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国际生物材料杂志/2021/文章

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体积 2021 |文章的ID 6669504 | https://doi.org/10.1155/2021/6669504

kriiti Gupta, Ruchi Patel, Madara Dias, Hina Ishaque, christopher White, Ronke Olabisi 电活性水凝胶作为可兴奋组织支架的研制",国际生物材料杂志 卷。2021 文章的ID6669504 9 页面 2021 https://doi.org/10.1155/2021/6669504

电活性水凝胶作为可兴奋组织支架的研制

学术编辑器:尼古拉斯•邓恩
收到了 05 Oct 2020
修改后的 2021年1月15日
接受 2021年1月21日
发表 2021年1月31日

摘要

对于组织工程应用中使用的许多细胞,它们所赖以生长的支架并不完全模仿它们的原生环境,特别是在可兴奋组织的情况下。例如,肌肉细胞在动作电位输入的驱动下经历收缩和放松。电活性材料也可以响应电输入而变形;然而,目前很少有这种材料适合作为细胞支架。我们之前描述了聚乙二醇-二丙烯酸-聚丙烯酸作为电活性支架的发展。虽然支架本身支持细胞生长和附着,但驱动这些支架所需的电压(20 V)具有细胞毒性。在这里,我们描述了我们的水凝胶进一步发展成支架,能够在电压(5 V)下驱动,对种子细胞没有细胞毒性。这项研究描述了迈向第一个功能性电活性组织工程支架的关键下一步。

1.介绍

组织工程的一个重要方面和挑战是模拟自然环境细胞经验的支架的发展。尤其具有挑战性的是再现源自神经或肌肉组织等可兴奋组织的细胞的环境。例如,肌肉和神经组织都以动作电位的形式经历电活动,而肌肉细胞在收缩和放松时也会变形。来源于这些可兴奋组织的细胞的理想支架将提供电活动和/或变形以模拟细胞所经历的环境[1]。

电活性水凝胶可能能够提供这样的环境。有许多研究描述了水凝胶对各种刺激的响应。例如,有一种基于聚电解质的水凝胶,可以根据pH值[2- - - - - -11];随温度而移动的聚合物[12- - - - - -18];对溶剂敏感的聚合物[681920.],酶[21],或light [22- - - - - -26];电活性聚合物响应电信号而变形[27- - - - - -30.]。在所有这些情况下,施加和去除刺激会导致水凝胶变形和松弛;然而,在这些案例中,水凝胶都没有被用作细胞支架。

由于肌肉等可兴奋组织既表现出电活动,也表现出收缩,我们开发致动细胞支架的方法是开发一种对电信号也表现出机械致动的支架,即电活性支架。刺激的电源可能由人体的自然电脉冲或通过皮肤表面的微电极透皮提供[3132]。电活性水凝胶是含有离子键的三维结构,通过变形对电刺激作出反应。因此,它们有可能为种子细胞提供类似于肌肉的缩短和延长的环境。这些水凝胶可以利用电脉冲为离子水溶液中的机械运动提供动力,通常由合成或天然聚合物组成[33- - - - - -36]。具体来说,在没有电场的情况下,电活性水凝胶中的阳离子和阴离子是随机取向的,而在有电场的情况下,水凝胶发生各向异性膨胀[37]。简而言之,介质中的移动阳离子向阴极迁移,穿透水凝胶网络,诱导水凝胶阴极侧的水凝胶基团离子化,导致水凝胶在阳极侧膨胀,离子化的水凝胶基团被水化[3738]。

尽管它们具有模仿肌肉微环境的潜力,但很少有报道描述细胞对电活性支架的反应;它们主要用于软机器人[27- - - - - -30.]。已经有几项研究成功地开发了电活性水凝胶,其长期目标是开发工程组织,例如人造肌肉,但是驱动这些水凝胶所需的条件对于细胞环境来说太苛刻了。39- - - - - -42]。一般来说,这些电活性水凝胶具有细胞毒性,这是由于水凝胶的配方、电场或施加的电压的强度,或影响变形所需的浸泡溶液的盐度[40- - - - - -42]。

