国际基因组学杂志

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国际基因组学杂志/2021/文章

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体积 2021 |文章的ID 6666257 | https://doi.org/10.1155/2021/6666257

毛欣欣,吴燕,于双妮,陈洁 非典型甲状旁腺瘤的遗传改变特征及临床病理关系",国际基因组学杂志 卷。2021 文章的ID6666257 9 页面 2021 https://doi.org/10.1155/2021/6666257

非典型甲状旁腺瘤的遗传改变特征及临床病理关系

学术编辑器:瓦伦蒂娜殖民地土著
收到了 10月23日
接受 2021年2月17日
发表 2021年3月10日

摘要

与非典型甲状旁腺瘤(AA)相关的基因组畸变尚不清楚。因此,在此,我们试图扩展我们目前对非典型甲状旁腺瘤的分子基础的理解。我们分析了134例手术切除的甲状旁腺肿瘤样本,包括甲状旁腺癌、非典型甲状旁腺瘤和甲状旁腺瘤。肿瘤是从福尔马林固定、石蜡包埋的组织中采集的。从近期发表的基因组测序数据中选取15个肿瘤相关基因进行靶向测序分析,平均测序深度达到500x。16例(16/ 50,32%)AA肿瘤至少存在以下一种基因组改变:CDC73(12 24%),EZH2(4 8%),HIC1(1.2%),以及CDKN2A(1 2%)。我们的研究首次在中国人群中发现了AA患者中相对较高的基因组改变频率。这表明AA的出现新创而不是由甲状旁腺瘤发展而来。总之,这些发现将在分子水平上提高我们对甲状旁腺肿瘤恶性潜能的认识。

1.简介

非典型甲状旁腺腺瘤(AA)表现出甲状旁腺癌的一些特征,但缺乏其不受控制的侵袭性生长。AA具有不确定的恶性潜能,其形态特征介于良性甲状旁腺腺瘤(PA)和甲状旁腺癌(PC)之间[1].虽然PC或AA患者的血浆钙和甲状旁腺激素(PTH)水平通常高于PA患者,但它们的差异不足以进行鉴别诊断。组织病理学是诊断的金标准,不受控制的侵袭性生长(如包膜穿透和对邻近组织的明确侵犯、血管渗透、神经周扩散或转移)已在2017年发布的世界卫生组织(WHO)分类系统第4版中被指定为PC诊断的标准。具有不典型特征且不符合癌标准的肿瘤可归为AA型。AA的组织病理学特征包括带状、纤维化、粘附于相邻结构、肿瘤被包膜、实性或小梁生长模式、核异型性、显著的核仁和有丝分裂活性、无转移或浸润周围组织。然而,病理学家对AA的组织学诊断几乎没有一致意见,上述组织病理学特征都不能单独或联合用于诊断恶性肿瘤[2].PC和PA也与完全不同的预后相关。对于PC,临床表现一般是非特异性的;大多数局部复发并扩散到颈部邻近结构,只有通过完全手术切除才能恢复。相比之下,PA的总体恢复率很好,复发很少。由于在形态学上没有典型的病理特征,一些AA病例被误诊为PA,这类患者可能需要密切监测。这些患者可能患有恶性肿瘤,直到远处肿瘤转移或复发才被发现;因此,需要一种合适的AA诊断策略。

基因检测对诊断的重要性随着临床分子研究的最新进展而增加;因此,关于肿瘤背后的分子变化的相当多的信息现在是可用的。分子生物学的进步,特别是靶向基因测序的发展,这是一种低成本的技术,具有相对较高的序列覆盖率,已经允许分析全基因组、外显子组和靶向序列。近十年来,基因组测序技术得到了广泛的应用,为PA和PC的发病机制提供了丰富的见解。与甲状旁腺肿瘤相关的分子改变包括细胞分裂周期7中的基因组畸变(CDC7) [3.- - - - - -5],细胞周期蛋白D1 (CCND1) [6- - - - - -10),细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂(CDKI) [11],以及多发性内分泌瘤1型() [12- - - - - -17].然而,AA的分子变化还不是很清楚。目前尚不清楚这种疾病是否会发生新创或来自PA;因此,识别发生在甲状旁腺癌初始阶段的分子事件对于更好地理解甲状旁腺癌发生的分子机制是必要的。此外,了解AA的分子畸变对患者的仔细随访至关重要。

因此,在本研究中,我们分析了AA的遗传谱,并试图在基因组水平上识别AA相关基因的表达变化。我们使用基于下一代测序(NGS-)的目标测序和基于离子质子的癌症面板平台分析了福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)标本。

