法

2.1.ADNI数据

ADNI计划于2003年启动,作为一个公私合作伙伴关系,由首席研究员Michael W. Weiner MD领导。ADNI的主要目标是测试是否可以将连续MRI、PET、其他生物标记物以及临床和神经心理学评估结合起来衡量MCI和早期AD的进展。

本研究中考虑的ADNI材料包括所有来自ADNI1、ADNI- go和ADNI2的受试者,其基线MRI数据(t1加权MP-RAGE序列在1.5特斯拉或3.0特斯拉)通常 体素大小约为 是可用的。这导致了一个1560名受试者的数据库,其中1461人有基线诊断、年龄、APOE和初始ADAS数据可用。这1461名受试者构成了这项工作的样本。

2.2.主题

学科特征列于表中2.在我们的队列中,共有428名受试者为正常对照(NC),而751名受试者被诊断为MCI, 282名受试者在基线时患有阿尔茨海默病(AD),见表2.在我们的队列中有805名男性和656名女性。我们使用人口统计数据(性别,年龄,受教育年限),APOE 基因型和基线后0、12、24、36个月的随访数据(诊断和ADAS评分)作为临床辅助信息。ADAS评分用于监测基线后的疾病进展,临床诊断用于跟踪状态变化。APOE NC组(至少一个等位基因)患病率为27.3%,MCI组为49.3%,AD组为66.7%。


基线时平均ADAS评分 ADAS评分标准在基线 没有APOE APOE 杂合的 APOE 比如

数控 9.4 4.3 311 106 11 428
MCI 16.6 6.8 381 290 80 751
广告 29.8 8.0 94 130 58 282
Σ - - - - - - - - - - - - 786 526 149 1461

2.3.核磁共振成像预处理

预处理是使不同受试者之间的图像数据具有可比性的关键。MRI数据的预处理由全自动的CAT12管道完成(CAT = Computational Anatomy Toolbox,http://www.neuro.uni-jena.de/cat/).这些图像是定量的(每个体素的强度对应于该体素中灰质(GM)的数量),由于空间归一化,它们可以逐体素进行比较。图像预处理的细节可以在附录中找到。预处理后的图像称为GM密度图像。

我们通过一种类似于[中引入的]的线性回归技术来消除混淆。19]:以体素GM密度值为因变量,拟合以年龄、性别、扫描仪场强(二进制编码为 而且 ),和受教育年限作为自变量,以体素为基础,使用NC受试者的数据。然后,将该回归模型应用于MCI和AD受试者的数据,并将模型的残差作为感兴趣的变量。

要使用分层聚类,我们必须定义任意两幅图像之间的距离。这种成像表型距离被计算为体素强度在大脑掩膜上的曼哈顿距离。这就产生了一个所有主题之间距离的对称矩阵,作为分层聚类算法的输入。我们注意到所有学科都被纳入聚类,尽管我们的主要兴趣在于MCI和AD学科。

2.4.聚类方法

我们使用聚类分层聚类算法对受试者进行聚类,该算法具有在[中描述的最远邻居度量20.],即完全链接算法。计算从1461个独立的集群开始,随着计算的进行,这些集群被逐步合并。每次迭代都通过融合两个集群来减少一个集群的数量。两个融合团簇,A和B,是元素的最大距离最小的团簇。也就是说,我们找到了A和B 最小化,其中 而且 聚类方法的选择及其参数在附录中讨论。聚类方法在Matlab R2018b中实现。

聚类方法直接利用预处理过的MRI组织图,而在解释聚类时,前一节中列出的受试者的特征仅作为人口统计学和临床侧信息,即除MRI以外的其他信息不进入聚类算法。每组的平均值或平均诊断是作为临床状态的加权平均值(即, 以帮助引导注意力并解释结果。根据加权平均诊断将这些聚类分为三类。

2.5.集群特征

对聚类中每个受试者的ADAS轨迹进行线性回归,计算ADAS评分的变化率和平均斜率(单位为ADAS点数/月),并计算各聚类的标准差。

2.6.结构表型之间的差异分析

我们的主要兴趣是比较在分级聚类过程中发现的聚类中的GM映射。然而,在没有特殊工具的情况下,mri的差异在目视检查中几乎无法辨别。我们采用了一种广泛使用的标准基于体素的形态测量方法(例如,在[21]),因此任何两组之间的神经解剖学差异可以方便地通过体素进行比较 -灰质密度图像的测试。的 -测试值( 将其本身作为每个体素中可视化的参数,从而生成聚类差异的3D t图。