聚乙二醇(PEG)是一种高度生物相容性的聚合物,通常与其他聚合物混合以增加所需材料的生物相容性[43]。虽然PEG水凝胶本身没有电活性,但它们可以与电活性水凝胶结合以增加其生物相容性。聚丙烯酸(PAA)水凝胶是一种电活性水凝胶,它通过变形来响应电压的变化。当我们将聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和PAA结合时,得到的聚乙二醇-PAA复合水凝胶既具有生物相容性,又对电刺激有反应[1]。不幸的是,驱动它所需的高压对细胞是致命的。在这里,我们描述了我们的方法来增加PEGDA-PAA水凝胶的灵活性,使其在非细胞毒性电压下激活,并通过评估水凝胶激活后种子或包被间充质干细胞(MSCs)的活力来验证这一点。采用了两种方法来促进在较低的非细胞毒性电压下的驱动,即通过改变水凝胶的材料性质(即将聚合物分子量从10增加到20 kDa)来降低电活性水凝胶的刚度,并增加水凝胶的宽高比。在5伏电压下激活后,种子水凝胶能够维持MSC活力。

2.材料与方法

除非另有说明,所有使用的试剂均来自Sigma Aldrich (St. Louis, MI, USA)。

2.1.PEG-RGDS合成

Arg-Gly-Asp-Ser (RGDS) (Tocris)肽与丙烯酸酯- peg -琥珀酰戊酸酯(ACRL-PEG-SVA) (Laysan Bio, Arab, AL, USA)偶联,如前所述[44]。采用RGDS (433 g/mol)与ACRL-PEG-SVA (3000 g/mol)的比例为1.2:1进行偶联。冻干RGDS肽在PBS (4ml)中重组,装在琥珀瓶中。将PEG-SVA溶解于PBS (2ml)中,滴入RGDS溶液中。将ACRL-PEG-RGDS溶液旋转,用0.1 M氢氧化钠滴定至pH 8.0。小瓶中充满氩气,涡流,并在最大倾斜和最高搅拌设置下放置在轨道激振器上4小时。在前4小时,每45分钟检查一次溶液的pH值,必要时将pH值调整到8.0。将小瓶放在摇床上过夜以充分反应。12-16小时后,将溶液调回pH 7.0。反应转移到3500分子量切断(MWCO)透析膜上,该膜先前用milliq水冲洗过。 The reaction was dialyzed against Milli-Q water (4 L), changing the water 4-5 times over a 24-hour period. The reaction was then frozen, lyophilized, and stored under argon at −20°C until use.

2.2.水凝胶的制备

为了获得不同的水凝胶刚度,通过溶解10 kDa(原始的,更硬的配方)或20 kDa(改性的,更柔顺的配方)PEGDA (6.7% w/v;Laysan Bio)和丙烯酸(5% v/v)在磷酸盐缓冲溶液中。含有2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮的1-乙烯基-2-吡咯烷酮(ACE-NVP)光引发剂溶液制备300 mg/mL),并立即加入水凝胶溶液(5% v/v),然后注射到矩形玻璃模具中,并暴露2分钟紫外线辐射(365 nm, 10 mW/cm)2),如前所述[1]。对于要用细胞播种的水凝胶,将RGDS掺入散装或偶联到水凝胶表面,对预聚物进行无菌过滤,并用70%乙醇对接触水凝胶的模具和仪器进行消毒。以PEG-RGDS (3% w/v)、HEPES (0.5 M)、伊红素Y (1% v/v)、ACE-NVP (1% v/v)配制PEG-RGDS溶液。对于散装RGDS水凝胶,将PEG-RGDS溶液(7 mM)加入到水凝胶预聚体溶液中。为了制备RGDS与水凝胶表面共轭的水凝胶,PEG-RGDS溶液(50μL)移液到不含大量RGDS的水凝胶的一面,并在准直白光下暴露1分钟,使PEG-RGDS光聚合到水凝胶表面。聚合后,将水凝胶从模具中取出,在Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤,并在4°C的PBS中膨胀24小时。不含RGDS的水凝胶用绿色食用色素染色,而含RGDS的水凝胶不接触食用色素。在我们之前的工作中,电活性水凝胶的纵横比为20:4 [1]。根据随后的试验数据,宽高比在1:1和25:1之间进行了检查,宽高比在25:1和15:1之间被选择用于研究。为了产生不同的纵横比,水凝胶被切割成1毫米宽和以下长度:25毫米、22毫米、17毫米和15毫米(n= 4),导致宽高比为25:1、22:1、17:1和15:1。将水凝胶置于6孔板中,在48小时内进行至少5次PBS交换,并在- 20°C的PBS中孵育;对于rgds -共轭水凝胶,将完整的培养基置于37°C的加湿培养箱中,含5.0% CO2。洗去了多余的食用色素和未绑定的RGDS。