2.材料与方法

2.1.患者与样本

本研究得到北京协和医院伦理委员会的批准。在充分解释所使用的所有程序的目的和性质后,获得每位患者的同意。共有134个来自PA患者的肿瘤样本( ),AA ( ),及PC ( 分析了1997年7月至2017年12月北京协和医院档案中回顾性收集的数据。所有患者术前均未接受化疗或放疗。两名病理学家复查每张苏木精和伊红(H&E)切片以确定诊断。有囊膜穿透或血管侵犯、局部侵犯及远处转移的患者纳入PC组;不符合癌标准的非典型肿瘤患者纳入AA组;良性肿瘤患者归为PA组。中位随访时间为96个月。取石蜡块连续切片,H&E染色进行常规组织学检查,按照WHO分类体系第4版标准进行分类。在获得相关伦理批准后,从患者的记录中检索患者的临床病理数据(性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤大小、血浆钙水平和血清甲状旁腺激素水平),并对样本进行分子分析。

2.2.DNA提取和靶向测序

根据制造商的说明,使用T Guide FFPE DNA一步试剂盒(天根生物技术,北京,中国)从石蜡包埋样品中分离DNA。使用NanoDrop 2000分光光度计(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)评估提取DNA的数量和质量。使用Illumina HiSeq进行NGS检测甲状旁腺肿瘤样本的临床相关基因改变 平台(Illumina, San Diego, CA)。标记为聚合酶链式反应(PCR)或光学重复的Reads从FastX (http://hannonlab.cshl.edu/fastx_toolkit/index.html).从目标外显子中调用PC变体,并使用内含子中多达25个核苷酸的脱靶读取来捕获潜在的剪接位点改变。ANNOVAR (http://annovar.openbioinformatics.org)用于注释变异的功能后果,并在公共数据库(dbSNP, 1000 Genomes Project, ESP6500, ExAC03和GENESKYDB_Freq)中快速找到最具生物学意义的变异。

2.3.靶向DNA板设计与测序分析

所有FFPE样本使用定制设计的多基因组进行靶向NGS,其中包括从最近发表的覆盖外显子的基因组测序数据中选择的15个基因CDC73CCND1CDKN1B, zeste同源物增强子2 (EZH2),CTNNB1RASSF1SFRP1SFRP2SFRP4CDKN1BCDKN2ACDKN2BWT-1,以及癌症中的高甲基化1 (HIC1) [471418- - - - - -23].外显子区域的基因组改变主要包括单核苷酸变异(SNVs)和插入缺失(INDELs)。使用Torrent Suite软件v.5.0(赛默飞世尔科学公司)进行碱基调用、对准UCSC hg19人类参考基因组和变体调用,并使用GATK (https://software.broadinstitute.org/gatk/best-practices/).通过校正INDELs引起的误差比对和基群质量校正进行变异滤波。这一步是更准确地识别snv和INDELs的关键,因为它大大降低了测序和比较过程中产生的假阳性和假阴性结果的比率。

本研究使用Sanger测序来确认所有的基因改变。使用特异性PCR引物和ABI Prism Big Dye Terminator v3.1循环测序试剂盒(Applied Biosystems, Foster City, CA)对每个外显子进行双向测序。根据制造商说明书,使用ABI 3730XL遗传分析仪(Applied Biosystems)对引物延伸反应进行测序分析。

3.结果

3.1.本系列的临床病理特征

134例患者的临床病理资料见表1.1例AA合并多发性内分泌瘤1型(MEN1), 1例PC合并甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征(HPT-JT)。每位患者都接受了颈部手术。症状和体征包括颈部肿块、疲劳、骨痛和抑郁。主要临床表现为肾性(肾钙质沉着、肾结石、肾衰竭)、骨相关(囊性纤维性骨炎、骨质疏松、病理性骨折)或两者兼有。我们共分析了50例AA患者,其组织病理学特征如图所示1.AA患者的中位年龄为49.6岁(14-78岁),中位血清甲状旁腺激素水平为657.34岁(81.2-2500 pg/mL),中位最高血清钙水平为2.73 mg/dL (1.06-3.83 mg/dL)。甲状旁腺肿瘤以实性为主,少数为囊性(8.16%)。末次随访时,132例甲状旁腺肿瘤患者仍有此病,2例患者死于PC。