3.结果

3.1.聚类的一般特征

共发现8个AD聚类和23个具有有趣特征的MCI聚类。图中列出了集群的特征1而且2,分别。非常小的群体(少于7个受试者)被排除在讨论之外,因为他们要么被判断为异常值,要么不允许进行统计上有意义的分析。根据平均诊断,将集群分为AD、MCI或正常集群。平均诊断以临床状态的加权平均值计算(即, 而且 ).将1 ~ 3的区间划分为3个等宽的子区间,即当平均诊断值在1.667 ~ 2.333之间时,该聚类为MCI聚类;如果平均诊断最多为1.666,则为NC聚类;当平均诊断值大于2.333时,AD集群。这种分类是可能的,因为数字编码诊断在集群中的分布从来不是双峰的,即,没有集群的特征是缺乏MCI受试者,同时包含NC和AD受试者。

平均ADAS斜率被用来引导我们的注意力在大量的结果集群中。AD集群平均ADAS斜率分布的95%置信区间(见图)1)为[0.309 0.672];对于MCI集群(如图所示)2),为[0.138 0.245];对于NC集群(见表3.),是[-0.027 0.022]。置信区间不重叠,即当基于加权平均诊断将聚类组织为这三类时,组间聚类ADAS评分的进展率有统计学差异。


集群数量 女性 男性 数控 MCI 广告 平均诊断 APOE上一页。% 下降状态% 平均受教育年限 ADAS平均得分 平均年龄 平均ADAS斜率 ADAS斜率的STD

1 22 18 18 22 0 1.55 35.0 27.5 16.1 11.6 74.3 -0.049 0.189
2 17 19 17 15 4 1.64 41.7 34.4 16.1 14.4 73.8 0.057 0.183
3. 93 66 71 80 8 1.60 37.7 23.2 16.4 12.6 73.6 0.062 0.434
4 38 39 36 34 7 1.62 31.2 11.4 16.0 12.0 74.7 0.016 0.156
5 16 31 30. 17 0 1.36 36.2 17.0 16.1 11.5 76.6 0.017 0.172
6 5 20. 10 15 0 1.60 32.0 20.0 15.8 13.3 70.9 -0.040 0.246
7 8 8 8 7 1 1.56 37.5 13.3 17.8 10.8 73.7 0.011 0.179
8 1 7 4 4 0 1.50 25.0 25.0 16.8 9.1 71.8 -0.037 0.142
9 7 6 8 5 0 1.38 15.4 15.4 16.8 10.8 72.3 -0.020 0.156
10 5 17 9 12 1 1.64 31.8 19.0 16.6 13.9 75.1 0.012 0.143
11 3. 4 4 3. 0 1.43 14.3 14.3 16.0 13.7 80.1 -0.014 0.167
12 3. 8 9 2 0 1.18 9.1 9.1 17.0 10.8 71.8 -0.042 0.133

3.2.AD主题高度存在的集群

AD集群的特征通过将关键参数显示为图中的雷达图来说明3.还有群体表型和人口统计学特征。图中列出了更详细的集群特征1.数字1包括所有平均诊断至少为7/3的集群,因此被描述为AD集群。载脂蛋白e比例高 在这些集群中与其他集群相比显得尤为突出。如前所述,集群的平均ADAS斜率平均高于MCI和NC集群。

我们总结出图中簇1-4的萎缩模式1符合典型的广告。得出这个结论有两个原因:第一,聚类1-4在MRI比较中非常相似,只有微小的差异在MRI中可见,如图中所示的更详细的随机分布4.图中的集群21由于与类群1、3和4相比,平均年龄为66.2岁的较低水平和较高的基线ADAS评分33.0,因此受到特别关注。然而,也许令人惊讶的是,当集群2与集群1、3和4比较时,核磁共振没有显示出区域萎缩的显著差异。基于这些原因,1-4组的受试者被认为最有可能遵循类似的疾病过程。其次,与所有NC病灶(主要为健康对照组)相比,1-4病灶合并的MRI比较显示明显萎缩。这一基本比较的结果显示在补充结果(图11 - 13),它们符合典型AD的神经退行性模式,即内侧颞叶被强烈累及[2].