2.3.细胞培养

用Gibco最低基本培养基- α (α-MEM),核苷中添加10% Gibco胎牛血清和1%青霉素/链霉素。人间充质干细胞;Texas A&M),用完整的培养基培养,每2-3天传代一次,当培养物达到70-80%融合时。细胞不断扩增,直到细胞总数超过150万个。

2.4.细胞播种或包封

为了收获准备包封或在水凝胶上播种的细胞,细胞用PBS洗涤,胰蛋白酶化,用全培养基稀释,在300 g离心机中旋转5分钟,抽吸,并在所需浓度的全培养基中重悬。细胞播种时,细胞浓度为50 × 104细胞悬液(200μL)移液到含有水凝胶(n= 30)。然后将细胞种子水凝胶浸泡在培养基中,并置于孵育箱中。每两天更换一次全细胞培养基。对于封装细胞(n= 9),制备浓度为2x的水凝胶溶液,在10℃下制备细胞悬液5每mL细胞按1:1的体积比组合成水凝胶-细胞预聚体溶液。将溶液注射到模具中,然后用紫外光聚合60秒。聚合后的细胞包埋水凝胶立即从模具中取出,浸入细胞培养基中。在第一个小时和接下来的4小时中,每隔20分钟更换一次培养基,以清洗水凝胶中任何多余的未聚合PEGDA和AA。将细胞包封的水凝胶在5% CO的加湿培养箱中浸泡在细胞培养基中过夜2在37°C。再次更换培养基,然后在24小时评估水凝胶中的细胞活力。

2.5.水凝胶的电驱动

将有或没有细胞的水凝胶置于聚苯乙烯培养皿中,然后浸入完全培养液(细胞培养液)或PBS(无细胞培养液)中。将安捷伦直流电源(E3646A Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)连接到铂电极上,铂电极放置在水凝胶两侧的完整培养基中,间隔3cm,不直接接触(图2)1)。然后在5、10或20 V下刺激水凝胶1分钟,然后放入新鲜培养基中并返回培养箱。取刺激前后的绿色染色水凝胶图像,用NIH ImageJ进行分析,确定受刺激水凝胶的曲率半径。

2.6.可行性分析

用乙二胺二聚体-1/钙黄蛋白乙酰氧基甲基(AM) LIVE/DEAD®活力/细胞毒性试剂盒(ThermoFisher, Waltham, MA, USA)评估水凝胶包封或接种的间充质干细胞的活力。为了评估水凝胶生物相容性的长期活力研究,在第1、4、7、10、14和22天对种子细胞进行了活力染色。为了评估水凝胶驱动后的细胞存活率,在电刺激后的几个时间点(24小时、48小时和72小时)进行活力染色。每个时间点后,含有钙黄素AM(2)的新鲜染料溶液μM)和乙锭二聚体-1 (4μM)准备好了。抽吸培养基,每孔加入1ml染料溶液(n= 4),在5% CO的加湿培养箱中培养10分钟237°C,然后用荧光显微镜(Axio Observer ZI,蔡司)成像。在10倍放大镜下用2个荧光通道观察细胞,标记细胞活(绿色,ex/em;~ 450/475 nm)和死光(红色,ex/em;∼600/635 nm)。水凝胶成像一式三份。

2.7.统计分析

两两比较采用Student’st-检验以确定统计显著性。对于两组以上的比较,采用单因素方差分析。统计学显著性设为 < 0.05。没有进行事后分析,因为方差分析显示没有统计学上的显著差异。所有分析均在Microsoft Excel中进行。

3.结果

3.1.水凝胶的电刺激

在20v的1分钟内,所有的水凝胶都变形了。含有10 kDa PEGDA的水凝胶(即原始水凝胶配方)变形缓慢,在一分钟结束时没有达到完全变形。当刺激时间超过一分钟时,水凝胶继续变形。这些水凝胶在10v下变形更慢,变形程度也更小;它们在5v时不变形。相比之下,含有20 kDa PEGDA的水凝胶(即改性配方)在各级刺激下都发生变形(图2)2)。在PBS中刺激的水凝胶比浸泡在完整培养基中的水凝胶弯曲得稍微多一些,也快一些。RGDS肽偶联到PEGDA-PAA水凝胶表面或掺入其体中不会干扰水凝胶在驱动过程中的变形。同样,用细胞播种似乎没有改变水凝胶变形的水平或速率。当存在电场时,水凝胶向阴极(负极)弯曲,远离阳极(正极)(图1)3.)。在水凝胶的阳极一侧可见气泡。