肿瘤类型 腺瘤 非典型的

情况下 50 50 34
性别
男性 15 19 24
35 30. 10
年龄(平均) 52.4 (29 - 79) 49.6 (14 - 78) 47.6 (24 - 76)
肿瘤的位置
28 26 16
正确的 22 23 18
肿瘤大小(中位数) 1.85 2.83 2.58
血浆钙水平(中位数)(2.13-2.70 mmol/L) 2.64 2.73 2.99
甲状旁腺素水平(中位数)(12.0-65.0 pg/mL) 580.33 657.34 940.64
远处转移
现在 - - - - - - - - - - - - 16
疾病复发
是的 - - - - - - - - - - - - 2
没有 50 50 32
生存
活着 50 50 32
2

3.2.目标序列的质量评估

我们在所有样本中实现了平均500倍的目标测序深度。经过多步筛选,在所有样本中鉴定出50个基因组突变,包括22个错义突变,16个无义突变,5个剪接突变,2个帧内indel突变,7个移码突变(图2).

利用多重PCR从所有样本中成功扩增了15个基因的DNA序列,并获得了足够的文库进行深度测序。所有样品的Q30值均高于80%,reads映射到目标区域的平均比例为90%,测序均匀性的平均百分比(比平均覆盖率高0.2倍的序列的比例)达到90%。平均而言,每个受试者产生了1500万个映射读取,所有甲状旁腺癌患者的48.5%的读取都达到了目标(补充表1).

3.3.AA患者的复发性基因组改变

我们研究了不同甲状旁腺肿瘤类型与肿瘤相关体细胞基因改变之间的关系;样本基因改变的详情见表2.在不同的样本类型中,每个样本中检测到的遗传变异数量各不相同。在整个队列中,47个样本(35%)表现出基因组改变,34个(72%)受到一个改变的影响,13个(28%)受到一个以上改变的影响。Sanger测序也证实了分子改变(补充图1).


ID 肿瘤大小 血清钙(mmol/L) (2.13 ~ 2.70 mmol/L) PTH (pg/mL) (12.0-65.0 pg/mL) 基因 互补脱氧核糖核酸的变化 蛋白质的变化 参考序列 SNP-ID

037 2.2 3.29 828 CDC73 c.754delA p.Ile252Phefs 5 NM_024529
c.85G > T p.Glu29 NM_024529
039 2.4 3.83 425 CDC73 c.571delG p.Ala191Leufs 11 NM_024529
c.9_18delCGTGCTTAGC p.Asp3Glufs 15 NM_024529
043 3. 3.18 226 CDC73 c.362C > T p.Ser121Phe NM_024529 rs121434263
CDC73 c.128G >一 p.Trp43 NM_024529
048 3.5 2.85 2500 CDC73 c.85delG p.Glu29Serfs 8 NM_024529 rs587776560
CDC73 c.175dupT p.Ser59Phefs 7 NM_024529
051 4 3.44 1769 CDC73 c.232G >一 p.Ala78Thr NM_024529
052 5 1.06 186 CDC73 c.10delG p.Val4Cysfs 17 NM_024529
c.664C > T p.Arg222 NM_024529
053 1.2 1.36 444 CDC73 c.84_90delGGAGTTC p.Glu29Profs 6 NM_024529
056 2 2.75 219 EZH2 c.647G >一 p.Arg216Gln NM_004456 rs747028969
057 1.5 3.1 318 EZH2 c.1936T >一 p.Tyr646Asn NM_004456 rs267601395
062 1 1.37 81.2 EZH2 c.1936T >一 p.Tyr646Asn NM_004456 rs267601395
HIC1 c.1571A > G p.Lys524Arg NM_006497
063 2 2.98 192 CDC73 c.191T > C p.Leu64Pro NM_024529 rs121434264
EZH2 c.1451C >一 p.Pro484Gln NM_004456
068 2 2.98 612 CDC73 c.549delT p.Ala184Glnfs 18 NM_024529
CDC73 c.25C > T p.Arg9 NM_024529 rs121434262
071 2.4 3.29 162 CDC73 c.128G >一 p.Trp43 NM_024529 rs121434263
072 1.5 1.55 167 CDKN2A c.343G > T p.Val115Leu NM_000077 rs779913365
074 6 4.46 1231 CDC73 c.195_203delATAACGTGC p.Asn65_His68delinsAsn NM_024529
082 3.5 3.29 1224 CDC73 c.1394C >一 p.Ser465 NM_024529