当观察类群5-8时,结构萎缩变得更加明显,其中一些具有较高的ADAS基线评分和/或更陡的ADAS斜率。让我们先看看集群5。图中的体素比较5揭示类群5和类群1-4之间显著的结构差异。组5的受试者比组1-4的受试者平均有更多的额叶和颞叶皮质萎缩。这表明类群5中的受试者具有偏离典型病程的神经退行性模式,即非典型AD亚型。虽然与1-4组(典型AD)相比,皮质萎缩的差异具有统计学意义,但海马区域的差异更不确定。考虑到男性优势,侵袭性进展,和更皮层驱动萎缩的簇5,似乎该簇可能代表一种非典型AD亚型,皮质萎缩占主导地位,海马相对保留。簇5-8和相关图5- - - - - -8的详细讨论4

一些具有典型AD亚型的受试者被埋藏在mci主导的簇中。因此,AD的非典型亚型的作用可能被夸大了,尽管在现实中,它们只占AD病例的一小部分。一些聚类大多在迭代结束之前就形成了,这表明算法有效地捕获了与其他组显著不同的相似受试者组(与从队列中发现非典型核磁共振成像相一致)。

3.3.集群解释为主要的MCI

主要由MCI受试者(平均诊断在1.67到2.33之间)组成的集群及其特征如图所示2以上。很明显,这些集群还包括许多控制组和一些AD组。APOE 等位基因在这些集群中比在AD集群中更少。ADAS的平均基线得分和斜率明显低于AD组,详见章节3.1.我们量化了AD、MCI和NC集群的进展率,并注意到它们是不同的,正如在章节中指出的那样3.1.我们发现MCI的进展率分布在NC和AD的进展率之间。

我们运行体素 -测试图中的MCI集群2以与图中AD集群相同的方式1.然而,这一次,我们没有尝试比较所有的聚类,因为成对比较的数量作为待比较的聚类数量的函数呈二次增长,23个聚类导致276个聚类比较。相反,我们根据图的聚类特征对感兴趣的聚类进行一些比较2.我们注意到,许多群集结果是相似的。例如,第16组和第18-23组在脑萎缩模式上只有很小的差异。我们的重点是比较慢(或稳定的mci)和快速进展的群集。图中的集群3和212被选择来代表特别缓慢的进展,基于它们的ADAS斜率和小的转化率。我们考虑集群14、15和17作为快速进展的参考,因为它们具有最高的ADAS斜率。

数字9说明了进展最慢的集群3和进展最快的集群(集群14、15和17的并集)之间的比较。萎缩程度的差异是显著的。与第3组相比,第14、15和17组的灰质损失几乎出现在整个颅内体积(不包括枕叶和顶叶皮质的部分)。

图中的集群9和212用ADAS斜率测量的进展率非常不同。为了量化差异,我们将进展最快的第9组与稳定的第21组MCI受试者进行比较。图中的对比9揭示了皮层萎缩的差异,尤其是额叶。这些簇的差异很有趣,因为比较揭示了大脑的两个方向的差异。

快速发展的MCI集群之间存在着区域差异,如图所示10,其中簇8和簇9比较。之所以选择群集8,是因为它在所有MCI群集中具有最高的ADAS基线得分,接近图中AD群集的得分1.根据ADAS斜率测量,簇9是进展最快的MCI簇,基线ADAS评分是MCI簇中第二高的。在图10,额皮层和皮层下结构表现出萎缩的差异,引发了一个假设,簇8的MCI是由于出现的AD。在萎缩中显著的单向差异表明相关的病因可能显著地偏离彼此。

3.4.集群被解释为主要的正常控制

平均诊断最低的聚类列于表中3..ADAS的平均斜率接近于预期的零。不出所料,在这些集群中有很多MCI受试者,但只有很少的AD受试者。总体而言,在该表中没有明显的疾病进展方面的显著特征3.不出所料,为了完整起见,这里显示了结果。

4.讨论

4.1.方法

我们将分级聚类算法应用于1461名受试者的核磁共振队列,包括AD患者、MCI受试者和健康对照组。聚类算法是基于一个体素由体素之间的灰度密度归一化到立体定向空间的核磁共振图像。因此,聚类分析没有先天的瞄准任何特定的大脑区域。这可以被认为是该方法的优点之一,它考虑了整个颅内体积,而没有调整以发现任何特定的东西,但它产生了大量的结果,与完全不同的方法得到的结果相兼容[5121416].正如所展示的,我们的方法似乎在寻找全新的脑萎缩模式方面特别有用,从而为寻找AD/MCI发病机制的新(子)类型铺平了道路。