3.2.细胞生存能力

包膜细胞无细胞活力。将10 kDa PEGDA-PAA上的MSCs与20 kDa PEGDA-PAA上的MSCs进行了长期的活力和增殖监测(图2)4)。在22天的存活率评估中,细胞增殖,存活率增加。

MSCs接种于水凝胶上,用10 V或20 V刺激均不能存活。无论是否在5 V下刺激,20 kDa水凝胶上的MSCs都显示出较高的活力(图2)5)。大体积RGDS水凝胶似乎促进了更早的细胞附着,表面RGDS水凝胶开始时附着的细胞较少。

4.讨论

本研究的目的是进一步开发我们的电活性聚乙二醇-聚丙烯酸水凝胶用作组织工程支架。由于水凝胶表面已经具有生物相容性,但驱动条件不具备,我们通过降低实现水凝胶变形所需的施加电压来实现这一目标。通过增加聚乙二醇聚合物的分子量和水凝胶的纵横比,我们能够增加水凝胶的顺应性。众所周知,增加PEG的分子量会降低水凝胶的刚度[45- - - - - -48]。在之前的工作中,我们证明了不同浓度PAA的10 kDa和20 kDa PEGDA在60 kPa到219 kPa之间[144]。此外,根据梁理论,梁的宽高比的增加也增加了其柔度。梁理论还描述了当梁的刚度降低时使其变形所需的减小力。因此,当这些PEGDA-PAA水凝胶受到电场作用时,可以在大大降低电压(从20 V降至5 V)的情况下降低场强以达到相同的变形。这一点,再加上所使用的浸泡溶液是普通细胞介质,使得这些水凝胶的刺激条件是文献中报道的最温和的[4950]。这也许可以解释为什么大多数研究电活性材料没有探索将它们用作细胞支架[50- - - - - -54]。

虽然驱动我们的系统所需的电压大大降低,但在5 V时,它比生理电压水平大得多,生理电压水平约为mV(例如,肌肉细胞在约- 70 mV时去极化)。然而,电压并不像电场那样重要。 ),由于距离小,它可以有很高的生理价值。例如,线粒体的电场据报道为−3 × 107V/m(−3 × 105V /厘米)(55];系统的电场为1.7 V/cm。确定工程化心肌细胞的最佳外部刺激为2.5 V/cm [56]。在1 V/mm (10 V/cm)脉冲4 ms的电场强度下,成功地刺激了工程肌肉结构,使其达到峰值抽动力的50% [57- - - - - -59]。由于我们的PEGDA-PAA聚合物可以通过改变电压或电极分离在低于或高于这些值的电场强度下被驱动,因此它可以用于各种各样的应用。

通过改变增产参数(如波形、增产电压和浸泡溶液盐度),初步结果表明,我们并没有成功降低必要的增产电压。我们以前工作的新奇之处[1正在向更高的分子量和更高的纵横比转变。虽然这种变化相对简单,也没有挽救被包膜细胞,但它确实挽救了种子细胞,这些细胞在当前配方(20 kDa PEGDA-PAA)的刺激下存活下来,而在原始配方(10 kDa PEGDA-PAA)的刺激下却没有存活下来。10 kDa和20 kDa的PEGDA-PAA水凝胶都被证明是生物相容性支架,但只有20 kDa的底物能够在驱动时支持细胞。22天的纵向研究表明,MSCs在10 kDa水凝胶表面持续增殖,10 kDa和20 kDa聚合物之间的24小时比较表明,20 kDa水凝胶上的活性更高。20 kDa刺激后活力分析显示,与未刺激的对照组相比,细胞存活率高,活力没有下降,这表明5v刺激对细胞非致死,同时能够实现水凝胶变形。这一点,再加上所使用的浸泡溶液是普通细胞介质,使这些水凝胶成为第一个能够在电刺激期间支持细胞的PEGDA-PAA电活性底物。

