预测2型糖尿病患者糖尿病肾病风险的Nomogram模型:一项回顾性研究

摘要

客观的．构建一种预测中国2型糖尿病(T2DM)患者糖尿病肾病(DN)发生风险的新型诺姆图模型。方法．对桂林地区1095例T2DM患者进行问卷调查、体检、血常规及生化指标评价。采用最小绝对收缩选择算子(LASSO)回归和多变量logistic回归分析筛选DN危险因素。结合筛选的危险因素，采用逻辑回归分析建立预测诺姆图模型。使用c指数、接受者工作特征曲线(AUC)下的面积、校准图和决策曲线分析来评估诺姆图模型的性能。Bootstrapping用于内部验证。结果．DN发病风险的独立预测因素包括性别、年龄、高血压、药物使用、糖尿病病程、体重指数、血尿素氮水平、血清肌酐水平、中性粒细胞/淋巴细胞比、红细胞分布宽度。诺姆图模型具有中等预测能力，c指数为0.819(95%置信区间(CI): 0.783-0.853)， AUC为0.813 (95%CI: 0.778-0.848)。内部验证的c指数为0.796 (95%CI: 0.763-0.829)。决策曲线分析表明，当风险阈值在1 ~ 83%之间时，DN风险nomogram临床适用。结论．我们的新颖而简单的诺图包含10个因素，可能有助于预测T2DM患者的DN发生风险。

1.简介

2型糖尿病(T2DM)是一种进行性代谢紊乱;其主要临床表现为高血糖。在过去十年中，全球2型糖尿病的发病率显著增加。根据国际糖尿病联合会(IDF)的一份报告，2013年糖尿病患病率为3.82亿人，2015年为4.15亿人，2017年为4.25亿人。2019年，IDF糖尿病地图集报告称，全球约有4.63亿成年人(20-79岁)患有2型糖尿病。在中国，1980年只有0.67%的人口患有糖尿病[1］．然而，从2010年到2017年，糖尿病患病率迅速增加到9-12% [2- - - - - -4］．

许多T2DM患者很容易出现并发症，特别是糖尿病肾病(DN) [5］．DN不仅是T2DM最常见和最严重的慢性微血管并发症之一，也是糖尿病患者终末期肾功能衰竭和死亡的主要原因。2014年至2015年的一项横断面研究涉及5078名2型糖尿病社区门诊患者，DN患病率为38.4% [6］．在非洲，糖尿病患者终末期肾脏疾病的发生率在5年随访中为34.7%，而DN的死亡率在20年随访中为18.4% [7］．在美国，大约30-40%的糖尿病患者患有DN [8］．糖尿病和DN的日益流行将不可避免地成为发达国家和发展中国家卫生系统的主要卫生负担。

建立DN发病风险诺图有助于早期干预，从而提高糖尿病患者的生活质量。到目前为止，已经报道了几种预测nomogram模型来评估糖尿病并发症，如DN、糖尿病视网膜病变和糖尿病足[9- - - - - -14］．然而，上述nomogram模型不包括炎症相关因素。因此，本研究的目的是建立一个简单实用的诺姆图模型，将炎症相关因素纳入评估T2DM患者DN风险。

2.材料与方法

2.1.病人

该项目于2019年1月至2020年1月在桂林进行。经桂林医科大学附属医院伦理委员会批准，每位患者均给予书面知情同意。

2型糖尿病患者的基线数据来自桂林医科大学附属医院电子病历系统。2型糖尿病是根据1999年世界卫生组织定义的标准进行诊断的。诊断DN的标准为尿白蛋白/肌酐比值大于30 mg/g。研究对象必须被诊断为2型糖尿病，年龄在18岁以上，有当地户籍或在社区居住至少6个月。如果他们患有严重的慢性疾病，包括慢性肺心病、慢性再生障碍性贫血、肝功能衰竭、肝硬化、系统性红斑狼疮、心肌梗死或严重心衰、尿毒症透析或恶性肿瘤，则被排除在外。