因为大脑皮层包含的体素比海马体素多得多,我们的方法可能对皮质萎缩比海马萎缩更敏感。因此,不同区域权重更均衡的感兴趣区域方法可能值得探索,以更好地捕捉定位于较小神经解剖区域的变化。因此,对这种方法的一个明显的修改将是限制到某些神经解剖区域,假设与不同的病理有关。这种方法可能会产生更一致的集群。此外,脑萎缩的纵向调查可以使用聚类技术与临床结果进行比较。

4.2.AD集群的探讨

聚类法发现了8个AD聚类,聚类对象超过7个。集群1-4(在图中)1)被认为是典型的AD簇,而簇5-8可能代表我们认为更有趣的非典型表型。关于非典型AD亚型的结构表型和进展率,我们的结果与[121416],特别是针对皮层驱动萎缩模式的集群(图中集群5和集群8)1).另一方面,图中AD聚类6的受试者缺乏强烈的皮质萎缩和女性占优势1让我们假设这个簇代表了AD的边缘显性亚型。在这个集群中,MCI发展为AD的速度是显著的,这可能表明MCI将发展为与这个集群中诊断的AD病例相似的AD亚型。基于基于体素的核磁共振分析,聚类7与聚类6非常相似6).如图所示,病灶5与病灶6、7的皮层萎缩更为明显7.类群6和7的人口学和临床特征与AD的边缘显性亚型一致。尽管如此,给这些集群的整体病理贴上边缘主导的标签是不可否认的猜测。

类群8的ADAS基线平均得分最高,为39.6分,平均年龄最低,为60.1岁。第8星团与其他星团的一个结构特征是楔前叶附近的明显萎缩,如图所示8.基于图8第8组被试的楔前叶(已知与情景记忆和视觉空间处理有关)明显比其他组更萎缩。这是一个有趣的发现,因为楔前叶不成比例的萎缩先前与AD的早期发病有关,而后皮层萎缩表现出女性倾向[2122].与[的特征比较1416],我们最可能面临的是非典型AD亚型,由皮层萎缩驱动,其中顶叶皮层萎缩也特别明显。基线诊断时的低年龄(7名受试者中有6名在基线时小于60岁)和从ADAS评分计算的快速进展率以及楔前叶的MRI差异与其他集群相比支持这一假设。早发型AD (EOAD)中皮质驱动型(或相对海马保留型)亚型的比例高于其他亚型[16].在图8在基底神经节附近也有显著的统计学差异。皮层下结构的体积,包括杏仁核、海马、丘脑、壳核、苍白球和尾核,在AD中减少,根据年龄显示不同的下降速度[23].一项FDG pet研究显示,与晚发性AD (LOAD)受试者相比,EOAD受试者左侧楔前叶的葡萄糖代谢明显受损[24].有趣的是,楔前叶明显萎缩是AD第8组(基线平均年龄较低)与其他组(见图)的区别特征1和图8).此外,在年轻的AD受试者中,双侧后顶叶、后扣带、后颞叶和骨前区更容易发生萎缩[18].我们发现,年轻患者的萎缩率较高,在[18].

4.3.关于MCI集群的讨论

我们的MCI结果表明,结构MCI表型是非常多样化的,值得更详细地探索。我们能够识别以MCI为主的组簇,这些组簇具有不同的AD进展速度和不同的脑萎缩模式(见图)9- - - - - -11).不同的进展率表现为从接近零(稳定的MCI)到接近AD的一系列数值。我们在大脑皮层、皮层下结构和小脑前部的MCI萎缩模式中发现了惊人的异质性,在那里浦肯野细胞显示出AD的形态变化[25].有趣的是,图中下降最快的(就ADAS斜率而言)簇为92表现出明显的小脑萎缩(见图)9).这与之前的文献一致,因为那些MCI受试者转换为AD显示出比认知正常受试者更严重的小脑萎缩[26].考虑到我们的MCI结果,我们可能很容易认为,快速衰退的MCI集群中的受试者稍后可能会变成快速发展的非典型ad。然而,如果是这样的话,我们就可以预见到一些惊人年轻的MCI受试者集群。但事实上,没有一个MCI集群的平均年龄低于70岁。最有可能的是,许多进步很快的MCI受试者会简单地进入典型的AD子类型。我们假设,许多将转变为非典型AD的MCI受试者确实在图中进入了非典型AD集群1而不是图中的MCI集群2.我们的聚类算法检测到的MCI表型数量高于其他研究[521].然而,这些方法中的许多都提供了预定义的集群数量,而不是我们的数据驱动的集群数量选择。由于MCI是一种复杂和异质性的临床结构,真正的MCI亚型的数量仍然是一个具有挑战性的问题。