当水凝胶受到刺激时,由于水分子向阳极侧离子化的水凝胶基团涌入而引起的各向异性水凝胶膨胀,水凝胶向一个方向弯曲[3738],在图中以冒泡的形式捕获3.。从梁理论出发,得到的水凝胶曲线使水凝胶的凹侧处于受压状态,凸侧处于受压状态。这条曲线可以通过改变电场的极性而逆转。水凝胶长径比越大,水凝胶曲线越大。因此,水凝胶纵横比可以作为一个变量,使种子细胞受到不同水平的压缩和拉伸应变。因此,我们的电活性水凝胶可以作为一种重要的新工具来探测细胞对电-机械刺激的反应。

本文的工作描述了一种电活性材料的发展,这种材料能够支持种子细胞,并且能够响应非细胞毒性电压而变形。水凝胶的一个限制是,MSCs在水凝胶表面播种和5v刺激后存活,但在10 V或20 V的刺激下不能存活。被包裹的细胞死亡可能是由于水凝胶中含有高浓度的液态丙烯酸,而不是暴露在紫外线下[60]。紫外线经常被用来将细胞包裹在水凝胶中;因此,这种暴露不太可能导致所观察到的细胞死亡。例如,我们使用紫外线(365 nm, 10 mW/cm)封装电池2) 1分钟。相同类型的紫外线(365 nm, 10 mW/cm)2)用1-5分钟将细胞包封在聚(N-异丙基丙烯酰胺-)PEGDA水凝胶,该研究进一步证明,暴露于不同紫外线波长的水凝胶中的细胞与没有紫外线形成的水凝胶中的细胞具有相同的相对存活率[61]。然而,一旦水凝胶被聚合和膨胀,释放出未聚合到网络中的游离PAA,剩余的共价结合的PAA不再具有细胞毒性。因此,可以采用设计策略将细胞封装到PEGDA-PAA电活性水凝胶中。例如,细胞可以被包裹在生物相容性PEGDA中,然后夹在预膨胀的PEGDA- paa聚合物之间。或者,PEGDA-PAA也可以由PEGDA-PAA聚合物形成,这些聚合物的PEG主链中含有可生物降解的肽,如我们之前所证明的[62]。这将允许细胞安全地通过PEGDA-PAA聚合物迁移。该研究的另一个限制是仅在1分钟内评估了单个应用程序。需要更长的持续时间和多种电场应用来进一步研究支架在长期刺激研究中的有效性。这种聚合物作为生物相容性电活性支架具有多种应用,可用于诱导静态应变(即恒定电场)或循环应变(即具有交替极性的电场)。长期目标是进一步开发这些水凝胶作为肌肉组织工程的支架,可以模拟肌肉环境,也能够为各种细胞类型提供变形。我们的水凝胶在浸泡在细胞介质中时,会对电刺激做出反应,这是以前的电活性聚合物的一个进步,因为以前的电活性聚合物需要高浓度的氯化钠溶液,而这种溶液无法维持细胞的活力。49]。因此,这种电活性聚合物可能是开发一种肌肉支架的第一步,这种肌肉支架能够在植入细胞收缩之前变形。本质上,我们的聚乙二醇-聚丙烯酸水凝胶可以提供天然肌肉环境可能提供给未成熟肌肉细胞的张力和压缩。因此,这种水凝胶可能会导致第一个真正模仿天然组织环境的肌肉支架。

缩写

αmem: 最小的基本介质
AA: 丙烯酸
王牌: 2, 2-Dimethoxy-2-phenylacetophenone
ACRL: 丙烯酰
侠盗猎车手: 戊二醛
ECM: 细胞外基质
哈佛商学院: HEPES缓冲生理盐水
一步法: 1-Vinyl-2-pyrrolidinone
msc: 间充质干细胞
PAA: 聚(丙烯酸)
PBS: 磷酸盐缓冲盐水
PCL: 聚已酸内酯
PEGDA: 聚乙二醇二丙烯酸酯
PEGDA-PAA: 聚乙二醇双丙烯酸酯-聚丙烯酸酯
股东价值分析: Succinimidyl戊酸酯
紫外线: 紫外线。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可应要求从通讯作者处获得。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

kriiti Gupta和Ruchi Patel对这项工作也做出了同样的贡献。

致谢

这项研究得到了阿雷斯蒂本科生研究奖的部分支持。

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