ID 039: MEN1综合征病例。

32%的样本(16/50)在不同频率下鉴定出AA基因的改变。改变CDC73是最常见的(24%的样本;12/50),然后是EZH2 8%),HIC1 2%),CDKN2A 2%)(表2).EZH2改变(c.1451C>A: p.Pro484Gln)在一个样品中观察到CDC73C . 191t >C: p.Leu64Pro),与HIC1(c.1571A>G: p.Lys524Arg)和EZH2在同一样品中发现的变异(c.1936T>A: p.Tyr646Asn)。MEN1综合征患者(ID 039,表2)在CDC73.三种类型EZH2在4例AA患者中检测到c.647G>A: p.p arg216gln、c.1451C>A: p.p pro484gln和c.1936T>A: p.t Tyr646Asn,其中Tyr646Asn在2例AA患者中反复检测到。一种单一的CDKN2AAA样品中检出c.343G>T: p.Val115Leu)HIC1突变(c.1571A>G: p.Lys524Arg)在AA肿瘤中被证实。

3.4.PC和PA的基因组改变

在34例PC患者中,16例为散发性原发性PC,经初步手术切除得到充分治疗(均有明确的包膜穿透或血管渗透),2例为复发性局部疾病,16例为转移性PC(4例为肺转移,1例为肝转移,11例为明确侵犯邻近组织,如软组织和甲状腺)。此外,19CDC73在18个(53%)PC样品中观察到改变(补充表3.),包括4个显示肿瘤侵入邻近组织和3个病变的样本EZH2 6%),HIC1 6%)。的比例CDC73浸润性病变和复发性局部疾病样本的改变无显著性差异。HPT-JT综合征患者(ID 028,补充表3.)有一个变化CDC73.在PA样品中检测到11种不同的变化(11/ 50,22%);改变而且CDC73为主要病变(4个,8%),其次为RASSF1 2%),CDKN2A 2%),CDKN1B 2%),HIC1 2%)(补充表4).在一个病变中,a与a一起观察到变化CDKN2A变更。

4.讨论

我们对甲状旁腺肿瘤,特别是PC的分子发病机制的了解,在过去的二十年中有了显著的增加。然而,在了解AA的分子特征和格局方面尚未取得重大进展,其临床意义尚未完全阐明。在本文中,我们试图在中国人群的一系列AA病例中识别潜在的基因组改变。本研究采用的NGS在灵敏度和准确度上有了很大的提高,平均测序深度超过了500倍。我们对134例甲状旁腺肿瘤样本进行了分析,发现甲状旁腺肿瘤相关基因的常规改变。NGS改变分析显示,50例散发性手术切除AA肿瘤中有16例(32%)存在基因组改变。我们还检测到PA和PC病变不存在实验偏差,发现AA的基因谱比PA更接近PC的基因谱。

的体细胞、基因内和失活改变CDC73是甲状旁腺肿瘤中最常见的变异[24].失活CDC73它的基因产物parafibromin是甲状旁腺癌的主要驱动因素。在此,众多CDC73在(34/134;25%)甲状旁腺肿瘤;其中无义突变占51%,INDELs占29%,错义突变占20%,这些结果与之前报道的结果一致[25].值得注意的是,我们的结果显示AA与较低的CDC73变动率( 24%)比个人电脑( 53%),但这一比率高于PA ( 8%),表明特定的体细胞CDC73突变在AA中很重要,这可能解释了其相对侵略性的生物学行为。体细胞CDC73AA突变筛查仅在少数研究中进行[26- - - - - -28].然而,一项有趣的研究涉及甲状旁腺特异性Cdc73敲除小鼠(其中一个或两个Cdc73等位基因被删除,导致甲状旁腺肿瘤的发展),发现75%的患者存在核多形性、纤维间隔和半聚素-3过表达,与AA的组织学诊断一致。此外,小鼠表现出明显增加的甲状旁腺肿瘤增殖率[29].值得注意的是,在本研究中,1例PC患者表现为HPT-JT综合征。之前的研究已经表明CDC73大约90%的HPT-JT患者和三分之一的明显散发性PC患者存在突变,这表明发生HPT-JT相关肿瘤的风险很高。在本研究中,只有1例PC患者存在aCDC73c.70G>T: p.Glu24 .突变 因为这种病很罕见