对于AD和额颞叶退行性变(FTD),根据[脑]尾状核和邻近直回纵向裂的额下叶灰质含量,将行为变异性FTD (bvFTD)与AD区分开来。27].有趣的是,我们队列中的一些MCI受试者可能是额颞叶型(FT-MCI, [28])。如果是这样的话,病因很可能与载脂蛋白e无关 区分FTD与MCI/AD超出了本研究的范围,但在我们的方法论框架内仍然是一个有趣的可能性。

附录

A.方法细节

A1。图像预处理

CAT12管道首先使用自适应非局部均值滤波对图像去噪[29],将图像分割为灰质(GM)、白质(WM)和脑脊液(CSF) [30.,计算部分体积分数[31],并使用DARTEL算法将组织切片图像(非仿射)空间归一化到立体定向MNI空间[32].这就产生了空间对齐的GM和WM组织分数图。然后,使用8 mm FWHM(最大半宽)各向同性核的高斯滤波器对组织分数映射进行平滑处理。我们只考虑了GM图像,因为这些图像将包含痴呆应用的最显著信息。

A2。聚类方法及其参数的选择

在算法的选择上,我们注意到存在一些个别的异常值,即mri质量较差或由于其他原因与其他mri的偏差非常明显,因此相应的主题在迭代过程中不会早期聚类。聚类聚类非常适合这种设置,因为最明显的离群值将在后面的计算阶段自动聚类。我们以探索性的方式寻找聚类,在遇到较差的图像数据之前明智地终止迭代,从而避免结果的不必要稀释。

观察聚类动态的标准方法是跟踪作为聚类数量函数的聚类度量,并考虑所谓的弯头图(图1)12)以估计合理的簇数[20.].在基于距离的聚类中使用了最远邻居度量。存在其他度量,也可以使用其他度量,但在对其他度量进行试验后,最远邻居度量被认为最适合我们的目的,因为它产生了最一致的集群。

A3。统计映射的阈值化

为了统一可视化,我们决定阈值 -映射到未修正的阈值 近似的错误发现率(FDR)为 FDR是通过计算逼近的 -的值,并选择 -最小体素的值 大于3为阈值映射的FDR [33].这些关于多重性问题的FDR值在图标题中给出。必威2490我们注意到,由于可能的聚类比较的数量很大;有必要将讨论限制在大多数说明性比较上。

数据可用性

本文使用的数据来自阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)数据库http://adni.loni.usc.edu/

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Mikko Kärkkäinen负责方法论、算法设计、数据分析和撰写稿件。Mithilesh Prakash负责数据处理和算法设计。Marzieh Zare负责数据处理。Jussi Tohka负责研究设计、构思和监督。所有作者都参与了稿件的准备、审核和批准。

致谢

本研究的部分资金来自Kuopio大学医院集水区研究委员会的国家研究基金(5041778)、芬兰技术促进基金会(8193和6227)以及芬兰科学院(拨款316258给挪威电信)。该项目的数据收集和共享由阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)(美国国立卫生研究院拨款U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部拨款编号W81XWH-12-2-0012)资助。ADNI由国家衰老研究所、国家生物医学成像研究所和生物工程研究所资助,并通过以下机构的慷慨捐助:艾伯维、阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默症药物发现基金会;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体;百时美施贵宝公司;CereSpir有限公司;Cogstate; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (http://www.fnih.org/).资助机构是北加州研究与教育研究所,该研究由南加州大学阿尔茨海默症治疗研究所协调。ADNI数据由南加州大学神经成像实验室发布。阿尔茨海默病神经成像计划:本文准备所用的数据来自阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)数据库http://adni.loni.usc.edu/wp-content/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknowledgement_List.pdf.因此,ADNI内部的调查人员为ADNI的设计和实施做出了贡献,并/或提供了数据,但没有参与本报告的分析或撰写。