共有1095名受试者参与了这项研究。他们被分为DN(203)和非糖尿病肾病(NDN;892)组。

2.2.调查方法

所有受试者均接受问卷调查、体格检查、血常规及生化指标评估。问卷调查收集了每个患者的基本信息，包括性别、年龄、日常生活习惯(如饮酒和吸烟)、药物使用情况和糖尿病的持续时间。体检测量患者的身高、体重、血压;计算体重指数(BMI)。每个患者在早晨采集空腹血。患者在早餐后两小时采集餐后血液。血常规检查评估白细胞(WBC)、中性粒细胞(N)和淋巴细胞(l)数量;中性粒细胞与淋巴细胞之比(NLR)及红细胞分布宽度(RDW)。生化指标评价测定糖化血红蛋白A1c (HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、空腹血糖(FBG)、血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、高敏c反应蛋白(Hs-CRP)和餐后血糖(PBG)水平。

2.3.统计分析

所有数据都用频率计数(百分比)来描述。R软件(版本3.6.2;https://www.R-project.org)用于统计分析。

采用最小绝对收缩选择算子(LASSO)在DN患者当前危险因素中筛选最优预测因子。这种方法在减少高维数据方面是理想的。从LASSO回归模型中去除回归系数为零的特征，保留回归系数为非零的特征。从剩余的预测因子中，应用多变量logistic回归分析，选择具有统计学意义的预测因子。最后，利用具有统计学意义的预测因子构建诺姆图模型，预测T2DM患者DN发生风险。

为了评价DN发病风险诺图的识别性能，进行了c指数检验。从原始样本中随机选取Bootstrap样本(1000个Bootstrap样本)，用于校正c指数的内部验证。采用受试者工作特征曲线(AUC)下的面积来判断DN风险诺图辨别真阳性与假阳性的能力。为了评价其标定能力，绘制了标定曲线。决策曲线分析通过在T2DM患者中基于不同阈值概率计算DN风险nomogram净收益来定义其临床实用性。

3.结果

3.1.病人的特点

本研究共纳入1095例2型糖尿病患者，其中女性472例，男性623例。根据DN诊断标准将患者分为DN组和NDN组。两组患者的基线特征如人口学、体检结果、血常规检查参数、生化指标见表1．

3.2.特征选择

从基线特征来看，23个临床特征中的18个潜在预测因子在LASSO回归模型中具有非零系数(图1(一)而且1 (b))．然后采用多变量logistic回归分析，进一步筛选出10个潜在的预测因子。上述潜在预测因素包括性别、年龄、高血压、药物使用(口服药物和/或胰岛素注射)、糖尿病病程、BMI、BUN、SCr、NLR和RDW。

3.3.Nomogram预测模型的建立

性别、年龄、高血压、用药、糖尿病病程、BMI、BUN、SCr、NLR、RDW之间的多变量logistic回归分析结果见表2．在这10个预测因子之间观察到有统计学意义的差异。采用10个独立预测因子(性别、年龄、高血压、药物使用、糖尿病病程、BMI、BUN、SCr、NLR、RDW)建立预测模型(图)2)．

3.4.DN风险Nomogram在队列中的表现

nomogram预测DN风险的c指数为0.819(95%置信区间:0.783-0.853)，经内部验证为0.796 (95% ci: 0.763-0.829)，表明模型性能中等。AUC为0.813 (95%CI: 0.778-0.848，图3.)，显示出良好的辨别能力。对于该研究中的1095例2型糖尿病患者，nomogram校正在预测DN风险方面显示出良好的一致性(图4)．总之，我们的nomogram预测模型具有中等的预测能力。

3.5.临床使用

DN风险nomogram决策曲线如图所示5．根据决策曲线分析，当DN风险阈值概率在1 ~ 83%之间时，诺姆图在预测DN发生风险方面的效用比已有方案更有效。

4.讨论

到目前为止，很少有预测T2DM患者DN风险的综合nomogram模型。仅由人口统计数据和生化测试结果构建的nomogram往往缺乏良好的预测能力。生化和血常规检查是诊断和治疗中常用的化验方法。本研究logistic回归分析发现，性别、年龄、高血压、用药、糖尿病病程、BMI、BUN、SCr、NLR、RDW与DN发生风险独立相关。本研究首次将这些指标，特别是与炎症相关的NLR和RDW，用于构建预测T2DM患者DN发生风险的诺姆图。训练集和内部验证的高c指数证实了诺图具有较高的准确性和良好的预测能力。