本文1例AA患者表现为以AA和垂体腺瘤为特征的家族性MEN1综合征;病人有两个躯体CDC73c.9_18delCGTGCTTAGC: p.Asp3Glufs 15、c.571delG: p.Ala191Leufs 11)但缺乏突变。最近的一篇论文也有类似的报道由于aCDC73突变(30.],迄今为止,只有3例AA与MEN1综合征相关;两种携带致病变异31- - - - - -33].由于MEN1原发性甲状旁腺功能亢进在良性甲状旁腺病变或PA中的作用,目前已得到很好的证实。两项全外显子组捕获和高通量测序研究揭示了PA变动是主要的推动因素,变动频率为35% [1314],在AA和PC中也发现了基因突变[3435].在这项研究中,PA中突变率为8%,而PC和AA中未检测到突变。虽然比例较低,但在PA中仍具有较高的突变率。这表明改变发生在甲状旁腺肿瘤形成的早期,这是甲状旁腺疾病的广泛表现。

我们发现超过10%的AA患者除了有至少一种改变CDC73突变。在这些患者中,最常改变的基因是EZH2该基因编码组蛋白甲基化酶h3k27——一种在多种癌症中调节基因表达的表观遗传沉默子[36].通过调节基因表达,EZH2促进癌细胞的存活、增殖和侵袭,并增强这些细胞的耐药性[37- - - - - -39].EZH2在各种恶性肿瘤中异常过表达,如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌[40].激活突变EZH2使用全外显子组测序已经在良性PA中鉴定出致癌基因[14].在血液和卵巢的恶性肿瘤中也发现了同样的突变[41].这里是速率EZH2AA组畸变8%,PC组6%;PA样本中未检测到任何改变,在2例AA患者中检测到1例复发性错义突变(c.1936T>A: p.Tyr646Asn)。Tyr646Asn突变EZH2常见于成人滤泡性淋巴瘤和儿童型淋巴结滤泡性淋巴瘤[42].

cdkis的失活-包括CDKN1而且CDKN2家庭-被认为在肿瘤抑制中发挥作用。CDKN1B它编码p27,是最广泛研究的成员CDKN1甲状旁腺肿瘤家族[43].体细胞CDKN1B在少数零星PA病例中观察到的改变,通过本质上消除表达而导致蛋白质不稳定[12].CDKN2A,编码P16INK4A(p16),位于p21经常缺失的第9染色体区域[44].静音CDKN2A肿瘤抑制基因与几种癌症类型有因果关系。的几种遗传和表观遗传畸变CDKN2A导致肿瘤发生和转移增强,复发,预后差。

我们进一步研究了在甲状旁腺肿瘤中很少研究的基因,如HIC1,这是一个肿瘤抑制基因(17p13.3),经常被DNA甲基化删除或表观遗传沉默。的速率HIC-1AA组和PA组均为2%。HIC1通常是低表达的,无论甲状旁腺功能亢进,包括多发性甲状旁腺肿瘤在同一患者。过度的HIC1导致甲状旁腺肿瘤细胞的克隆原性存活率下降,强烈支持其调节作用HIC1在甲状旁腺的生长中[23].

5.结论

AA包括一组不确定的潜在恶性肿瘤,其生物学行为的分子机制不明确。据我们所知,本研究是首次尝试使用靶向NGS来探索AA的遗传变化,随后将其与PC和PA中的NGS进行比较,以进一步了解AA的分子生物学。16例AA肿瘤至少存在一种基因组改变,包括CDC73EZH2HIC1,CDKN2ACDC73AA样品中变化频繁,表明AA具有侵袭性。此外,癌基因的频繁变化EZH2AA样品与PC样品相似,而PA样品则不同。此外,CDKN1B,RASSF1PA样品中存在变化,而PC和AA样品中不存在变化。1例AA和MEN1合并,1例PC和HPT-JT合并。我们的研究结果表明AA具有与PC相似的相对特定的分子特征。这解释了AA的相对攻击性行为,并表明它可能会出现新创在肿瘤发展过程中。

数据可用性

所有用于支持本研究结果的研究数据均可根据要求从通讯作者处获得。

利益冲突

作者声明,这篇论文的发表不存在利益冲突。

致谢

感谢Genesky生物科技有限公司提供的技术支持。本研究由北京市自然科学基金(no . 7194310)、中国科学院医学科学与健康科技创新计划基金(no . 2016-I2M-1-001)、国家自然科学基金(no . 81672648、81472326、81341070、81400664)资助。

补充材料

补充1补充图1甲状旁腺肿瘤标本中所有改变的Sanger测序结果。

补充2补充表1:各病灶靶向测序数据的阅读深度和质量评估。补充表2:详细描述了甲状旁腺肿瘤样本的所有改变。补充表3:研究队列中具有基因组变异、参考序列和SNP-ID的PC患者的临床特征。补充表4:研究队列中PA患者的临床特征,称为基因组变异、参考序列和SNP-ID。

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