补充材料

图3(b):图3所示图像的日冕视图。图3(c):图3所示图像的矢状视图。图4(b):图4所示图像的日冕视图。图4(c):图4所示图像的矢状视图。图5(b):图5所示图像的日冕视图。图5(c):图5所示图像的横向视图。图6(b):图6所示图像的日冕视图。图6(c):图6所示图像的横向视图。图7(b):图7中mri的冠状视图。图7(c):图7中mri的矢状视图。 Figure 8(b): coronal view of the MRIs in Figure 8. Figure 8(c): transverse view of the MRIs in Figure 8. Figure 9(b): transverse view of the MRIs in Figure 9. Figure 9(c): coronal view of the MRIs in Figure 9. Figure 11: clusters 1-4 from Figure1(典型AD)与正常控制(NC)进行比较。横向视图,FDR值为0.000502。图12:图中的集群1-41(典型AD)与正常控制(NC)进行比较。冠状面,FDR值为0.000502。图13:图中的集群1-41(典型AD)与正常控制(NC)进行比较。矢状面,FDR值为0.000502。补充材料

参考文献

  1. A. Dong, J. B. Toledo, N. Honnorat等,“前发性阿尔茨海默病神经解剖模式的异质性:与认知、进展和生物标志物的联系,”大脑,第140卷,no。3, pp. 735-747, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
  2. H. Matsuda,“基于体素的脑MRI形态测量在正常衰老和阿尔茨海默病中的应用”,衰老与疾病,第4卷,no。1, pp. 29-37, 2013。视图:谷歌学者
  3. J. Hardy和D. Allsop,“淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病病因学的中心事件,”药理学发展趋势,第12卷,no。10,第383-388页,1991年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  4. M. Goedert, M. G. Spillantini和R. A. Crowther,《Tau蛋白与神经纤维变性》大脑病理学,第一卷,第1期。4,页279-286,1991。视图:出版商的网站|谷歌学者
  5. D. Gamberger, N. Lavrac, S. Srivatsa和P. Murali Doraisway,“在阿尔茨海默病风险受试者中识别快速和缓慢衰退的集群,”科学报告第7卷第1期。2017年第6763条。视图:出版商的网站|谷歌学者
  6. P. Y. Lum, G. Singh, A. Lehman等人,“利用拓扑从复杂数据的形状中提取见解,”科学报告,第3卷,第3期。2013年第1236条。视图:出版商的网站|谷歌学者
  7. E. Varol, a . Sotiras,和C. Davatzikos,“HYDRA:通过多重最大边际判别分析框架揭示成像和遗传模式的异质性”,科学杂志,第145卷,B部分,第346-364页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
  8. 甘刚,马晨,吴俊,编,数据聚类:理论、算法和应用工业与应用数学学会,费城,PA,美国,2007。视图:出版商的网站
  9. R. Agrawal, J. Gehrke, D. Gunopulos和P. Raghavan,“高维数据的自动子空间聚类”,数据挖掘与知识发现,第11卷,no。1,页5-33,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
  10. M. Giri, M. Zhang和Y. Lü,“与阿尔茨海默病相关的基因:概述和现状,”衰老的临床干预, vol. 11, pp. 665-681, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
  11. D. Ferreira, C. Verhagen, J. A. Hernández-Cabrera等,“基于脑萎缩模式的阿尔茨海默病的不同亚型:纵向轨迹和临床应用,”科学报告第7卷第1期。1、2017年第46263条。视图:出版商的网站|谷歌学者
  12. K. Poulakis, J. B. Pereira, B. Vellas等人,“阿尔茨海默病脑萎缩的异质性模式,”衰老神经生物学, vol. 65, pp. 98-108, 2018。视图:出版商的网站|谷歌学者
  13. M. Habes, D. Janowitz, G. Erus等人,“脑老化:与流行病学和遗传风险因素的关系,与阿尔茨海默病萎缩模式的重叠,”转化精神病学第6卷第1期。4, 2016年第e775条。视图:出版商的网站|谷歌学者
  14. M. S. Byun, S. E. Kim, J. Park等人,“与阿尔茨海默病不同进展率相关的区域脑萎缩模式的异质性,”《公共科学图书馆•综合》第10卷第1期。第11篇,2015年e0142756条。视图:出版商的网站|谷歌学者
  15. 李德杰、谢世祥、埃皮格等,“轻度认知障碍的异质性:一种神经心理学分析,”国际神经心理学会杂志第16卷第1期。1, pp. 84-93, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  16. M. E. Murray, N. R. graffo - radford, O. a . Ross, R. C. Petersen, R. Duara和D. W. Dickson,“具有明显临床特征的阿尔茨海默病神经病理学定义的亚型:一项回顾性研究,”《柳叶刀神经病学》第10卷第1期。9, pp. 785-796, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