T2DM患者DN的发生发展涉及多种因素。一项针对2型糖尿病患者的大型儿科人群调查发现，与女性相比，年轻男性DN患病率较低[15］．同样，一项系统综述和荟萃分析报告称，男性糖尿病患者发生终末期肾病的风险低于女性[16］．此外，一些研究已确定女性是不良DN的独立预测因素[17，18］．我们的研究结果与上述报道一致。此外，大量研究发现，较年轻的年龄、药物使用(口服药物和/或胰岛素注射)和较长的糖尿病病程与DN密切相关[19- - - - - -21］．一项对220例中国T2DM患者的回顾性研究显示，年龄、糖尿病病程和收缩压与DN发生风险独立相关[22］．另一项涉及11771名T2DM患者的回顾性调查显示，年轻、较高的BMI和更严重的高血压是可能增加DN发生率的独立危险因素[23］．与这些报告一致，我们的多变量logistic回归分析结果显示，较年轻的年龄、较长的糖尿病病程、药物使用、较高的BMI和较高的高血压与DN风险的增加显著相关。我们的研究结果的一个解释是，糖尿病的年轻年龄可能会增加其持续时间，长期服用药物容易导致糖尿病患者耐药。换句话说，这些糖尿病患者长期处于不利的环境中。

BUN和SCr是评价肾功能的常用生化指标。既往研究表明，BUN浓度与DN发病风险呈强正相关[24，25］．因此，一项涉及4219例T2DM患者的横断面研究发现，BUN浓度是DN发生的独立危险因素[9］．江苏省疾病预防控制中心2013年开展的一项社区研究数据表明，SCr水平高与T2DM个体DN发病风险增加密切相关[23］．同样，另一项回顾性研究报道了2型糖尿病患者BUN和SCr水平与DN风险呈正相关[10］．在本研究中，logistic回归分析的结果也支持BUN和SCr水平与T2DM患者发生DN的高风险密切相关的发现。

NLR和RDW最近被认为是重要的炎症相关生物标志物，并被用于评估各种疾病的发生和发展，如癌症和自身免疫疾病[26- - - - - -29］．在一项涉及114例T2DM患者的横断面研究中，发现NLR与DN之间存在独立关联[30.］．另一项横断面调查也证实NLR与糖尿病肾病患病率呈正相关[31］．关于RDW，已在T2DM患者中观察到其与肾功能的关系[32］．更具体地说，据报道，RDW与T2DM患者DN风险增加和不良DN预后显著相关[33，34］．与上述报道一致，我们的研究发现NLR和RDW是DN的独立危险因素。

诺姆图是一种简单实用的工具，广泛用于预测各种疾病的预后和发病率。尽管已经开发了几种诺姆图模型来预测T2DM受试者DN的发生风险[9- - - - - -11]，这些nomogram在构建时没有考虑炎症相关指标。我们的研究首次建立了包含炎症相关指标(如NLR和RDW)的nomogram模型来预测T2DM患者DN的发生风险。胡等人。[10]构建了预测DN发病风险的nomogram模型，其nomogram c指数为0.744。类似地，蒋等人。[35]建立预后nomogram预测DN患者肾脏预后，模型c指数为0.79。此外，Shi等人。[9]报道了他们的DN风险nomogram c指数为0.807。与我们的研究不同的是，上述构建nomogram模型的研究只考虑了生化指标和体检结果。但与上述研究不同的是，除了生化指标和体检结果外，我们的nomogram模型还加入了炎症相关指标。值得注意的是，我们nomogram C-index达到0.819，内部验证的C-index为0.796。此外，蒋等人。[11]最近报道了一种c指数为0.934的新型nomogram预测DN患者的方法。然而，他们只分析了一个相对小的样本，并没有考虑炎症相关指标。在我们的研究中，相对中等的样本量和c指数表明我们的nomogram模型显示出中等和可靠的预测能力。然而，我们的nomogram有一些局限性。首先，利用偏指标构建诺姆图模型;所有可能影响DN发病率的因素都应包括在内。其次，本研究为单中心研究，我们的nomogram nom图需要在来自多个中心的T2DM受试者中进行评估。最后，虽然我们的nomogram内部验证具有良好的预测能力，但还需要对来自不同地区的T2DM患者进行外部验证。

5.结论

总之，我们构建了一个新颖、简单的诺姆图，在预测T2DM患者的DN风险方面具有中等能力。基于个体风险的评估，临床医生可以为T2DM患者提供早期医疗干预。但是，我们的nomogram nomogram没有得到外部验证，需要进一步的工作来确认基于nomogram的个体干预是否会降低DN的发生风险，是否会增加临床有用性。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求从通讯作者处获得。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

本研究得到广西卫生科学研究计划项目(Z20200921)的资助。

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