  17. S. L. Risacher, W. H. Anderson, A. Charil等人,“阿尔茨海默病脑萎缩亚型与认知能力和衰退速度有关。”神经学,第89卷,no。21, pp. 2176-2186, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
  18. C. M. Fiford, G. R. Ridgway, D. M. Cash等人,“老年痴呆症患者进行性萎缩的模式随年龄而变化。”衰老神经生物学2018年,第63卷,第22-32页。视图:出版商的网站|谷歌学者
  19. E. Moradi, A. Pepe, C. Gaser,和J. Tohka,“基于早期mri的MCI受试者阿尔茨海默病转换预测的机器学习框架”,科学杂志, vol. 104, pp. 398-412, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
  20. A. K. Jain和R. C. Dubes,聚类数据算法, Prentice-Hall, Inc ., 1988。
  21. J. L. Whitwell, S. A. Przybelski, S. D. Weigand等人,“多重MRI的3D图显示了从轻度认知障碍发展到阿尔茨海默氏症时萎缩模式的变化。”大脑,第130卷,no。7, 1777-1786页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  22. G. Karas, P. Scheltens, S. Rombouts等人,“早发型阿尔茨海默病楔前叶萎缩:形态计量结构MRI研究,”神经放射学,第49卷,no。第12页,967-976,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  23. Cho H., S. W. Seo, J. H. Kim等人,“早期和晚发型阿尔茨海默病的皮层下结构变化,”衰老神经生物学第34卷第4期。7, pp. 1740-1747, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
  24. A. Chiaravalloti, G. Koch, S. Toniolo等,“伴有遗忘表现的早发型和晚发型阿尔茨海默病患者的脑脊液和(18)F-FDG PET研究的比较”,痴呆和老年认知障碍特辑第6卷第1期。1, pp. 108-119, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学者
  25. I. Mavroudis, F. Petridis, D. Kazis, S. N. Njau, V. Costa和S. J. Baloyannis,“阿尔茨海默病的Purkinje细胞病理学”,美国阿尔茨海默病和其他痴呆杂志第34卷第4期。7-8, pp. 439-449, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学者
  26. H. Tabatabaei-Jafari, E. Walsh, M. E. Shaw和N. Cherbuin,“阿尔茨海默氏症患者的小脑萎缩速度比正常衰老快,但轻度认知障碍患者没有。”人脑绘图第38卷第3期。6, pp. 3141-3150, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
  27. L. Frings, B. Yew, E. Flanagan等人,“额颞叶痴呆和阿尔茨海默病的纵向灰质和白质变化,”《公共科学图书馆•综合》第9卷第1期。3, 2014年第e90814条。视图:出版商的网站|谷歌学者
  28. A. de Mendonça, F. Ribeiro, M. Guerreiro和C. Garcia,“额颞轻度认知障碍”,阿尔茨海默病杂志第6卷第1期。1,第1 - 9页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学者
  29. J. V. Manjón, P. Coupé, L. Martí-Bonmatí, D. L. Collins,和M. Robles,“自适应非局部方法去噪的MR图像与空间变化的噪声水平,”磁共振成像杂志第31卷第1期。1, pp. 192-203, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
  30. J. C. Rajapakse, J. N. Giedd和J. L. Rapoport,“单通道脑磁共振图像分割的统计方法,”IEEE医学影像汇刊第16卷第1期。2,页176-186,1997。视图:出版商的网站|谷歌学者
  31. J. Tohka, A. Zijdenbos和A. Evans,“脑MRI统计部分体积模型的快速和稳健参数估计”,科学杂志第23卷第3期。1,第84-97页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
  32. J. Ashburner,“一种快速的差分图像配准算法”,科学杂志第38卷第3期。1,页95-113,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
  33. J. D. Storey和R. Tibshirani,“全基因组研究的统计学意义”,美国国家科学院院刊,第100卷,no。16, pp. 9440-9445, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者

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